廖洪林 方仲瀚 張艷艷 劉飛 沈頡飛

口腔疾病防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔醫(yī)學(xué)中心 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院修復(fù)科 成都 610041

如今，種植牙已成為修復(fù)牙體缺失、恢復(fù)功能和美學(xué)的首選治療方案[1]。雖然錐形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）、數(shù)字化導(dǎo)板和導(dǎo)航等技術(shù)的應(yīng)用可以減少神經(jīng)損傷的發(fā)生，但隨著國(guó)內(nèi)牙種植數(shù)量的爆發(fā)式增長(zhǎng)，神經(jīng)損傷日益成為種植修復(fù)臨床不能忽視的問題[2-3]。種植神經(jīng)損傷后引發(fā)的三叉神經(jīng)創(chuàng)傷性神經(jīng)病理性疼痛（post-traumatic trigeminal neuropathic pain，PTNP）是口腔臨床的嚴(yán)重并發(fā)癥，2020年發(fā)布的第1版口頜面部疼痛國(guó)際分類（Ⅰnternational Classification of Orofacial Pain，ⅠCOP）[4]將PTNP定義為：因三叉神經(jīng)損傷引起的單側(cè)或雙側(cè)面部或口腔疼痛，并伴有三叉神經(jīng)功能障礙的其他癥狀和/或臨床體征，持續(xù)或復(fù)發(fā)3個(gè)月以上。種植術(shù)后PTNP一旦發(fā)生將對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，且存在療效不佳等臨床問題[5]，對(duì)患者個(gè)人及社會(huì)將造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。

因此，牙科臨床醫(yī)生有必要掌握種植術(shù)后PTNP的臨床特征及處理對(duì)策。本文將對(duì)種植術(shù)后PTNP的病因、病理機(jī)制、臨床特征、診斷和治療方式等進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 種植神經(jīng)損傷及種植術(shù)后PTNP 的流行病學(xué)特征

種植術(shù)后神經(jīng)損傷的發(fā)生率存在顯著差異，一些研究報(bào)告其發(fā)生率為0.5%~37%[7]，而其他研究則提出高達(dá)44%的發(fā)生率[8]。種植手術(shù)導(dǎo)致的三叉神經(jīng)損傷中，下牙槽神經(jīng)最易發(fā)生，其次是頦神經(jīng)分支和舌神經(jīng)[1,9]。

種植神經(jīng)損傷后的感覺功能異常表現(xiàn)包括神經(jīng)病理性疼痛、感覺遲鈍、感覺喪失等。一項(xiàng)薈萃分析（meta-analysis，MA）報(bào)告種植術(shù)后神經(jīng)感覺障礙的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為13.50每百人年（95%置信區(qū)間：10.98~16.03），總體恢復(fù)率估計(jì)為51.30每百人年（95% 置信區(qū)間：31.2~71.4）[10]。另有研究顯示種植術(shù)后短期（術(shù)后10 d）神經(jīng)感覺變化的發(fā)生率為13%，而長(zhǎng)期（術(shù)后1年）神經(jīng)感覺變化的發(fā)生率為3%[11]。Renton等[12]對(duì)30例與種植手術(shù)直接相關(guān)的下牙槽神經(jīng)損傷患者進(jìn)行了回顧研究，發(fā)現(xiàn)所有患者均出現(xiàn)了神經(jīng)病變癥狀，50%的病例出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛，其中30%出現(xiàn)機(jī)械刺激性和熱刺激性異位痛，47%的病例出現(xiàn)感覺異常癥狀，40%的病例出現(xiàn)感覺喪失癥狀。

而種植術(shù)后繼發(fā)PTNP的確切流行病學(xué)尚不清楚。一項(xiàng)納入1 156名患者的研究[13]結(jié)論顯示種植體植入術(shù)后的PTNP相對(duì)罕見，發(fā)生率為0.3%。且PTNP患者年齡都大于60歲，女性比男性發(fā)生種植術(shù)后PTNP的幾率更高。另有研究認(rèn)為種植術(shù)后PTNP的發(fā)生率為8%左右[14]。目前，對(duì)于種植術(shù)后PTNP發(fā)生率仍缺乏共識(shí)，原因可能是以往對(duì)種植術(shù)后出現(xiàn)的慢性疼痛缺乏統(tǒng)一的命名和普遍接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4,15]。ⅠCOP的發(fā)布無疑會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)種植術(shù)后PTNP發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)。

