程金鎖，李昌，陳東波

曹縣人民醫(yī)院，山東菏澤 274400

熱射?。╤eat stroke, HS）是中暑類疾病的一種，在臨床具有較高的發(fā)病率、病死率，是臨床急癥的一種。其中經(jīng)典型熱射病、勞力型熱射病為此病的主要分型。環(huán)境溫度過高所誘發(fā)的熱射病即為經(jīng)典型熱射病。此類型疾病好發(fā)于老年人。若人群的免疫力較差，或伴有其他疾病，則也存在發(fā)生經(jīng)典型熱射病的可能。若個體運動所致的產(chǎn)熱增加，外加散熱功能受損，則會誘發(fā)勞力型熱射病。此種熱射病易在年輕、健康人群中發(fā)生?，F(xiàn)階段，受到全球變暖的影響，罹患熱射病患者數(shù)量有所增加，并且已經(jīng)受到社會的廣泛關注[1]。就當前來看，臨床對熱射病的實際發(fā)病機制仍沒有完全明確，但是能夠肯定的是，在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，內(nèi)毒素發(fā)病機制、直接熱損害機制等均有所參與。臨床對該病的治療包括急診、ICU 等環(huán)節(jié)，遵循冷卻第一、運輸?shù)诙脑瓌t。國內(nèi)外有關此病的發(fā)病機制、臨床治療等研究的報道較多，并且取得一定的進展。本文綜述熱射病的發(fā)病與臨床治療研究進展，具體內(nèi)容如下。

1 熱射病發(fā)病機制

1.1 內(nèi)毒素發(fā)病機制

相關研究指出，熱射病、敗血病在臨床表現(xiàn)方面存在較高的相似度[2]。熱射病患者的血漿脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）也叫做類毒素，具有較高的濃度表達，能夠達到8.6 ng/mL。而常規(guī)的致死濃度僅為1 ng/mL。針對此種情況，有關敗血癥的治療方案，可用于熱射病的治療，目的是改善個體對熱的耐受程度，從而達到提高其存活率的目的。應用抗脂多糖抗體的預處理形式，能夠使個體的生存時間得到延長。在此基礎上，人們提出內(nèi)毒素熱射病模型學說，并認為熱射病產(chǎn)生，主要是高熱所造成的后果。但是在疾病具體的發(fā)生、發(fā)展期間，主要驅(qū)動即為敗血癥、系統(tǒng)性炎癥等。此外，在高強度運動、高熱應激情況下，腸道通透度提升。受此影響，內(nèi)毒素到達血液循環(huán)，進而導致人類、動物熱射病的發(fā)生。

1.1.1 類毒素血癥形成 對于脂多糖而言，在革蘭氏陰性細菌細胞壁中存在。一般情況下，腸道內(nèi)的細菌有數(shù)百種。而腸道功能的發(fā)揮，可阻斷上述細菌參與血液循環(huán)。即便部分細菌能夠進入循環(huán)，但是肝臟功能的發(fā)揮，可使之被有效清除，并不會使其對中樞、循環(huán)系統(tǒng)等造成干擾。但是血液循環(huán)內(nèi)進入的脂多糖過量時，肝臟將其清除的難度增加，進而導致機體健康受到威脅。此外，熱射病中類毒素血癥假說主要是指受到運動、熱應激的影響，表皮血管會出現(xiàn)擴張，進而造成內(nèi)臟血管收縮[3]。與此同時，受到高熱、氧化損傷、再灌注、炎細胞募集等諸多因素的影響，致使腸道通透性顯著提升。在此情況下，門脈循環(huán)涌入大量的脂多糖。由于此過程超出肝臟、免疫系統(tǒng)清除、處理的速度，所以體循環(huán)中內(nèi)毒素數(shù)量增多，最終造成內(nèi)毒素血癥的發(fā)生?；诖?，急性炎癥性反應發(fā)生，最終誘發(fā)壞死、彌漫性血管內(nèi)凝血（dessiminated intiavascular coagulation, DIC）、多臟器衰竭（multiple organ failure, MOF）等，甚至還有其他多見的熱射病表現(xiàn)。

