劉自強，鄧宇，王建偉，侯小玉，李媛媛，蔡文靜，接傳紅

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致工作年齡階段人群視力喪失的主要原因，且全球發(fā)病率逐年上升[1]，預(yù)計到2045年將增加到1.6億[2]。糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是指液體聚積在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)及視網(wǎng)膜下，可發(fā)生在DR的任何病程階段，是造成DR患者中心視力下降的常見原因[3]。DME的確切機制尚不完全明確，有證據(jù)[4]表明，免疫和炎癥在DME的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，大量炎癥因子和其他促炎癥介質(zhì)的上調(diào)，導(dǎo)致與DR相關(guān)的視網(wǎng)膜血管損傷，誘發(fā)血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）的破壞，進而形成DME。絕大多數(shù)DME患者都伴有血管性危險因素，如高血壓病、高膽固醇血癥和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等[5]。此外，有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，服用藥物格列美脲、懷孕、腎病和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）等也是引起DME發(fā)生的重要原因。OSA是一種常見的疾病，在全球30～69歲的人群中，有近10億的成年人患有OSA。中國OSA患者人數(shù)達1.76億，中重度OSA高達6,600萬[8]。OSA的臨床特點是呼吸暫?；虻屯夥磸?fù)發(fā)作，造成機體低氧血癥和高碳酸血癥，進而導(dǎo)致繼發(fā)性交感神經(jīng)激活、氧化應(yīng)激和全身炎癥等[9-10]。研究[11-12]表明，OSA與多種眼部疾病的發(fā)生風險增加有關(guān)，包括非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變、青光眼、視乳頭水腫、DR等，其中還發(fā)現(xiàn)OSA尤其是重度OSA，是DME的風險預(yù)測因素。然而，這些研究結(jié)果之間尚存在差異，沒有統(tǒng)一的結(jié)論，且目前關(guān)于兩者的相關(guān)性尚未有研究進行過定量系統(tǒng)評價?；诖?，本文對現(xiàn)有關(guān)于OSA和DME相關(guān)性的研究進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法

本研究根據(jù)流行病學觀察性研究的Meta分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）聲明[13]和系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告規(guī)范（Preferred reportingitems for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）聲明[14]完成，PROSPERO注冊號：CRD42022342793。計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2022年7月。英文檢索詞為“diabetic macular edema”“diabetic retinopathy” “obstructive sleep apnea” “DME” “DR”“OSA”等，中文檢索詞為糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變、阻塞性睡眠呼吸暫停。

1.2 納入標準

（1）研究類型：隊列研究、病例對照研究或橫斷面研究；（2）研究對象：病例組為確診的DME患者，對照組為根據(jù)年齡、性別等匹配的非DME人群；（3）結(jié)局指標：OSA患者的數(shù)量或比值比（odds ratio，OR）。

1.3 排除標準

（1）研究對象有眼部其他疾病，如屈光間質(zhì)疾病、視網(wǎng)膜或視神經(jīng)疾病；（2）結(jié)局指標無法進行統(tǒng)計；（3）無法獲取全文的文獻；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻；（5）系統(tǒng)評價、臨床個案、綜述、學位論文、會議論文、動物實驗等文獻。

1.4 文獻篩選和資料提取

數(shù)據(jù)提取由3名研究者獨立操作，包括以下數(shù)據(jù)，（1）研究信息：第一作者姓名、發(fā)表時間、國籍、研究設(shè)計；（2）基線數(shù)據(jù)：樣本量、性別、年齡、系統(tǒng)性危險因素和OSA診斷標準等；（3）結(jié)果數(shù)據(jù)：OSA患者的數(shù)量或OR值。

1.5 文獻質(zhì)量評價

每項納入研究的質(zhì)量由3名研究者參考紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）獨立評估，滿分9分，從以下3個角度分配，（1）選擇：4分；（2）可比性：2分；（3）暴露情況：3分。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Stata 15.0軟件進行統(tǒng)計分析，對于每項研究，計算OR值及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為OSA和DME之間關(guān)聯(lián)的衡量標準。對文獻進行異質(zhì)性檢驗，如果存在異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型，否則使用固定效應(yīng)模型。敏感性分析通過依次省略每項研究來確定單個研究對整體風險估計的潛在影響。檢查標準漏斗圖的不對稱性來評估潛在的發(fā)表偏倚，漏斗圖不對稱性通過Begg軼相關(guān)檢驗和Egger線性回歸法評估。當P＜0.05時，認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

共檢索到得到365篇文獻，根據(jù)納入標準與排除標準進行剔除后，最終納入7篇文獻[15-21]。文獻篩選流程如圖所示（圖1）。

圖1 OSA與DME相關(guān)性的Meta分析森林圖

2.2 納入研究基本信息及系統(tǒng)性危險因素

納入研究的基本信息如表所示（表1），研究類型包括3項隊列研究[15,18,20]、2項病例對照研究[17,21]和2項橫截面研究[16,19]；文獻涉及6個國家；在所有1,145名受試者中，有575例DME和570例無DME；677例OSA患者，包括DME和OSA共病患者107例。納入文獻的系統(tǒng)性危險因素包括高血壓病、血脂異常、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中史、心肌梗死病史、吸煙（表2）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的系統(tǒng)性危險因素［例（%）］