2 PTNP 病因分析及種植導(dǎo)致神經(jīng)損傷的病因分析

2.1 PTNP的病因

PTNP的核心病因是三叉神經(jīng)損傷。顱頜面外傷及各種牙科治療，包括局部麻醉注射、根管治療、拔牙、種植牙、正頜手術(shù)和其他侵入性手術(shù)等都可能造成三叉神經(jīng)損傷[4]。神經(jīng)損傷可導(dǎo)致外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控疼痛區(qū)域內(nèi)的受體、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、酶和結(jié)構(gòu)蛋白等基因表達(dá)發(fā)生變化[16]，這些改變是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生的重要原因。

2.2 種植手術(shù)導(dǎo)致神經(jīng)損傷的病因

種植手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī)源性三叉神經(jīng)損傷的病因可分為直接和間接因素兩大類[3]。直接機(jī)械損傷包括由種植術(shù)前的局麻注射針頭、術(shù)中預(yù)備鉆頭或種植體植入本身引起的損傷。需注意的是，許多種植預(yù)備鉆相應(yīng)刻度處的實(shí)際長(zhǎng)度比相應(yīng)刻度所指示的種植體稍長(zhǎng)，若臨床操作者忽略這個(gè)因素，在種植窩預(yù)備過程中容易損傷神經(jīng)[7]。此外，由于松質(zhì)骨阻力低，操作者預(yù)備種植窩時(shí)易出現(xiàn)鉆頭滑脫而導(dǎo)致神經(jīng)損傷。拔牙后即刻種植時(shí)，操作者為達(dá)到理想的初期穩(wěn)定性，可能會(huì)傾向于向根尖方向過度預(yù)備而導(dǎo)致神經(jīng)損傷[8]。導(dǎo)致即刻種植出現(xiàn)神經(jīng)損傷的其他因素包括：拔牙術(shù)前分析對(duì)種植體植入位置的誤導(dǎo)性測(cè)量，以及拔牙過程中導(dǎo)致牙槽嵴頂部分骨量喪失，從而錯(cuò)誤估計(jì)種植體植入深度[17]。

間接神經(jīng)損傷繼發(fā)于機(jī)械或化學(xué)損傷因素，包括出血、碎屑擠壓入下牙槽神經(jīng)管以及炎癥[18]。種植過程中出血過多進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)持續(xù)缺血，造成化學(xué)損傷。出血性神經(jīng)損傷的患病率約為24%[19]。骨碎屑或術(shù)后形成的血腫可能導(dǎo)致神經(jīng)受到壓迫、撕裂或完全切斷而引起損傷。如果鉆頭在操作過程中過熱，或者隨后出現(xiàn)周圍組織炎癥，則可能發(fā)生熱損傷和炎性神經(jīng)損傷。若局部麻醉劑注射不當(dāng)，則可能發(fā)生化學(xué)性神經(jīng)損傷[20]。有文獻(xiàn)[21]報(bào)道，部分患者在進(jìn)行種植上部修復(fù)后才開始出現(xiàn)神經(jīng)病變癥狀。這些研究結(jié)果表明，在神經(jīng)已受損傷的情況下，種植體的負(fù)荷可能會(huì)引發(fā)三叉神經(jīng)的病變反應(yīng)，從而在種植修復(fù)過程中導(dǎo)致疼痛。

2.3 神經(jīng)損傷分類

同一神經(jīng)束內(nèi)的不同軸突可能受到不同程度的損傷，從而導(dǎo)致混合表現(xiàn)，使診斷變得更加復(fù)雜，導(dǎo)致不同的預(yù)后發(fā)展[8]。1943年，Seddon[22]根據(jù)神經(jīng)損傷的程度、恢復(fù)時(shí)間和預(yù)后將神經(jīng)損傷分為3類：神經(jīng)機(jī)能麻痹（neurapraxia）、軸索斷傷（axonotmesis）、 神經(jīng)斷傷（neurotmesis）。1953年，Sunderland[23]進(jìn)一步將神經(jīng)損傷分為5類，提出了包括其組織學(xué)描述和預(yù)后的更詳細(xì)的分類系統(tǒng)（詳見表1）。

表1 神經(jīng)損傷的Seddon和Sunderland分類Tab 1 Seddon and Sunderland Classification for neural injury

3 PTNP的病理生理學(xué)機(jī)制

口腔頜面部的一般軀體感覺主要由三叉神經(jīng)系統(tǒng)支配[24]。外周感覺信號(hào)由感覺纖維傳入，經(jīng)三叉神經(jīng)節(jié)（trigeminal ganglion，TG）傳入到延髓腦橋核、三叉神經(jīng)脊束核等核團(tuán)，經(jīng)次級(jí)神經(jīng)元軸突傳遞至丘腦內(nèi)的神經(jīng)核團(tuán)，再由第三級(jí)神經(jīng)元傳遞至大腦皮層感覺中樞。目前關(guān)于種植術(shù)后PTNP發(fā)生和維持的病理機(jī)制研究主要包括外周敏化和中樞敏化[16]。