1.1.2 運動抑制免疫系統(tǒng) 運動能夠?qū) 細胞亞型（Th1、Th2 細胞）之間的平衡產(chǎn)生一定的影響，并且還可抑制自然殺傷細胞（nature killer cell, NK），使之細胞毒活性（cytotoxic activities, CA）出現(xiàn)異常。此外，在運動的影響下，淋巴細胞會有增殖反應的出現(xiàn)。而上述環(huán)節(jié)的改變，機體的免疫功能也會出現(xiàn)一定程度的變化。Th1 細胞具有細胞免疫的功能。在其正常的狀態(tài)下，能夠維持抗細胞中病原體吞噬細胞的活性。而對于Th2 細胞而言，是體液免疫環(huán)節(jié)的主要細胞，且與B 細胞的關系密切。而受到劇烈運動的影響，Th1 細胞免疫受到抑制[4]。在此情況下，會刺激更多Th2 細胞因子產(chǎn)生。其中白細胞介素、腫瘤壞死因子、γ 干擾素等，均為常見的細胞因子，受到Th1 細胞免疫的影響，會有所提升，此外，該種情況還會增加Th1 免疫的感染機會增多。受此影響，免疫系統(tǒng)的正常功能難以發(fā)揮，進而導致其無法有效清除循環(huán)內(nèi)的脂多糖。Th2、細胞因子之間存在一定的相關性，并且于急性炎癥性反應中的作用突出。

1.1.3 炎性細胞因子 受到劇烈運動、高熱的影響，脂多糖開啟進入血液循環(huán)的機制。隨著循環(huán)內(nèi)脂多糖的濃度不斷提升，急性炎癥性反應也會被激活，進而驅(qū)動熱射病的進展。而在整個過程中，關鍵合成者即為中性粒細胞、單核細胞等。二者不僅參與機體的局部炎癥反應，而且還與組織修復細胞因子等有關[5]。尤其是脂多糖，其屬于誘導劑的一種，能夠?qū)χ行粤＜毎?、單核細胞等產(chǎn)生一定的影響。在此情況下，炎癥反應發(fā)生，并不斷產(chǎn)熱。

1.1.4 細胞因子所致熱信號的中樞傳遞機制 對于炎性細胞因子而言，于體液調(diào)節(jié)的發(fā)熱中的作用顯著。這類因子屬于親水肽分子，能夠在不通透血腦屏障的狀態(tài)下，對下丘腦熱調(diào)節(jié)中樞進行刺激。究其原因，細胞因子的轉(zhuǎn)運主要是通過血液循環(huán)而進行，對腦內(nèi)缺少緊密連接部位室周器產(chǎn)生作用。室周器屬于一組腦內(nèi)存在密集血管結(jié)構(gòu)、缺乏血腦屏障的組織。其主要結(jié)構(gòu)即終板血管區(qū)、穹隆下器官等。受到缺少血腦屏障的影響，細胞可在循環(huán)信號分子直接顯露[6]。而上述細胞可基于特殊的受體作用，可感受相應的信號分子。此外，循環(huán)細胞因子能夠影響腦中內(nèi)皮細胞、血管周圍細胞，使這些細胞內(nèi)的特別受體被干擾，并將信號傳遞至中樞。另外，對于細胞因子而言，有自身的可激活、有飽和效應的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。而基于此系統(tǒng)，其能夠通過血腦屏障。

1.2 直接熱損害機制

在組織內(nèi)毒素生成方面，主要是采取激素、非吸收性抗生素、胃灌洗術的發(fā)生，進而使得機體在核心溫度低于43.5℃下發(fā)生熱射病的風險降低。然而在個體體溫超過43.8℃的情況下，雖然該階段內(nèi)的血漿脂多糖濃度沒有顯著的提升，但是并沒有阻止熱射病的發(fā)生。這是因為熱射病產(chǎn)生還與高熱直接作用于組織細胞有關。由此可見，熱射病發(fā)生過程包括兩條途徑，且二者相通內(nèi)毒素、熱均會對組織細胞造成不良影響。相關研究顯示，機體溫度為43～45℃時，屬于熱射病發(fā)生的耐受體溫的最高溫度[7]。針對高于43.5℃高溫造成的熱射病，分析原因，在高熱過于強烈的情況下，熱休克蛋白72 的保護作用喪失。基于細胞骨架蛋白、細胞內(nèi)蛋白等發(fā)生變性，并且失去折疊，最終加速細胞的死亡。