2.3 文獻質(zhì)量評價

納入文獻的NOS評分均為7分或8分，具體質(zhì)量評估情況如表所示（表3）。

表3 納入研究的質(zhì)量評估（分）

2.4 OSA與DME的相關(guān)性

7篇文獻[15-21]均報道了OSA與DME的相關(guān)性。P=0.332，I2=12.9%，存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析（圖1）。結(jié)果顯示，DME患者中OSA發(fā)生風險是對照組的1.830倍[OR=1.830，95%CI（1.150，2.890），Z=2.560，P=0.010]，差異有統(tǒng)計學意義。敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任一文獻后，OR值和CI值波動在1.430[95%CI（0.830，2.460）]～2.270[95%CI（1.350，3.810）]之間，結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，說明結(jié)果較為穩(wěn)定可靠（圖2）。

圖2 OSA與DME相關(guān)性的敏感性分析結(jié)果

2.5 OSA嚴重程度與DME的相關(guān)性

2組均根據(jù)OSA的嚴重程度進行亞組分析，分為輕度OSA亞組[17,21]、中度OSA亞組[16-17,19,21]、重度OSA亞組[15,17-18,21]。結(jié)果顯示，DME組的輕度、中度OSA發(fā)生風險與對照組的輕度、中度OSA發(fā)生風險比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而DME組重度OSA發(fā)生風險是對照組重度OSA的2.700倍[OR=2.700，95%CI（1.900，3.850），Z=5.510，P=0.000]，差異有統(tǒng)計學意義（圖3）。進一步敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任一文獻后，OR值和CI值波動在2.580[95%CI（1.750，3.800）]～2.920[95%CI（1.770，4.820）]，結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，說明結(jié)果較為穩(wěn)定可靠（圖4）。

圖3 重度OSA與DME相關(guān)性的Meta分析森林圖

圖4 重度OSA與DME相關(guān)性的敏感性分析結(jié)果

2.6 Logistic多因素回歸分析的重度OSA發(fā)生風險

進一步通過對Logistic多因素回歸分析的重度OSA發(fā)生風險進行Meta分析，共納入4篇文獻[15,17-18,21]，存在異質(zhì)性（P=0.612，I2=0.9%），使用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Logistic多因素回歸分析的重度OSA是DME發(fā)生的獨立危險因素，發(fā)生風險是對照組重度OSA的1.238倍[OR=1.238，95%CI（0.713，1.763），Z=4.620，P=0.000]，差異有統(tǒng)計學意義（圖5）。敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任一文獻后，OR值和CI值波動在1.160[95%CI（0.610，1.710）]～1.800[95%CI（0.730，2.870）]之間，結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，說明結(jié)果較為穩(wěn)定可靠（圖6）。

圖5 重度OSA與DME發(fā)病的Meta分析分析森林圖

2.7 發(fā)表偏倚分析

利用Begg軼相關(guān)檢驗和Egger線性回歸法進行發(fā)表偏倚分析，在OSA與DME的相關(guān)性、重度OSA與DME的相關(guān)性、重度OSA與DME發(fā)病的Meta分析方面均提示，不存在發(fā)表偏倚（均P＞0.05）；漏斗圖顯示三者均對稱性較好（圖7）。

3 討論

OSA是一種臨床上被嚴重低估的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為睡眠期間反復(fù)發(fā)生的上氣道部分或全部阻塞，引起頻繁的呼吸暫?；虻屯猓瑢?dǎo)致間歇低氧和睡眠片段化[22]。研究[23]表明，間歇低氧和睡眠片段化可能通過增加氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮性等來增加胰島素抵抗，促進2型糖尿病的發(fā)展。同時，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）與糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平也密切相關(guān)[24]。而糖尿病嚴重程度及HbA1c水平是影響DME發(fā)生發(fā)展的重要危險因素[25]。視網(wǎng)膜易受到缺氧的影響，當視網(wǎng)膜暴露在低氧環(huán)境中，會發(fā)生一系列的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起相應(yīng)的視網(wǎng)膜疾病。HE Q等[26]將大鼠暴露在不同氧合水平的低氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)在低氧水平最高時大鼠的氧化應(yīng)激和促炎細胞因子釋放水平最高；同時，NáCHER M等[27]證明，使用氧療干預(yù)暴露于低氧環(huán)境中的大鼠，其全身炎癥水平下降；KACZMAREK E等[28]發(fā)現(xiàn)，OSA患者皮膚活檢中的炎癥基因表達更高，且與OSA嚴重程度呈現(xiàn)正相關(guān)。因此，臨床及基礎(chǔ)研究均表明OSA與DME兩者之間存在一定的相關(guān)性。