3.1 外周敏化機(jī)制

外周敏化是指神經(jīng)損傷后，炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等信號(hào)分子直接或間接使傷害感受器對(duì)傳入信號(hào)的敏感性升高，從而導(dǎo)致外周三叉神經(jīng)感覺信號(hào)傳遞通路處于高度敏感狀態(tài)[25]。主要表現(xiàn)為三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（trigeminal ganglion neurons，TGNs）的興奮性增加，TGNs中樞突興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，促進(jìn)外周傷害性感覺信號(hào)的傳入和放大[26]。

當(dāng)周圍神經(jīng)受損時(shí)，神經(jīng)損傷部位的各種分子變化會(huì)引起細(xì)胞反應(yīng)。例如：在周圍神經(jīng)損傷部位，促炎介質(zhì)［如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）α或神經(jīng)生長(zhǎng)因子］的水平上調(diào)[27]。TNFα與表達(dá)于非損傷神經(jīng)末梢的TNF受體結(jié)合，通過激活蛋白激酶C，導(dǎo)致電壓門控鈉通道（voltage-gated sodium channel，Nav）1.8的興奮電位發(fā)生變化，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮[28]。此外，神經(jīng)損傷后離子通道（如鈉、鈣、鉀離子通道）的表達(dá)變化、激活和自發(fā)放電會(huì)引起神經(jīng)元興奮性的變化。例如，神經(jīng)損傷導(dǎo)致TGNs中電壓門控鉀通道表達(dá)降低，鉀電流減少，導(dǎo)致激活閾值降低，進(jìn)而促進(jìn)TGNs興奮性[14]。

TG內(nèi)包括初級(jí)傳入神經(jīng)元的胞體、衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞。神經(jīng)損傷后通過包括細(xì)胞因子、神經(jīng)肽等信號(hào)分子激活TG中的細(xì)胞間通信。包括：

1）TG中神經(jīng)元與炎癥細(xì)胞的細(xì)胞間通訊：三叉神經(jīng)損傷導(dǎo)致炎癥細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）浸潤(rùn)TG并隨后加速其活化?？诿娌恐車窠?jīng)損傷后，TG中常駐巨噬細(xì)胞的增殖加快，并釋放TNFα或P物質(zhì)（substance P，SP），導(dǎo)致TG神經(jīng)元興奮性增高，繼而出現(xiàn)口面部疼痛超敏反應(yīng)（指對(duì)正常無害或輕微的刺激產(chǎn)生異常的、過度的疼痛反應(yīng)）[29]。某些口腔頜面部病理?xiàng)l件會(huì)導(dǎo)致浸潤(rùn)和常駐巨噬細(xì)胞的特征性形態(tài)學(xué)變化（分支較厚、胞體較大），加速各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。周圍神經(jīng)損傷后，TG神經(jīng)元釋放的多種生化介質(zhì)也介導(dǎo)M1和M2型巨噬細(xì)胞的聚集和激活。例如，趨化因子C-C基序配體2從受損TG神經(jīng)元的軀體釋放，該信號(hào)分子可激活TG中積聚的巨噬細(xì)胞[30]。

2）神經(jīng)元-衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的交互對(duì)話：近年來，研究發(fā)現(xiàn)TGNs與包繞在其周圍的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞（satellite glial cells，SGCs）間可通過一系列信號(hào)分子［如谷氨酸、γ-氨基丁酸、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、催產(chǎn)素、SP、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1 beta，ⅠL-1β）、TNFα］和相應(yīng)受體（如N-甲基-D-天門冬氨酸受體、γ-氨基丁酸B型受體、P2Y嘌呤受體14、催產(chǎn)素受體、神經(jīng)激肽-1受體、CGRP受體、白細(xì)胞介素-1受體、腫瘤壞死因子受體）發(fā)生交互對(duì)話進(jìn)而促進(jìn)TGNs的興奮性，在外周敏化中起著重要作用[31-33]。例如，在三叉神經(jīng)損傷或炎癥后，TGNs合成神經(jīng)肽（如SP或CGRP）并釋放，作用于SGCs上的相應(yīng)受體（神經(jīng)激肽-1受體、CGRP受體），使SGCs激活[34]。激活的SGCs又在SGCs和TGNs胞體之間的間隙釋放細(xì)胞因子，如ⅠL-1β、TNFα，再作用于TGNs上的相應(yīng)受體（白細(xì)胞介素-1受體、腫瘤壞死因子受體），從而加速神經(jīng)元興奮[31]。SGCs中ⅠL-1β的表達(dá)增加通過環(huán)氧合酶2/前列腺素E2/E前列腺酸2受體途徑上調(diào)TGNs中電壓門控Nav1.7的表達(dá)，使神經(jīng)元興奮性增加[35]。

