李 貞,馬 慧,馬潤清

近視是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問題,我國是世界上近視發(fā)病情況最嚴(yán)重的國家之一[1]。病理性近視(PM)目前尚無統(tǒng)一的定義,除了屈光度≤-6.0 D或眼軸≥26.0 mm外,PM還具有眼軸進(jìn)行性延長和屈光度逐年增加的特點(diǎn),同時(shí)伴有特征性的眼底改變,如漆裂紋、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、后鞏膜葡萄腫等。脈絡(luò)膜新生血管 (CNV)作為PM最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,其發(fā)生率約為 5.2%～11.3%[2]。PM-CNV主要發(fā)生在40歲以上的人群,嚴(yán)重影響患者的視力和生活質(zhì)量,并造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前研究認(rèn)為,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在CNV發(fā)病中扮演著關(guān)鍵角色。康柏西普是我國擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型重組融合蛋白類抗VEGF藥物,中國食品藥品監(jiān)督管理局已將其批準(zhǔn)用于治療PM-CNV。光學(xué)相干斷層掃描血管造影(OCTA)是一項(xiàng)無創(chuàng)且能夠快速獲得視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管圖像的檢查,可以顯示CNV的位置及大小。本研究將采用OCTA評(píng)估玻璃體腔注射康柏西普PM-CNV患者術(shù)前、術(shù)后CNV面積,同時(shí)觀察最佳矯正視力和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度的變化及其對(duì)應(yīng)關(guān)系,以此評(píng)價(jià)患者的療效,探討OCTA在PM-CNV患者診斷和治療隨訪中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料:收集 2020年7月至2022年6月于寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院寧夏眼科醫(yī)院確診為病理性近視脈絡(luò)膜新生血管并進(jìn)行康柏西普玻璃體腔注射的患者資料,共30例(30只眼),其中男性11例(11只眼),女性19例(19只眼)。本研究經(jīng)寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有患者在術(shù)前均被告知玻璃體腔內(nèi)注射的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),并簽署書面知情同意書。全部患者均完成6個(gè)月的隨訪。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①屈光度≤-6.00 D者;②眼軸≥26.0 mm者;③眼底檢查可見漆裂紋、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮等病理性近視改變者;④黃斑中心凹下或中心凹旁可見CNV病灶者;⑤未接受過光動(dòng)力學(xué)治療或抗VEGF治療者;⑥眼底血管熒光造影檢查顯示CNV病灶早期輕度強(qiáng)熒光,晚期出現(xiàn)熒光滲漏者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①既往患有黃斑變性(AMD)、眼底血管的炎性改變、血管樣條紋、中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等其他原因引起的CNV者;②合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等視網(wǎng)膜血管疾病者;③3個(gè)月內(nèi)曾接受玻璃體腔抗VEGF藥物或曾接受光動(dòng)力學(xué)治療者;④既往曾行玻璃體切割手術(shù)者。

1.2 方法:所有患者行詳細(xì)的眼科檢查,包括眼壓、裂隙燈顯微鏡檢查、散瞳后前置鏡眼底檢查、最佳矯正視力(BCVA),頻域光相干斷層掃描(OCT,HD-OCT 400,Carl Zeiss Meditec,美國),熒光素眼底血管造影(FFA)和OCTA檢查所用儀器為德國海德堡共焦激光眼底造影聯(lián)合OCT。首診患者完善FFA檢查,確診為PM-CNV。OCT檢查時(shí)選擇兩次十字及厚度掃描,并測(cè)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)。OCTA檢查選擇視網(wǎng)膜血流成像掃描模式(Angio retinal),黃斑區(qū)掃描范圍設(shè)置為3 mm×3 mm,固定患者頭部,囑患者注視光標(biāo)數(shù)秒,然后逐漸推進(jìn)直至屏幕上出現(xiàn)清晰的眼底圖像后進(jìn)行拍攝和保存圖像。采用image-J分析軟件儀器自帶計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)分析獲得CNV面積。每眼測(cè)量3次,取平均值。

1.3 玻璃體腔注藥:所有患者術(shù)前3 d 予以左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)術(shù)眼,4次/d。玻璃體腔注射按常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)要求,20 g/L鹽酸丙美卡因表面麻醉滿意后,分別用50 g/L聚維酮碘和生理鹽水沖洗結(jié)膜囊,30 G注射針頭于患者11點(diǎn)位角膜緣后3.5 mm處進(jìn)針,玻璃體腔注射康柏西普(0.05 mL/0.5 mg,成都康弘生物有限公司),妥布霉素地塞米松眼膏點(diǎn)眼。術(shù)后2 h 去除術(shù)眼紗布,測(cè)量眼壓,觀察有無炎癥反應(yīng)等。術(shù)后2 h 后即用左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼,1次/h,連續(xù)點(diǎn)眼3 d。

