劉芝 黎明 包迎春 蘇日古嘎 伊拉娜 吳楠

(內(nèi)蒙古民族大學 1附屬醫(yī)院蒙西醫(yī)結(jié)合呼吸與危重癥醫(yī)學科,內(nèi)蒙古 通遼 028000;2附屬醫(yī)院風濕免疫科;3臨床醫(yī)(蒙醫(yī))學院)

抗合成酶綜合征(ASS)為結(jié)締組織病中多發(fā)性肌炎或皮肌炎中的一種特殊表現(xiàn),主要以間質(zhì)性肺疾病(ILD)為首要表現(xiàn)〔1〕。ASS早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性,臨床上通過檢測抗氨酰tRNA合成酶(ARS)抗體來確診〔2〕。近年來發(fā)現(xiàn),ASS患者有抗Jo-1抗體或其他合成酶抗體陽性者中抗Ro-52抗體出現(xiàn)頻率較高〔3〕,60%的抗Jo-1抗體陽性ASS患者的血清中可檢測出抗Ro-52抗體,而兩個抗體間不存在交叉反應〔4〕,有研究者提出抗Ro-52抗體陽性的ASS患者ILD發(fā)生率較高,且往往為首發(fā)癥狀〔5〕,抗Ro-52抗體陽性的ASS患者有更易出現(xiàn)ILD或關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等不典型臨床特征,而且ILD呈隱匿性進展〔6〕,易出現(xiàn)漏診、誤診。研究證實,抗Jo-1抗體陽性與ILD變密切有關(guān),ASS-ILD患者ARS抗體陽性率為100%〔7〕,但因ARS抗體亞型多且存在個體差異,導致臨床檢測普及受限〔2〕,是該病漏診、誤診的主要原因。本研究與文獻對照,分析抗Ro-52抗體陽性ASS-ILD患者延遲診斷的臨床資料和抗Ro-52抗體陽性ASS患者與ASS患者的臨床特征及其病因,以提高臨床醫(yī)生對ASS的認識,做到早診斷、早治療。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取內(nèi)蒙古民族大學附屬醫(yī)院2018～2022年呼吸科與風濕免疫科診治的7例確診為抗Ro-52抗體陽性的ASS病例?；仡櫺苑治龌颊叩呐R床資料,包括實驗室檢查,胸部CT特征、肺功能、肌電圖等輔助檢查,治療及轉(zhuǎn)歸。

1.2診斷標準 ASS的診斷標準基于2011年Solomon等〔8〕制定的診斷標準,必須有ARS抗體血清學檢測陽性,外加2條主要標準或1條主要標準、2條次要標準;主要標準：(1)不能用其他原因解釋的ILD;(2)用Bohan和Peter標準診斷的皮肌炎(DM)或多發(fā)性肌炎(PM);次要標準：(1)關(guān)節(jié)炎;(2)雷諾現(xiàn)象;(3)技工手。ILD診斷標準參照2013年美國胸科學會/歐洲呼吸病學會(ATS/ERS)標準〔9〕,ILD類型：(1)普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)是雙下肺胸膜下分布為主的蜂窩征,伴或不伴網(wǎng)格影及牽拉性支氣管擴張;(2)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)是病變以雙肺磨玻璃影與網(wǎng)格影,以基底部分布為主,可伴牽拉性支氣管擴張,無或輕度的蜂窩征;(3)NSIP+機化性肺炎(OP)為同時存在NSIP和OP的特征(OP為外周、支氣管血管束周或片狀分布為主的實變影,可見空氣支氣管征,周圍可見磨玻璃影);(4)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)為雙側(cè)對稱棉絮樣和磨玻璃影。

2 結(jié) 果

2.1首診及確診情況 確診年齡平均(65.29±7.41)歲。首診至確診ASS間隔6.00年及以內(nèi)6例,平均(4.27±2.84)年,首診無明顯關(guān)節(jié)受累、無雷諾現(xiàn)象、無技工手,且因醫(yī)療機構(gòu)或患者因素未查病因或未查到準確病因。1例不明原因發(fā)熱,5例不同程度關(guān)節(jié)受累,雙下肢近端肌力下降、雷諾現(xiàn)象、技工手各3例,7例ILD進展。見表1。