3.2 中樞敏化機(jī)制

初級(jí)傳入神經(jīng)元傳入的傷害性感覺信號(hào)可在三叉神經(jīng)脊束核等疼痛調(diào)控中樞中繼站進(jìn)一步放大，稱之為中樞敏化[14]?？陬M面部傷害性刺激通過初級(jí)傳入TG神經(jīng)元傳入至三叉脊神經(jīng)尾側(cè)亞核Vc和上頸脊髓C1/C2，導(dǎo)致Vc和C1/C2傷害性神經(jīng)元敏化。這種疼痛信號(hào)的放大是眾多疊加機(jī)制的結(jié)果。包括如下幾種。

1）許多神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸、γ-氨基丁酸、SP、神經(jīng)激肽B、CGRP、生長(zhǎng)抑素和其他神經(jīng)肽）從去極化初級(jí)傳入神經(jīng)的中樞末梢釋放，再與二級(jí)神經(jīng)元上的相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致其去極化和激活[25]。例如，神經(jīng)損傷時(shí)，外周組織釋放神經(jīng)生長(zhǎng)因子和熱休克蛋白，通過初級(jí)傳入神經(jīng)元傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并從中樞末梢釋放。Vc和C1/C2中的二級(jí)神經(jīng)元上的相應(yīng)受體表達(dá)增加，這些分子與相應(yīng)受體結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致Vc和C1/C2神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)[36]。

2）小膠質(zhì)細(xì)胞激活。如周圍神經(jīng)損傷后，初級(jí)傳入神經(jīng)元神經(jīng)末梢或血管釋放ATP，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞中P2X嘌呤受體4表達(dá)增加，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，激活p38-絲裂原活化蛋白激酶通路（phosphorylated 38-mitogen-activated protein kinase，p38-MAPK），使小膠質(zhì)細(xì)胞釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，進(jìn)而激活其二級(jí)神經(jīng)元上的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體，抑制鉀氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，導(dǎo)致二級(jí)神經(jīng)元的去抑制[37]。

3）星形膠質(zhì)細(xì)胞活化。激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酰胺-谷氨酸穿梭被認(rèn)為是涉及調(diào)節(jié)Vc和C1/C2中神經(jīng)元活動(dòng)的關(guān)鍵機(jī)制。星形膠質(zhì)細(xì)胞接收來自初級(jí)傳入末梢釋放的谷氨酸，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后產(chǎn)生谷氨酰胺并釋放。谷氨酰胺通過谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被初級(jí)傳入末梢攝取，這個(gè)過程又促進(jìn)從末梢釋放的谷氨酸增加，從而可導(dǎo)致Vc和C1/C2神經(jīng)元過度激活[30]。

4）小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用。如神經(jīng)損傷后，脂多糖與Toll樣受體4結(jié)合，激活p38-MAPK通路，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并釋放白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，ⅠL-18），與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的ⅠL-18受體結(jié)合，導(dǎo)致核因子-κB的磷酸化增加，從而導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞活化。ⅠL-18刺激小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞并誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎分子，包括ⅠL-1β、TNFα、環(huán)氧化酶-2等，進(jìn)一步使二級(jí)神經(jīng)元敏感[14]。

5）抑制性中間神經(jīng)元減少。三叉神經(jīng)損傷后，Vc和C1/C2區(qū)抑制性中間神經(jīng)元（包括γ-氨基丁酸能或甘氨酸能中間神經(jīng)元）的數(shù)量減少，導(dǎo)致傷害性神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)。此外，氯化鉀共轉(zhuǎn)運(yùn)體2在Vc和C1/C2神經(jīng)元中下調(diào)，氯離子在傷害性神經(jīng)元中積累，通過抑制性中間神經(jīng)元作為興奮性神經(jīng)元，導(dǎo)致傷害性神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)[38]。

4 種植術(shù)后PTNP的臨床表現(xiàn)及檢查

4.1 臨床表現(xiàn)