1.4 隨訪與檢查:所有患者均采用3+PRN的治療方案。每次隨訪均行裂隙燈檢查、BCVA、眼壓、前置鏡下眼底檢查、OCT及OCTA 檢查。觀察比較治療前后BCVA、CMT厚度及CNV面積。根據(jù)OCTA檢查結(jié)果評(píng)估是否需要再治療。

1.5 再次治療的標(biāo)準(zhǔn):①持續(xù)存在的活動(dòng)性病變;②FFA或OCTA發(fā)現(xiàn)新的CNV病灶,OCT提示視網(wǎng)膜內(nèi)或下積液增多;③與病灶相關(guān)的視力下降且視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮漿液性脫離面積增大。對(duì)于活動(dòng)性病灶,繼續(xù)納入每月治療,對(duì)于病情穩(wěn)定患者每3個(gè)月隨訪直至6個(gè)月后終止隨訪。

2 結(jié)果

2.1 一般情況:本研究共納入30例患者(30只眼),其中男性11例(11只眼),女性19例(19只眼),年齡在26～56歲,平均年齡(41.57±8.75)歲。屈光度介于-6.00～-18.50 D,平均屈光度為(-11.65±3.38)D,眼軸為(26.00～32.00)mm,平均眼軸長度為(28.84±1.62)mm。隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)與藥物或注射相關(guān)的眼部并發(fā)癥和全身心腦血管疾病等不良反應(yīng)。

2.2 治療前后BCVA、CMT、CNV面積比較:治療前及治療后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月BCVA的LogMar、CMT、CNV面積與治療前相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 玻璃體腔注射康柏西普前后各指標(biāo)變化

2.3 隨訪:本研究30例患者中有2例患者在隨訪至第6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)了新的活動(dòng)性病灶,1例患者在隨訪至第3個(gè)月后再次出現(xiàn)新的活動(dòng)性病灶。該3位患者均納入再次3+PRN的治療方案。

