劉東輝 于士龍 張北光 劉穎 王儲(chǔ) 金剛

(吉林省腫瘤醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130000)

原發(fā)性肝癌是世界上發(fā)病率和死亡率都很高的惡性腫瘤之一,具有侵襲性強(qiáng)、病情進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn),手術(shù)切除腫瘤病灶是本病的最佳治療方法,但由于本病早期的臨床癥狀并不明顯,確診時(shí)疾病一般都已經(jīng)到中晚期,臨床認(rèn)為原發(fā)性肝癌是多種病因引起的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤,每年新增病例84.1萬例,死亡78.2萬例,男性的發(fā)病率和死亡率高于女性,為2～3倍〔1〕。肝癌分為三種不同的病理類型,包括肝內(nèi)膽管癌(ICC)、肝細(xì)胞癌(HCC)和HCC-ICC混合型,其中HCC占75%～85%,由于中國(guó)公民具有乙肝病毒易感基因,乙型肝炎病毒攜帶者約占我國(guó)人口的10%,他們是肝細(xì)胞癌的高危人群〔2,3〕。我國(guó)肝癌總死亡率在所有惡性腫瘤中排第四位,惡性腫瘤的總死亡率比例位居全國(guó)第二位,這凸顯了這種侵襲性疾病的高病死率,因?yàn)楦伟┰缙诎Y狀并不典型,惡性程度高,只有不到20%的患者可以治愈性切除。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)具有療效確切、創(chuàng)傷小、適應(yīng)證廣等優(yōu)點(diǎn),是不可切除的晚期肝癌患者的首選,患者治療后也需要進(jìn)行化療干預(yù),常用藥物有鉑類、雷替曲塞,其中雷替曲塞是一種葉酸類似物抗代謝物,可以在肝癌TACE化療方案中應(yīng)用〔4～7〕。本文探討雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑經(jīng)TACE治療不可切除肝癌的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2019年3月至2022年8月吉林省腫瘤醫(yī)院接受治療的142例不可切除肝癌患者以用藥方案不同分為兩組。符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn),簽署治療同意書,排除心肺功能不全、嚴(yán)重感染者,患者意識(shí)清楚可以配合研究。其中觀察組男50例,女21例;年齡60～78歲,平均年齡(73.29±2.12)歲。對(duì)照組男52例,女19例;年齡61～78歲,平均年齡(73.83±2.27)歲。兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05),可比。

1.2方法 對(duì)照組實(shí)施雷替曲塞治療,患者化療第1天靜脈滴注雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090325;2 mg)2.5 mg/m2,滴注時(shí)間控制在15 min左右。觀察組患者化療第1天在對(duì)照組基礎(chǔ)上合并奧沙利鉑(成都長(zhǎng)青制藥有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020648,50 mg/支)130 mg/m2靜脈滴注?；颊呔枰诜暖煹?周與第4周各進(jìn)行1次藥物治療。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效：顯效為所有臨床癥狀基本消失或功能活性檢測(cè)基本正常;有效為病灶直徑有所縮小,但是未達(dá)到消失水平;無效為癥狀無改善或加重。顯效+有效=治療有效率;②采用癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表(EORTc-QLQ-c30)評(píng)估,包括疼痛、疲乏、惡心嘔吐、睡眠障礙等,評(píng)分越高病情越嚴(yán)重;③不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心嘔吐、疼痛、白細(xì)胞減少與肝功能損傷。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率(98.59%,其中顯效45例、有效25例、無效1例)顯著高于對(duì)照組(81.67%,其中顯效30例、有效28例、無效13例;χ2=4.821,P=0.030)。

2.2兩組癥狀評(píng)分比較 干預(yù)前兩組癥狀評(píng)分無明顯差異(P>0.05),干預(yù)后,兩組癥狀評(píng)分顯著低于干預(yù)前(P<0.05),且觀察組癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.001),見表1。

表1 兩組干預(yù)前后癥狀評(píng)分比較分,n=71)

2.3不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(1.41%,疼痛1例)顯著低于對(duì)照組(16.90%,發(fā)熱、白細(xì)胞減少各2例、惡心嘔吐3例、疼痛4例、肝功能損傷1例;χ2=4.329,P=0.040)。

3 討 論

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥,具有廣泛的應(yīng)用前景,起到體外廣譜細(xì)胞毒性和體內(nèi)抗腫瘤活性的作用,研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑通過促凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤蛋白(Bcl-2)相關(guān)X蛋白(Bax)和抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞系HepG2的凋亡,奧沙利鉑單用及聯(lián)合TACE治療晚期肝癌的療效較好,且不良反應(yīng)也可耐受,可以提高生存時(shí)間。在實(shí)際應(yīng)用期間常用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助治療,或者在原發(fā)腫瘤完全切除后使用此類藥物。不可切除肝癌患者化療期間應(yīng)用奧沙利鉑就可以改善患者相關(guān)臨床指標(biāo),在TACE治療不可切除肝癌患者的腫瘤模型系統(tǒng)中的應(yīng)用,可以表現(xiàn)出一種抗腫瘤細(xì)胞的活性作用,在實(shí)際應(yīng)用期間可以借助體外廣譜的細(xì)胞毒性起到抗腫瘤作用,雖然目前臨床對(duì)于奧沙利鉑的具體研究尚未完全闡明,但是在將其應(yīng)用于臨床之中后就可以發(fā)現(xiàn),具有較好的效果〔8～12〕。奧沙利鉑與5-FU都具有協(xié)同抗腫瘤的作用,廣泛用于預(yù)防大腸癌中的轉(zhuǎn)移性腸癌,單用面臨著巨大的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝臟損害等問題,因此,建議聯(lián)合使用輔助抑制劑,如藥物聯(lián)合應(yīng)用后就能夠明顯提高對(duì)淋巴因子IL的活性,進(jìn)而增強(qiáng)抗性,同時(shí)活化骨髓,恢復(fù)了骨髓的造血功能,也可以增強(qiáng)人體抵抗生化藥物侵害的能力,因此減少了副作用,提高藥效〔13～15〕。