種植術(shù)后PTNP的臨床表現(xiàn)可為自發(fā)性疼痛、誘發(fā)性疼痛、牽涉痛以及陽性癥狀（如感覺異常）和陰性癥狀（如麻木）的組合；患者主訴可為刺痛、鈍痛、燒灼感、搏動(dòng)感、麻木、腫脹或異物感等癥狀[39]。PTNP一般發(fā)生在神經(jīng)損傷部位或受累神經(jīng)支配的遠(yuǎn)端皮膚區(qū)域，口內(nèi)及口外均有報(bào)道，也可能出現(xiàn)在非三叉神經(jīng)支配區(qū)域；通常出現(xiàn)在單側(cè)，很少跨越中線，但也有患者出現(xiàn)對(duì)側(cè)感覺異常，提示雙側(cè)中樞神經(jīng)受累[15]。

4.2 臨床檢查

詳盡的病史采集和臨床檢查是正確診斷種植術(shù)后PTNP的前提。臨床檢查可分為主觀和客觀兩大類，主觀檢查包括患者主訴、問卷調(diào)查、臨床神經(jīng)感覺測(cè)試、定量及定性感覺測(cè)試等，客觀檢查包括神經(jīng)生理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查等。通常需要多種技術(shù)綜合運(yùn)用來精確診斷種植術(shù)后口頜面部神經(jīng)損傷引起的PTNP。

4.2.1主訴及問卷調(diào)查 臨床醫(yī)生需要充分考慮患者在術(shù)中和術(shù)后主訴的癥狀。例如在局部麻醉過程中患者主訴電擊式感覺可能提示神經(jīng)損傷，術(shù)后6 h局部麻醉應(yīng)完全消失，此時(shí)應(yīng)該關(guān)注患者是否存在感覺異常變化[8]。視覺模擬評(píng)分法、神經(jīng)病理性疼痛評(píng)估量表、神經(jīng)病理性疼痛問卷、PainDETECT問卷，可以用于評(píng)估疼痛強(qiáng)度和識(shí)別軀體感覺功能改變，但部分研究顯示在識(shí)別與三叉神經(jīng)損傷相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛方面靈敏度和重復(fù)性較差[40]。

4.2.2神經(jīng)感覺臨床測(cè)試 三叉神經(jīng)損傷后神經(jīng)感覺臨床測(cè)試包括針刺覺、痛覺、熱覺、冷覺、銳覺、鈍覺、輕觸覺、兩點(diǎn)辨別覺等，測(cè)試結(jié)果可用于三叉神經(jīng)損傷程度的分級(jí)[40]。該測(cè)試的優(yōu)點(diǎn)為快速易行，所需設(shè)備少。缺點(diǎn)是靈敏度較低、特異度中等，因此檢測(cè)時(shí)應(yīng)仔細(xì)記錄測(cè)試的區(qū)域，并應(yīng)確保按照標(biāo)準(zhǔn)化的方法進(jìn)行檢測(cè)[41]。

4.2.3定量感覺測(cè)試和定性感覺測(cè)試 定量軀體感覺評(píng)估（quantitative somatosensory assessment，QST）是一種基于大量健康個(gè)體數(shù)據(jù)庫來判斷軀體感覺變化的嚴(yán)格檢測(cè)方案，通過給予標(biāo)準(zhǔn)化的傷害性刺激（機(jī)械及熱刺激）和對(duì)疼痛反應(yīng)的量化，可以獲得感覺和疼痛感知的一些客觀指標(biāo)。使用QST監(jiān)測(cè)口腔內(nèi)、外三叉神經(jīng)感覺功能變化可用于評(píng)估植入術(shù)后的口腔感覺模式。但受限于QST的技術(shù)敏感性及時(shí)間、費(fèi)用等因素，在臨床日常實(shí)踐中可能難以實(shí)現(xiàn)[42]。而椅旁定性感覺測(cè)試則利用臨床醫(yī)師熟悉的工具（棉簽、不銹鋼刮刀和牙科檢查探針或木制牙簽），評(píng)估患者對(duì)觸覺、針刺痛和溫度覺等的敏感程度，適合軀體感覺功能定性檢測(cè)[3]。

4.2.4神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè) 神經(jīng)生理學(xué)技術(shù)是揭示功能喪失的最佳方法，并且可以對(duì)陰性體征的原因進(jìn)行準(zhǔn)確定位和分級(jí)[43]。在口頜面部，除了神經(jīng)肌電圖和誘發(fā)電位技術(shù)之外，腦干反射記錄提供了三叉神經(jīng)及面神經(jīng)系統(tǒng)功能和腦干中參與上下行環(huán)路的重要信息，神經(jīng)性疼痛評(píng)估指南推薦在口頜面部疼痛診斷中采取三叉神經(jīng)反射檢測(cè)，但不能作為特異性的診斷工具[44]。