2 熱射病的臨床救治

在熱射病發(fā)生后，核心救治對策即為迅速降溫、保護器官功能。相較于其他創(chuàng)傷患者而言，熱射病發(fā)生后，第一時間迅速降溫非常關鍵。就熱射病病程而言，主要是3 個階段。階段一：高熱，該階段屬于神經(jīng)損傷的急癥期。階段二：血液系統(tǒng)—酶促反應期，在發(fā)病后的24～48 h 內(nèi)達峰。階段三：肝腎功能異常晚期，該階段的臨床表現(xiàn)持續(xù)時間超過96 h[8]。具體開展救治期間，要求醫(yī)療救治人員盡早識別疾病，并開展正確的治療，以此達到改善患者預后的目的。

2.1 體溫控制

熱射病發(fā)生后，患者的核心體溫持續(xù)＞40.5℃，并且預后不佳。針對此種情況，在患者沒有心肺復蘇延遲降溫的情況下，應第一時間采取降溫的措施。不僅如此，降溫干預需要維持患者治療的全過程。在控制病情惡化方面，需要患者的目標體溫＜39℃，在條件允許的情況下，其體溫的最佳溫度最好能夠維持在38～38.5℃。通過采取快速降溫（速率＞0.1 ℃/min）的形式，能夠保障熱射病患者的安全，并且具有確切改善其預后的價值。就當前來看，最佳的降溫手段即為冷水浸泡。相關研究證實，冷水浸泡降溫措施的應用，降溫速率能夠達到0.2～0.35 ℃/min。但是對于一些熱射病患者而言，其發(fā)生的情況較為特殊，存在環(huán)境中無冰水、冷水。具體處理期間，主要是采取大量澆水的形式，以此加快其體表的散熱速度，同時，加快空氣流通也非常必要。若為經(jīng)典型HS 老年患者，最佳的降溫措施還是冷水浸泡[9]。另外，還可結(jié)合患者的時間情況，選取一種或多種加快熱傳導的手段，或者應用加快熱蒸發(fā)的形式。常用手段包括輸注冷液體、冰袋、冷敷包等。對于HS 而言，其核心溫度升高的氣道較多，當前臨床沒有加速降溫藥物，并且禁用阿司匹林、對乙酰氨基酚等。究其原因，此類藥物會造成HS 患者凝血功能異常，甚至引起肝損傷。

2.2 器官損傷治療

器官損傷屬于熱射病的典型危害之一，治療期間需要采取合適的方式并逆轉(zhuǎn)患者熱損傷，從而改善其器官功能。實際治療過程中，做好器官支持治療非常必要。

2.2.1 熱射病院前救治與急診處置 在現(xiàn)場治療方面，涉及以下幾方面內(nèi)容：①心肺復蘇。心肺復蘇屬于高級生命支持的流程，并配合氧流量維持，保持4 L/min，確保患者的血氧飽和度＞90%。②核心體溫。對患者的肛溫進行監(jiān)測，當其有高熱表現(xiàn)時，及時進行物理降溫。針對勞力型HS 的患者，主要是應用冷水浸浴的處理對策。而對于經(jīng)典型HS患者，借助于加速熱傳導的手段，并盡量應用蒸發(fā)性降溫的方案。③補液。補液過程中，主要是采取靜脈輸注等滲鹽水的方式，輸注速度為1～2 L/h。同時，開展早期擴容。④抗癲癇藥物。此類藥物主要是選擇苯二氮卓。采取靜脈輸注給藥的形式，藥物用量約為5 mg 左右，指導患者的癲癇發(fā)作停止。應注意在實際用藥期間，臨床強調(diào)總量控制在20 mg內(nèi)[10]。若患者為轉(zhuǎn)運經(jīng)典型HS，需要即刻轉(zhuǎn)運到急診處理。對于勞力型HS，在降溫的同時轉(zhuǎn)運，首要處理操作仍為降溫。