表1 抗Ro-52抗體陽性的ASS病例一般資料及首診、確診情況

2.2實驗室檢測 患者均抗Ro-52抗體陽性,Jo-1陽性6例,PL-7陽性1例。肌酸激酶(CK)、CK同工酶、乳酸脫氫酶(LDH)、鐵蛋白升高各4例,α-羥丁酸脫氫酶、超敏肌鈣蛋白升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)各5例,腦利鈉肽前體升高3例,D-二聚體升高6例,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高4例,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、尿素氮升高各3例,肌酐升高1例,胱抑素C升高4例,免疫球蛋白(Ig)A、G均無異常,IgM異常、補體(C)3、抗核抗體(ANA)異常各2例,C4無異常,類風濕因子升高3例,紅細胞沉降率(ESR)異常3例,C-反應蛋白(CRP)升高4例,白細胞(WBC)升高5例,血小板(PLT)異常1例,紅細胞無異常,血氣分析提示低氧血癥4例、Ⅰ型呼吸衰竭1例。見表2。

表2 抗Ro-52抗體陽性ASS患者實驗室檢查指標陽性及呼吸系統(tǒng)癥狀

2.3肺CT表現(xiàn)特點 7例影像學表現(xiàn)均為NSIP型,病變以雙肺磨玻璃影與網(wǎng)格影,以基底部分布為主,伴或不伴牽拉性支氣管擴張,無或輕度的蜂窩征,見表2。

2.4肺功能特點 7例患者肺功能改變以限制性通氣功能障礙為主,彌散功能下降,1例肺泡彌散量無明顯受損,1例同時存在阻塞性通氣功能障礙。見表3。

表3 抗Ro-52抗體陽性ASS患者肺功能

2.5肌電圖特點 3例行肌電圖檢查,均提示肌源性損害。

2.6治療及轉(zhuǎn)歸 7例確診前間斷使用了潑尼松、甲潑尼龍或地塞米松治療,合并使用免疫抑制劑1例,肺部感染時使用抗生素7例。從發(fā)病到確診期間7例反復住院治療,關(guān)節(jié)受累5例,技工手、雷諾現(xiàn)象各3例,多臟器受累1例。確診后均按激素聯(lián)合免疫抑制劑治療,主要使用激素〔潑尼松起始劑量1 mg/(kg·d)〕,免疫抑制劑首選硫唑嘌呤〔1 mg/(kg·d)〕,其次選嗎替麥考酚酯(500 mg,2次/d),對于療效欠佳者,加用他克莫司(1 mg,2次/d)或利妥昔單抗或靜注丙種球蛋白。至今于門診隨診的患者中,合并使用利妥昔單抗治療的2例,病情穩(wěn)定無進展;合并使用其他免疫抑制劑的4例,病情控制欠佳,隨訪中有肝酶、肌酶或感染指標的升高;另有1例在確診后病情較重,合并肺心肝腎多臟器功能異常,重癥感染,家屬放棄治療,后隨訪得知患者死亡。

3 討 論

ASS是以氨酰tRNA合成酶為靶抗原的抗合成酶抗體陽性為特征的一種PM/DM的特定臨床表型〔10,11〕,其標志性特點是血清中ARS的出現(xiàn)〔8〕。已發(fā)現(xiàn)的抗合成酶抗體有抗Jo-1抗體、抗PL-7抗體、抗PL-12抗體等10余種〔12,13〕。其中以抗Jo-1抗體最常見(占ASS的68%～87%)〔2〕。早期檢測肌炎特異性抗體等免疫學指標、及時做出診斷,對預后、降低死亡率是有益的〔14〕。但是,臨床上ARS抗體亞型多、個體差異大,臨床檢測普及難,是造成延誤診斷的原因之一。本研究發(fā)病以中老年女性為多見,這與國內(nèi)外文獻報道一致〔5,15,16〕。本研究7例抗Ro-52抗體陽性ASS患者首診均以NSIP型ILD入院,臨床上ASS-ILD患者主要以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)〔7〕,ASS的ILD發(fā)生率可達67%～100%〔17〕。NSIP是ASS-ILD最常見的類型〔18～21〕,孟名柱等〔22〕研究6例抗Ro-52抗體陽性的抗Jo-1抗體陽性ASS-ILD患者肺部CT征象主要是NSIP型與多名研究者〔20,23,24〕報道ASS-ILD肺部CT主要征象為NSIP型,以上研究與本研究結(jié)果有高度的一致性,進一步說明抗Ro-52抗體陽性患者不具備特異性肺部CT征象。也有報道認為抗Ro-52抗體陽性ASS患者患ILD風險明顯升高,且這一風險并不僅限于抗Jo-1抗體,與其他抗合成酶抗體共存時同樣可增加這一風險〔25〕。然而,ASS-ILD與所有的抗ARS抗體均相關(guān)〔26〕?？筊o-52抗體陽性ASS患者ILD發(fā)生率與ASS-ILD發(fā)生率沒有明顯差異〔5,7,27,28〕。臨床上以ILD為首發(fā)癥,特別是關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象、技工手等特異表現(xiàn)不明顯時,ARS指標檢測陰性情況下給ASS診斷帶來困難,也是造成延誤診斷原因之一。為此,對原因不明的ILD或ILD進展,應考慮ASS的可能性。