4.2.5影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查可以了解神經(jīng)損傷的程度，但X線片通常不能證明神經(jīng)損傷的存在。損傷的類型和影像學(xué)檢查的類型均會(huì)影響結(jié)果判讀[8]。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，全景片和CBCT圖像都能夠檢測(cè)到下頜神經(jīng)管上壁塌陷和種植體尖端穿透神經(jīng)管，而先鋒鉆損傷往往只有在使用CBCT時(shí)才能辨別[45]。CBCT也可用于評(píng)估下頜骨種植術(shù)后患者的預(yù)后，且影像學(xué)參數(shù)與恢復(fù)預(yù)后有關(guān)[46]。一項(xiàng)使用高分辨率磁共振成像評(píng)估神經(jīng)損傷的試驗(yàn)取得了較好的結(jié)果[47]。

5 PTNP的診斷及鑒別診斷

PTNP的ⅠCOP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]為：1）在一個(gè)或兩個(gè)三叉神經(jīng)分支分布的解剖區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)疼痛，持續(xù)或間斷性發(fā)作3個(gè)月以上，符合標(biāo)準(zhǔn)3）和4）；2）①周圍三叉神經(jīng)的機(jī)械、熱、輻射或化學(xué)損傷史；②診斷試驗(yàn)證實(shí)存在引起疼痛的外周三叉神經(jīng)損傷；3）創(chuàng)傷后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病；4）口頜面感覺癥狀和/或體征與三叉神經(jīng)的解剖學(xué)分布相關(guān)；5）不符合ⅠCOP或頭痛分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)第3版中其他疼痛診斷類型的疼痛。神經(jīng)損傷可表現(xiàn)為輕微到嚴(yán)重等不同嚴(yán)重程度，種植手術(shù)是牙科治療可能引起的醫(yī)源性損傷之一。

PTNP 應(yīng)與以下情況的口面部疼痛相鑒別。

1）牙及牙槽相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)引起的口面部疼痛：包括由于牙、牙齦、牙周、口腔黏膜、唾液腺、頜骨等結(jié)構(gòu)的疾病、損傷和功能異常導(dǎo)致的疼痛。這是口頜面部疼痛的最常見原因。當(dāng)出現(xiàn)口頜面部疼痛時(shí)，應(yīng)仔細(xì)鑒別疼痛性質(zhì)，檢查是否存在牙、牙齦、牙周、口腔黏膜、唾液腺、頜骨等結(jié)構(gòu)的異常，如牙髓炎、牙周炎、唾液腺炎癥及腫瘤、頜骨炎癥及腫瘤等[48-49]。

2）口面部肌筋膜疼痛：包括原發(fā)性口面肌筋膜疼痛和繼發(fā)性口面肌筋膜疼痛。原發(fā)性口面肌筋膜疼痛是指不能歸因于其他疾病的咀嚼肌疼痛，伴或不伴功能損害。繼發(fā)性口面肌筋膜疼痛是指由炎癥、感染或肌肉痙攣等潛在疾病引起的肌筋膜疼痛，如肌炎、肌腱炎、肌肉痙攣等。口面部肌筋膜疼痛的特點(diǎn)是咀嚼肌觸診疼痛，且疼痛與頜骨運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)[50]。

3）顳下頜關(guān)節(jié)疼痛：包括原發(fā)性顳下頜關(guān)節(jié)疼痛和繼發(fā)性顳下頜關(guān)節(jié)疼痛（歸因于關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)盤移位、退行性關(guān)節(jié)疾病等的顳下頜關(guān)節(jié)疼痛）。特點(diǎn)是疼痛局限于顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)，發(fā)生在休息時(shí)或下頜運(yùn)動(dòng)或觸診時(shí)，常伴有關(guān)節(jié)彈響、雜音及張口型和張口度的異常。影像學(xué)可能提示顳下頜關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)紊亂[51]。

4）三叉神經(jīng)痛：包括原發(fā)性三叉神經(jīng)痛、繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛和特發(fā)性三叉神經(jīng)痛。三叉神經(jīng)痛是一種以周期性發(fā)作的、單側(cè)短暫電擊樣疼痛為特征的疾病，發(fā)作突然，疼痛劇烈，局限于三叉神經(jīng)的一個(gè)或多個(gè)分支的分布區(qū)域。疼痛通常由無害性刺激引發(fā)，疼痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間通常為1 s~2 min[52-53]。

5）頭痛：復(fù)發(fā)性口面部疼痛常伴有頭痛，包括偏頭痛、叢集性疼痛、陣發(fā)性面肌疼痛等。應(yīng)與各種頭痛的臨床特征相鑒別，如偏頭痛表現(xiàn)為陣發(fā)性、單側(cè)、搏動(dòng)性的疼痛，可伴有畏光、惡心、嘔吐等癥狀[15,54]。