在急診治療期間，主要包括下述操作：①核心體溫。對患者的核心體溫進行持續(xù)監(jiān)護。主要是記錄其直腸、膀胱內(nèi)的溫度，并持續(xù)性進行降溫處理，指導其核心體溫＜38℃。此外，還可應用降溫裝置、中心靜脈導管等形式，向患者輸注冷液體。此液體的溫度為4℃，輸注速度為1 000 mL/30 min。值得注意的是，患者不可應用退熱藥。②此階段也需要應用抗癲癇藥物。行靜脈輸，藥物選擇苯二氮卓類藥物，用量為5 mg。也可應用苯妥英鈉等藥物，用量為15～20 mg/kg，在15 min 內(nèi)完成輸注。③實驗室診斷。及時協(xié)助患者完成血常規(guī)、尿液的相關檢查。開展血培養(yǎng)，檢驗其腎功能、肝功能等。此外，對患者的凝血功能進行監(jiān)測也非常必要。結(jié)合患者的血糖、電解質(zhì)、動脈血氣等結(jié)果，及時發(fā)現(xiàn)異常，并采取對癥處理的對策，可避免其死亡的風險增加[11]。④循環(huán)監(jiān)護。觀察患者等循環(huán)情況，若有循環(huán)衰竭出現(xiàn)，主要采取的對策即為開放通道，并在短時間內(nèi)完成輸液操作，用量為30 mL/k。對患者的循環(huán)情況進行監(jiān)護，應用中心靜脈壓、有創(chuàng)血流動力學手段。確?；颊叩钠骄鶆用}壓維持在＞65 mmHg。若有高血壓疾病，則患者血壓還應＞75 mmHg。值得注意的是，患者接受治療期間，其血乳酸水平需要恢復到正常水平，并且尿量應＞0.5 mL/（kg·h）。對于補液治療效果不佳的患者，臨床主張應用去甲腎上腺素等促血管收縮的藥物。

2.2.2 熱射病院內(nèi)重癥監(jiān)護病房治療方案 治療總則方面，主要是執(zhí)行高級的生命支持流程，針對情況特殊的患者，應用體外膜肺氧合干預的形式。注意對患者直腸、膀胱中溫度的監(jiān)護?；颊叱掷m(xù)性高熱過程中，以經(jīng)中心靜脈導管快速輸注液體的形式進行干預。一般溫度為4℃，輸入量為1 000 mL/30 min。在48 h 中，間隔12 h 對患者基礎生命指標等檢查1 次，凝血功能為1 次/4 h，后續(xù)調(diào)整為1 次/24 h。

心力衰竭的治療，推薦行有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測，并予以患者超聲心動圖的檢查。若患者衰竭的程度較輕，則可應用多巴酚丁胺，采取靜脈輸注的形式，初始用藥量為1 μg/（kg·min），后續(xù)結(jié)合患者的實際情況，逐漸調(diào)整到2～20 μg/（kg·min）。此外，也可應用米力農(nóng)等藥物，經(jīng)由研究證實，上述藥物以50 μg/kg 的劑量維持10 min 的治療，可有效改善患者的心力衰竭癥狀[12]。另外，腎上腺素的應用，對糾正心力衰竭也具有重要的作用，推薦劑量為1 μg/min。若患者的多器官功能障礙程度嚴重，還可應用ECMO 方案。