雷替曲塞是一種主要防治結(jié)直腸癌的藥物,于2010年在我國(guó)獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)批準(zhǔn),主要通過抑制細(xì)胞中DNA生成過程中一種關(guān)鍵酶——胸苷酸合酶(TS)的活性,從而導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞壞死,達(dá)到抗腫瘤作用。此外,雷替曲塞進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為聚谷氨酸貯存在細(xì)胞內(nèi),抑制TS的活性,延長(zhǎng)抑制時(shí)間,增強(qiáng)抗腫瘤活性。對(duì)于不可切除肝癌患者臨床治療而言,患者體內(nèi)注射雷替曲塞后,能夠盡快被細(xì)胞主動(dòng)吸收,有效緩解患者臨床癥狀〔16～19〕。

肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法是對(duì)無法切除的肝癌細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)移、減期、防止癌癥發(fā)展,改善患者臨床生存率的重要醫(yī)療手段,盡管轉(zhuǎn)移療法和診斷技術(shù)有某些共同點(diǎn),但從臨床角度很易混淆,盡管二者都是醫(yī)療中的輔助診斷技術(shù),但轉(zhuǎn)移療法是指對(duì)不能切除的晚期病變,通過相對(duì)高強(qiáng)度的手段,使癌癥病灶分期達(dá)到局部減輕或者完全緩解,從而達(dá)到轉(zhuǎn)移的適當(dāng)時(shí)機(jī),再進(jìn)行序貫手術(shù)切除。隨著越來越多化療藥物的出現(xiàn),TACE治療導(dǎo)致更多的聯(lián)合化療藥物方案,由于很多肝癌細(xì)胞早期沒有明顯的表現(xiàn),往往容易錯(cuò)過了診斷,而且肝癌細(xì)胞又與普通肝細(xì)胞不同,主要依靠肝動(dòng)脈供血,單純TACE患者腫瘤復(fù)發(fā)率和細(xì)胞轉(zhuǎn)移率都非常高,術(shù)后不良反應(yīng)較為嚴(yán)重,如惡心嘔吐、腹痛、骨髓抑制、發(fā)熱、肝功能異常等,臨床上肝癌細(xì)胞對(duì)大多數(shù)化療藥物反應(yīng)較差,尋找治療肝癌的新藥具有重要意義〔20～24〕。TACE有助于局部控制腫瘤,阻止腫瘤進(jìn)展,免疫抑制劑和靶向藥物應(yīng)用可有效改善肝癌患者的生存率,TACE方法是通過注入藥物于瘤體血管使得肝組織受到缺氧刺激,分泌大量促血管生成因子,殺滅肝內(nèi)可能殘存的腫瘤細(xì)胞,同時(shí)藥物可以選擇性地阻斷這些通路,正是基于這一原理,免疫抑制劑和靶向藥物應(yīng)用已經(jīng)成為現(xiàn)階段不可切除肝癌診治的重要選擇,這種方法大大地降低了患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。

由于目前臨床對(duì)于肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)仍處于不統(tǒng)一的情況,不同研究的納入標(biāo)準(zhǔn)不一致,在不同的標(biāo)準(zhǔn)之間缺乏一定的特異性特征,TACE、肝動(dòng)脈灌注化療(HAIC)等轉(zhuǎn)化策略也會(huì)增加患者的肝臟負(fù)擔(dān),甚至?xí)谥饾u加重其負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上不斷增加肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn),因此,在實(shí)際治療期間對(duì)于無法確定潛在受益者,轉(zhuǎn)化后的輔助治療策略和監(jiān)測(cè)尚無共識(shí),需要更多的研究給予深入探索。雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑及TACE治療不可切除肝癌可以改善患者相關(guān)臨床指標(biāo),通過藥物聯(lián)合使用的方式也可以降低并發(fā)癥發(fā)生率,為更好地保證藥物聯(lián)合應(yīng)用臨床的安全性,就需要在未來依托多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式,整合不同學(xué)科治療優(yōu)勢(shì),將潛在有益患者納入規(guī)范化管理,并以此為基礎(chǔ)制定立體治療方案,提高轉(zhuǎn)化成功率,有效控制不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

需要注意的是,雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑及TACE治療不可切除肝癌患者輸注前,應(yīng)通過Y型輸液管連接在一起給藥,將Y型管放在靜脈穿刺端附近,且二類藥品均不得摻入同一個(gè)輸液箱,輸注奧沙利鉑時(shí)必須清洗輸液管,一旦所使用的溶劑中出現(xiàn)堆積層,即不得再繼續(xù)應(yīng)用,并必須根據(jù)有關(guān)法例所規(guī)定的危險(xiǎn)品管理方式銷毀。