6 種植術(shù)后PTNP的治療

根據(jù)神經(jīng)感覺障礙的類型、神經(jīng)損害的嚴(yán)重程度以及患者相關(guān)因素，治療方案的選擇有所不同。一般而言，種植術(shù)后PTNP的治療可分為藥物干預(yù)、非藥物干預(yù)、補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)、顯微外科手術(shù)干預(yù)等。

6.1 藥物干預(yù)

神經(jīng)損傷的早期治療應(yīng)以控制相關(guān)炎癥為目標(biāo)?？煽紤]使用類固醇，隨后或同時(shí)使用大劑量非甾體抗炎藥。有研究認(rèn)為損傷后1周內(nèi)大劑量使用皮質(zhì)類固醇可最小化神經(jīng)損傷病變，并建議在損傷后5~7 d使用逐級(jí)減量的皮質(zhì)類固醇。地塞米松與其他皮質(zhì)類固醇藥物相比抗炎作用更強(qiáng)[55]。此外，維生素B12、血管擴(kuò)張劑、利尿劑和抗組胺藥等也可做為輔助用藥[8]。然而對(duì)于PTNP，并沒有太多的臨床證據(jù)支持上述用藥的治療效果[56]。

PTNP的藥物治療可考慮局部用藥，其優(yōu)點(diǎn)包括應(yīng)用于特定部位、可控制吸收率、避免口服途徑和減少全身不良反應(yīng)等。局部麻醉乳膏利多卡因（5%濃度）可用于急性或慢性疼痛[57]，小劑量辣椒素乳膏可用于神經(jīng)脫敏[58]。近期局部注射A型肉毒毒素被提出用于治療神經(jīng)病理性疼痛，但報(bào)告稱此療法可能引起短暫的面部不對(duì)稱等并發(fā)癥，因此應(yīng)謹(jǐn)慎操作[59]。

若局部用藥療效不佳，可考慮全身用藥。國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)建議將全身用藥作為外周神經(jīng)病理性疼痛的一線治療，如三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林）、選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（如帕羅西汀、塞來普蘭等）或抗癲癇藥（如加巴噴丁和普瑞巴林等）[60]。為提高療效并減少不良反應(yīng)，建議兩類不同藥物聯(lián)合用藥[61]，同時(shí)應(yīng)考慮全身性合并癥、年齡和藥物不良反應(yīng)等。但總體而言，藥物干預(yù)療效有限，通常只能部分緩解疼痛。

6.2 非藥物干預(yù)與輔助療法

對(duì)于一些有焦慮和抑郁等表現(xiàn)的患者，心理治療（如認(rèn)知行為療法、感覺再訓(xùn)練等）有助于提高療效[62]。其他的生理療法，包括超聲刺激、按摩、針灸、臭氧療法、光生物調(diào)節(jié)和低水平激光療法等也被報(bào)道可用于PTNP的治療，但仍需要更多研究來證明治療效果[63-64]。

6.3 顯微外科手術(shù)治療

明確診斷神經(jīng)損傷后，若患者的感覺障礙持續(xù)3個(gè)月以上并呈逐漸惡化的趨勢(shì)，就應(yīng)該考慮進(jìn)行顯微外科手術(shù)[8]。顯微外科干預(yù)措施包括多種措施，如神經(jīng)減壓、直接吻合（神經(jīng)縫合）和各類神經(jīng)移植術(shù)[65]等。研究表明，大多數(shù)進(jìn)行顯微外科手術(shù)的患者都能夠在一定程度上恢復(fù)感覺并改善功能。隨著損傷修復(fù)時(shí)間的延長(zhǎng)，恢復(fù)機(jī)會(huì)逐漸減低，因此手術(shù)應(yīng)盡早進(jìn)行。手術(shù)時(shí)機(jī)以及術(shù)前的視覺模擬評(píng)分得分可影響PTNP手術(shù)治療的結(jié)果[66]。然而，手術(shù)也可能造成一些不良影響，需要進(jìn)一步的研究來明確顯微外科干預(yù)的療效[67]。

7 預(yù)防

種植手術(shù)導(dǎo)致的PTNP是可以預(yù)防的。由于現(xiàn)有的治療方法通常不能完全緩解疼痛，并可能產(chǎn)生一些不良影響，因此臨床醫(yī)生必須充分重視PTNP的預(yù)防。根據(jù)手術(shù)過程或病因分析，預(yù)防措施可分為術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后三方面。