ASS是一種少見的、伴多臟器損害的自身免疫性疾病〔29〕。本研究數(shù)據(jù)與抗Ro-52抗體陽性ASS相關(guān)文獻〔6,15〕報道的肝酶、肌酶及炎性指標在正常值范圍內(nèi)不相同。另外一項研究顯示,ASS多數(shù)患者反復出現(xiàn)肝酶、肌酶等異?！?9〕。這可能與多數(shù)相關(guān)文獻報道多為回顧性研究和個案報道,缺乏前瞻性系統(tǒng)研究有關(guān),但總體上都體現(xiàn)出ASS患者存在多臟器功能紊亂的表現(xiàn),與是否合并抗Ro-52抗體陽性ASS無明顯差異。提示首診為ILD患者在診療過程中反復出現(xiàn)肝酶、肌酶等升高,需考慮ASS的可能,要隨訪檢測抗ARS抗體。

有報道認為抗Ro-52抗體陽性ASS確診時病程中位時間長于其他型ASS〔30〕。但有文獻〔29〕報道抗Jo-1抗體陽性ASS患者首診至ASS診斷間隔長達21、19年、2年以上不等,在隨訪中出現(xiàn)ILD進展、新發(fā)關(guān)節(jié)炎、技工手、肌炎等病癥,檢測抗ARS抗體陽性而診斷,這與本研究相似。而且抗Ro-52抗體與抗Jo-1抗體(抗PL-7抗體)同時檢測為陽性,表明抗Ro-52抗體與抗合成酶抗體高頻共同出現(xiàn)〔3,31,32〕,而且59%～80.3%的ASS患者抗Ro-52抗體陽性〔5,33〕,已證實二者間不存在交叉反應性〔3,31〕。進一步證明抗Ro-52抗體陽性的出現(xiàn),不應該是ASS延遲診斷的原因。通過文獻和臨床資料分析,認為ASS患者延誤診斷應該與ASS免疫病理機制相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)〔34,35〕,抗合成酶抗體靶向自身抗原首先產(chǎn)生于肺部,產(chǎn)生的抗ARS抗體通過“外溢”效應進入血液循環(huán)而導致其他組織器官損傷?？笿o-1抗體水平影響肌肉、關(guān)節(jié)、肺和整體疾病活動,抗Jo-1抗體滴度動態(tài)變化與患者病情變化有關(guān)〔36〕,當疾病早期或者抗體消耗性減少而癥狀表現(xiàn)輕。本研究7例患者首發(fā)癥狀均不是關(guān)節(jié)炎、技工手、雷諾現(xiàn)象、肌炎等癥狀,在確診ASS時關(guān)節(jié)炎、技工手、雷諾現(xiàn)象、肌炎等均有不同程度的表現(xiàn),認為與病情變化相關(guān)。當以ILD起病,特異癥狀不明顯,抗ARS抗體不易檢測到,才是延遲診斷的主要原因。本研究表明,糖皮質(zhì)激素作為治療抗Jo-1抗體基礎(chǔ)用藥〔37,38〕,有一定療效,但總體反應不佳,與對癥治療ILD使用激素治療降低了抗原-抗體滴度,關(guān)節(jié)、肌炎等病情持續(xù)發(fā)展,相關(guān)癥狀不典型,ARS抗體檢測長期為陰性,也是延遲診斷原因。

綜上,抗Ro-52抗體表達于多種疾病,多與抗ARS抗體共存于ASS患者血清中,而抗ARS抗體與ILD的發(fā)生存在相關(guān)性,所以抗Ro-52抗體與ILD發(fā)生及其特點需進一步評價。當臨床上遇見不典型關(guān)節(jié)炎癥狀,無特異性技工手、雷諾現(xiàn)象的ILD患者,需跟蹤檢測抗ARS相關(guān)抗體,抗Ro-52抗體的出現(xiàn)不能成為ASS診斷的早診或延遲診斷的生物學標志,但其可以作為特殊治療的依據(jù)。