OSA可能是通過下列途徑促進DME的發(fā)生：OSA可導(dǎo)致機體不同程度的低氧血癥，引起交感神經(jīng)過度興奮，增加機體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等病理過程，導(dǎo)致靶器官中有害分子通路的激活；又通過產(chǎn)生過量的超氧化物，引起多元醇通路異常、糖基化終末產(chǎn)物生成增多、蛋白激酶3激活等，導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)皮功能障礙，血管通透性增加[29]；同時，機體低氧導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、炎癥因子等多種細胞因子的釋放增加，損傷BRB，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加，黃斑區(qū)液體聚集，形成DME[26]。另一方面，DME患者多伴發(fā)有糖尿病神經(jīng)病變，而睡眠期間上呼吸道的通暢取決于解剖結(jié)構(gòu)和功能特性，其中包括上呼吸道肌肉的控制、中樞呼吸的控制以及對低氧的反應(yīng)等[30]，因此，DME患者的OSA易感性可能高于健康人群，故OSA與DME之間的相關(guān)性可能是雙向的。目前的文獻比較分散地顯示了OSA與DME的相關(guān)性，但尚沒有更完善、科學的研究確定二者之間關(guān)系的必然性。本文采用Meta分析方法，并按OSA嚴重程度進行亞組分析，對OSA與DME的相關(guān)性進行評價。

本研究結(jié)果顯示，DME患者中OSA發(fā)生風險是非DME人群的1.83倍，敏感性分析提示隨機效應(yīng)的運算結(jié)果是穩(wěn)定可靠的，證明了DME與OSA發(fā)病密切相關(guān)，這與目前的大多數(shù)研究結(jié)論是一致的?？紤]OSA嚴重程度在很大程度上會影響Meta分析結(jié)果，進一步進行亞組分析，結(jié)果顯示，輕度和中度OSA在兩組之間的發(fā)生風險相似，差異無統(tǒng)計學意義；而DME組重度OSA（AHI≥30次/h）發(fā)生的風險是對照組的2.70倍，推測原因在于重度OSA會導(dǎo)致機體嚴重的低氧血癥，使得HIF-1釋放增加，進一步引起VEGF、白細胞介素、腫瘤壞死因子等產(chǎn)生增加，使視網(wǎng)膜血管滲漏性進一步加強[31]。YANG Y等[32]也發(fā)現(xiàn)，OSA嚴重程度與機體血清炎癥標志物的水平呈正向相關(guān)性。但因患者個體差異較大，影響因素較多，為探究重度OSA是否為DME的獨立危險因素，本文進一步對可以排除混雜因素影響的Logistic多因素回歸所得的OR值進行Meta分析，共納入4篇文獻，結(jié)果顯示，重度OSA發(fā)生風險是對照組重度OSA的1.238倍，是DME發(fā)生風險的獨立危險因素。

但關(guān)于OSA與DME的相關(guān)性方面亦存在一些結(jié)果不一致的研究，如ALTAF Q等[33]通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，OSA與DME存在一定關(guān)聯(lián)，但與DME的進展無關(guān)；同時1項來自英國的多中心隨機對照試驗對OSA患者進行12個月的持續(xù)氣道正壓治療，發(fā)現(xiàn)并不能改善DME患者的視力和黃斑中心凹厚度[34]。因此，盡管本次Meta分析表明OSA與DME存在一定的相關(guān)性，但應(yīng)進行進一步的大樣本、多中心臨床試驗。

本次Meta分析研究之間的異質(zhì)性均較小，提示納入結(jié)果可信度較高，這可能與納入研究的OSA診斷和分級標準相對一致有關(guān)。通過剔除任一文獻對上述Meta分析進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)合并的OR值都沒有顯著變化，提示隨機效應(yīng)分析的結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。采用Begg軼相關(guān)檢驗、Egger線性回歸法和漏斗圖評價上述Meta分析的文獻發(fā)表偏倚，均提示未存在明顯的發(fā)表偏倚。本文存在以下不足之處：首先，納入的絕大部分文獻都是基于臨床的研究設(shè)計，且其中僅3項研究為隊列研究[15,18,20]，將增加選擇偏倚的風險，建議后續(xù)臨床應(yīng)多開展OSA與DME相關(guān)的隊列研究，以加強Meta結(jié)果的可信度。其次，納入研究中潛在混雜因素的調(diào)整存在差異，DME有幾種已知的危險因素，如高血壓病、高血脂癥等，OSA常與DME相關(guān)的危險因素共存，造成一定程度的混雜偏倚。本研究最后進一步對Logistic多因素回歸修正的OR值進行合并分析，降低了危險因素造成的偏倚風險，但僅包含4篇文獻[15,17-18,21]，樣本量較小。

綜上所述，本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)OSA與DME存在相關(guān)性，重度OSA是DME發(fā)生風險的獨立危險因素?；谝陨辖Y(jié)果，臨床上建議對2型糖尿病患者進行常規(guī)睡眠監(jiān)測篩查，當發(fā)現(xiàn)AHI升高時，要進行眼科檢查排除DME。但關(guān)于兩者的具體相關(guān)程度、可能的共同發(fā)病機制，還需要進一步更為深入的研究探討。