7.1 術(shù)前

應(yīng)在術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估?；颊邔?duì)種植效果的高期望、女性患者、高齡患者、焦慮、抑郁以及慢性疼痛史可能會(huì)增加種植術(shù)后PTNP的風(fēng)險(xiǎn)[7]。此外，術(shù)前對(duì)患者種植位點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確的影像學(xué)評(píng)估（包括全景片、CBCT等）對(duì)避免神經(jīng)損傷和決定種植體位置起著重要作用[68]。同時(shí)，應(yīng)合理規(guī)劃切口類型以及手術(shù)類型[69]。此外，與患者的術(shù)前交流中，應(yīng)告知患者在術(shù)中的注意事項(xiàng)，如不要隨意閉口或抬手干擾臨床醫(yī)生操作，避免引起醫(yī)生過度預(yù)備種植窩，造成神經(jīng)損傷[8]。術(shù)前預(yù)先采用鎮(zhèn)痛方法，如麻醉阻滯、術(shù)前鎮(zhèn)痛劑處方（阿片類藥物和抗炎藥物），可減少周圍神經(jīng)的致敏性，從而減少術(shù)后疼痛。對(duì)于伴有慢性疼痛、睡眠障礙、抑郁、焦慮的患者，上述這些方法可降低他們持續(xù)疼痛的風(fēng)險(xiǎn)[70-71]。

7.2 術(shù)中

臨床醫(yī)生必須特別注意安全區(qū)（離重要解剖結(jié)構(gòu)2~4 mm）。在骨量不足的情況下，建議使用短種植體，將損傷風(fēng)險(xiǎn)降至最低。建議在種植床預(yù)備期間進(jìn)行術(shù)中X線檢查[72]。如果在預(yù)備過程中突然出現(xiàn)落空感，提示此時(shí)可能出現(xiàn)頰側(cè)或舌側(cè)皮質(zhì)板穿透或下牙槽神經(jīng)管頂部骨折，必須立即停止手術(shù)。當(dāng)遇到出血、劇烈疼痛或突然落空時(shí)，應(yīng)告知患者神經(jīng)損傷的可能性[73]。若術(shù)中出血較多，建議不要立即放置種植體，待出血減少時(shí)再放置種植體[8]。

7.3 術(shù)后

建議在術(shù)后6~12 h內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行早期隨訪，以發(fā)現(xiàn)是否有潛在神經(jīng)損傷的癥狀。如果患者自述有神經(jīng)感覺異常癥狀，則應(yīng)立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)診和取出種植體[3]。發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷時(shí)，建議在最初36或48 h內(nèi)移除種植體。早期移除植入的種植體（術(shù)后48 h前）可以減少神經(jīng)病變，甚至完全恢復(fù)感覺功能。不建議僅為鑒別診斷而將種植體移除，因?yàn)榍秩胄圆僮魃踔量赡軐?dǎo)致病情惡化[20]。在術(shù)后確認(rèn)神經(jīng)損傷后，應(yīng)及時(shí)告知患者治療方案和預(yù)后[7]。

8 總結(jié)

種植手術(shù)可能導(dǎo)致三叉神經(jīng)分支損傷，并可能在損傷后6個(gè)月內(nèi)發(fā)展為PTNP。臨床醫(yī)生必須做好此類并發(fā)癥的預(yù)防，盡可能避免損傷的發(fā)生。同時(shí)應(yīng)充分了解神經(jīng)損傷的體征及癥狀，及時(shí)識(shí)別并做出正確診斷，并通過藥物治療、手術(shù)干預(yù)和輔助干預(yù)方式治療PTNP。

現(xiàn)有關(guān)于PTNP的研究仍存在以下局限性：1）此前的研究可能存在對(duì)PTNP的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同的問題，而無法很好地在患者中應(yīng)用推廣，仍需要更多大樣本量的流行病學(xué)研究；2）PTNP的診斷標(biāo)準(zhǔn)已明確，但診斷檢測(cè)方法不統(tǒng)一。未來還需更多臨床研究，以開發(fā)出更為簡(jiǎn)單、高效、成本低廉的診斷檢測(cè)；3）目前PTNP的機(jī)制仍未完全闡明，未來需要更多針對(duì)PTNP的病理生理機(jī)制的研究，以在臨床前水平上確定新的藥物靶點(diǎn)；4）PTNP的治療尚無統(tǒng)一對(duì)策，且存在治療預(yù)后不佳的問題，需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以提供臨床循證，改善治療結(jié)果。相信隨著ⅠCOP的發(fā)布，未來針對(duì)PTNP的研究的不斷增多，有望降低PTNP的發(fā)生率，改善患者的治療預(yù)后效果。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。