3 討論

脈絡(luò)膜新生血管(CNV)作為PM最嚴(yán)重的并發(fā)癥,其臨床表現(xiàn)主要為視力下降、視物中心暗點(diǎn)及視物變形等。據(jù)報(bào)道,大約10%的病理性近視患者會(huì)發(fā)生CNV,其中15%為雙眼發(fā)病[3],而小于50歲的CNV患者中PM-CNV占比超過60%,PM-CNV可造成嚴(yán)重的視力損傷,若不經(jīng)治療,最終矯正視力多低于0.1,因而早期診斷、盡早治療對(duì)挽救PM-CNV患者的視力至關(guān)重要。FFA和OCT是評(píng)價(jià)PM-CNV的常用手段,而FFA是診斷CNV的金標(biāo)準(zhǔn),但當(dāng)CNV病灶出血較多時(shí),會(huì)遮蔽熒光,無法觀察,同時(shí)FFA為有創(chuàng)檢查,部分患者會(huì)有惡心、過敏等不適,作為常規(guī)隨訪手段有一定局限性。而傳統(tǒng)的OCT也只能觀察橫斷面的情況。OCTA是近年出現(xiàn)的一種新的無創(chuàng)性檢查,采用分頻幅去相關(guān)血管成像(SSADA) 算法,可逐層獲得視網(wǎng)膜表層、深層、外層及脈絡(luò)膜血管層的三維血管圖像,這使其在各類視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜疾病的診斷,尤其在脈絡(luò)膜新生血管的診治中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),對(duì)于患者的診斷及后期隨訪觀察提供了諸多便利。既往研究表明,OCTA在脈絡(luò)膜新生血管的診斷以及抗VEGF治療效果的評(píng)估中起著至關(guān)重要的作用[4-5]。本研究對(duì)于初診的PM-CNV患者行OCTA及FFA檢查,經(jīng)對(duì)比,OCTA顯示的新生血管的位置、大小及形態(tài)與FFA早期新生血管強(qiáng)熒光、晚期熒光滲漏的位置呈現(xiàn)良好的對(duì)應(yīng)關(guān)系。Soomro等[6]報(bào)道OCTA與FFA對(duì)于CNV的診斷結(jié)果呈現(xiàn)出良好的對(duì)應(yīng)關(guān)系,與本研究結(jié)果相似,可進(jìn)一步證實(shí)OCTA對(duì)于脈絡(luò)膜新生血管的診斷可靠性強(qiáng)。此外,本研究中當(dāng)CNV復(fù)發(fā)時(shí)OCT顯示黃斑區(qū)水腫明顯增加,而OCTA上則對(duì)應(yīng)CNV面積擴(kuò)大。當(dāng)OCT提示CNV隆起高度降低,水腫消退時(shí),OCTA則顯示CNV面積減小,說明OCTA與OCT結(jié)果基本吻合。De Carlo等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于OCTA診斷CNV的靈敏度和特異性研究表明OCTA檢測(cè)CNV的特異性較高,當(dāng)OCTA顯示CNV面積縮小時(shí),相應(yīng)的OCT提示CNV隆起高度降低,這與本研究結(jié)果一致。此外,通過將OCTA顯示的病灶大小與OCT呈現(xiàn)的相應(yīng)橫向掃描圖像相結(jié)合,可以客觀評(píng)估脈絡(luò)膜新生血管的動(dòng)態(tài)變化,并為后續(xù)治療提供可靠依據(jù)。因此,OCTA可以作為脈絡(luò)膜新生血管治療過程中的一種新的隨訪工具而廣泛應(yīng)用于臨床。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平升高是CNV發(fā)生、發(fā)展的重要因素,VEGF能與脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的受體相結(jié)合,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分化,增加血管內(nèi)皮的通透性,從而形成新生血管[8]。新生血管因缺乏基底膜,易造成出血。抗VEGF藥物可以與血管內(nèi)皮生長因子特異性結(jié)合,從而阻斷VEGF與其在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合,最終抑制新生血管的生成。Erqian Wang[9]等人通過對(duì)玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療PM-CNV的前瞻性和回顧性研究證明,玻璃體腔抗VEGF治療可明顯減輕CNV的滲漏,降低黃斑中心凹的厚度,從而在很大程度上提高患者視力、改善患者的視功能。因此玻璃體腔注射抗VEGF藥物作為PM-CNV的一線治療方案已廣泛應(yīng)用于臨床?？蛋匚髌帐俏覈鴵碛凶灾髦R(shí)產(chǎn)權(quán)的新型重組融合蛋白類藥物,能夠結(jié)合VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和胎盤生長因子(PIGF),從而有效抑制VEGF的生理生化作用,并且與其他抗VEGF藥物相比具有對(duì)VEGF-A的更強(qiáng)的親和力[10]。Yan等[11]人進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究,納入病理性近視CNV患者42只眼,給予玻璃體內(nèi)注射康柏西普,采用3+PRN的治療方案并隨訪至術(shù)后12個(gè)月,研究表明,有超過70%的患眼最佳矯正視力至少提高了3行,前3個(gè)月與基線相比視力提高顯著,并且能穩(wěn)定維持至術(shù)后12個(gè)月。既往也有研究顯示康柏西普治療后1、3、6個(gè)月可以顯著降低PM-CNV患者CMT和CNV面積,抑制CNV滲漏,提高BCVA,且未出現(xiàn)眼壓升高、眼內(nèi)炎及心腦血管意外等并發(fā)癥[12]。一項(xiàng)觀察隨訪12個(gè)月的研究也顯示,玻璃體腔注射0.5 mg康柏西普對(duì)于近視性CNV具有較好的療效和安全性。另外,一項(xiàng)長達(dá)2年的康柏西普治療PM-CNV研究結(jié)果顯示,康柏西普和雷珠單抗在治療PM-CNV的過程中具有相似的有效性和安全性[13],這也為康柏西普治療PM-CNV奠定了一定的研究基礎(chǔ)。目前國內(nèi)外關(guān)于康柏西普治療病理性近視CNV的研究報(bào)道尚少,且有效性觀察指標(biāo)主要集中在BCVA和CMT變化上,而對(duì)于CNV大小和活動(dòng)性的研究尚少。本研究采用了3+PRN的治療方案,術(shù)后隨訪至6個(gè)月。本研究結(jié)果顯示,患者術(shù)后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月BCVA(LogMar)分別為0.50±0.21、0.40±0.16、0.37±0.16及0.37±0.13,與治療前相比有明顯提高。經(jīng)治療患者CMT較基線均明顯下降,且主要發(fā)生在術(shù)后的前3個(gè)月。OCTA分析后發(fā)現(xiàn),經(jīng)治療CNV面積明顯減小且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,所有患者均未觀察到由康柏西普藥物本身所帶來的全身及局部并發(fā)癥。此外,本研究所納入的PM-CNV患者均是新發(fā)病例,排除了由其他原因引起的CNV,既往也未接受過玻璃體注藥或光動(dòng)力學(xué)(PDT)治療,因此更能準(zhǔn)確評(píng)估康柏西普治療PM-CNV的有效性及安全性。