急性腎損傷處理期間，選擇輸注晶體液的形式，目的是幫助患者維持尿量，使之能夠＞0.5 mL/（kg·h）。與此同時，臨床還采取靜推呋塞米的形式。但是值得注意的是，此藥物應用期間，初始劑量為10～20 mg，后續(xù)需要結(jié)合患者的尿量情況對應用的劑量進行調(diào)整。一般情況下，對于容量超負荷、嚴重酸中毒，或者有高鉀血癥、尿毒癥的患者，為使其腎臟功能獲得有效替代，多應用血液透析或連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過的形式。相關研究指出，于熱射病早期，為患者提供持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）方案，可有效降低患者體溫。不僅如此，該種治療形式對清除患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)也具有重要意義，有助于下調(diào)腫瘤壞死因子α、白介素1、降鈣素原、C-反應蛋白等指標的表達。與此同時，經(jīng)持續(xù)腎臟替代治療干預后，熱射病患者的相關代謝產(chǎn)物也會隨之減少，常見包括肌酸激酶、肌酐等。此種干預形式對糾正水、電解質(zhì)紊亂有顯著意義，可確保患者內(nèi)環(huán)境維持平衡，最終達到降低患者死亡風險的目的。需要注意的是，在液體復蘇過程中，也可應用連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy, CRRT）方案，其超濾的精準度可最大程度上降低容量負荷過高所致的心力衰竭發(fā)生。對于HS 合并多臟器功能障礙綜合征患者的治療，應用CRRT 形式，除使得患者機體內(nèi)的炎癥介質(zhì)、代謝產(chǎn)物等獲得有效清除外，其水電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡等也被及時糾正。因大量補液狀況下該方案的超濾精準度仍能夠得到保證，所以患者的血流動力學水平也能夠處于穩(wěn)定的狀態(tài)[13]。就當前研究來看，CRRT 治療熱射病的作用機制尚沒有完全明確，后續(xù)還應進一步研究。

彌散性血管內(nèi)凝血與其他凝血異常的處理期間，需要觀察患者有無出血的傾向。若存在出血的傾向，需要輸注新鮮冰凍血漿，一般為10～15 mL/kg。后續(xù)結(jié)合患者的凝血情況，輸注用維持在200～400 mL。若患者的纖維蛋白原＜180 mg/dl，則在治療期間主要是應用冷沉淀，用量為5～10 U/次。對于血小板計數(shù)＜2 萬/mm3，或者存在出血，血小板計數(shù)＜5 萬/mm3的患者，采取注入濃縮血小板治療的形式[14]。

急性呼吸窘迫綜合征的治療主要是應用氣管插管、機械通氣的方案。上述操作的主要目的即防止液體超負荷。針對心電圖改變的患者，做好持續(xù)心電監(jiān)護工作非常關鍵。結(jié)合心電圖的結(jié)果，能夠掌握患者有無心律失常的情況。一般情況下，熱射病患者的心電圖改變具有非特異性特征。

肝衰竭處置過程中，需要重視對患者等肝功能的監(jiān)測，并且持續(xù)4 d。在該階段，還需要明確患者的精神狀態(tài)。幫助患者維持血流動力學的穩(wěn)定。臨床用藥主要是借助于N-乙酰半胱氨酸，采取靜脈滴注的形式。此外，通過靜脈輸注3%高滲鹽水、20%甘露醇的形式，也能夠減輕患者的肝損傷程度。利用血液濾過的方式，可達到保護殘余肝功能的目的[15]。針對應出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭的患者，主要是讓其口服利福昔明，3 次/d，400 mg/次。一般情況下，極少熱射病患者會接受肝移植，并且也沒有證據(jù)證實此種形式的有效性與安全性。

全身炎癥反應綜合征的典型表現(xiàn)即為膿毒癥，當有此種情況出現(xiàn)時，臨床主要是應用抗生素。相關研究人員在熱射病器官損傷試驗中，以黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌呤醇）進行干預，提示能夠降低門靜脈系統(tǒng)內(nèi)脂多糖的表達，從而維持細胞間的緊密連接[16]。另外，通過予以患者重組活化蛋白C 的形式，能夠使炎癥反應減輕，并且還可達到改善患者功能失調(diào)凝血級聯(lián)反應的目的。但是上述方法仍處于研究階段。

3 小結(jié)

綜上所述，熱射病屬于可防、可治的一種急癥，存在威脅患者生命安全的可能，或有嚴重的后遺癥?，F(xiàn)階段，關于HS 病理、生理認識還需要深入。通過早期識別熱應激能力降低的特征，并采取合適的治療手段，可最大程度上減輕患者受到損傷。