李宗霖，譚曉華，王格瑩，陳春宇，馬元甲，阿迪力·艾斯托拉，劉昌孝, 3，楊 繼，何 新

基于“藥物-成分-靶點(diǎn)”探討中藥復(fù)方辨證論治陰道炎的科學(xué)內(nèi)涵

李宗霖1，譚曉華1，王格瑩1，陳春宇1，馬元甲2，阿迪力·艾斯托拉2，劉昌孝1, 3，楊 繼1*，何 新1*

1. 廣東藥科大學(xué)，廣東 廣州 510006 2. 和田地區(qū)藥物研究所，新疆 和田 848000 3. 天津藥物研究院，天津 300462

陰道炎是目前常見(jiàn)的婦科疾病之一，具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率相對(duì)較高的特點(diǎn)。中藥復(fù)方治療陰道炎療效突出、復(fù)發(fā)率較低，然而其治療陰道炎的機(jī)制復(fù)雜，成分、靶點(diǎn)間關(guān)系尚不清楚。通過(guò)從中、西醫(yī)角度對(duì)陰道炎病因、病機(jī)、治則進(jìn)行對(duì)比，對(duì)中藥復(fù)方辨證論治陰道炎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)清熱利濕、健脾利濕、滋陰補(bǔ)腎型中藥復(fù)方治療陰道炎的成分、靶點(diǎn)進(jìn)行收集，說(shuō)明中醫(yī)辨證論治的治療特點(diǎn)，解釋了中醫(yī)分證型治療陰道炎的合理性，為中藥復(fù)方治療陰道炎的潛在藥物發(fā)現(xiàn)及臨床精準(zhǔn)治療提供參考。

中藥復(fù)方；陰道炎；陰道穩(wěn)態(tài)；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；清熱利濕；健脾利濕；滋陰補(bǔ)腎

陰道炎是一種常見(jiàn)的婦科感染性疾病，是不同病因引起的多種陰道黏膜炎性疾病的總稱[1]。近年來(lái)，我國(guó)女性感染陰道炎婦科疾病風(fēng)險(xiǎn)不斷上升[2]。已有研究表明陰道炎與宮頸癌、原位癌顯著相關(guān)，若不及時(shí)采取有效治療手段，極易誘發(fā)為宮頸癌[3]。目前臨床治療陰道炎以口服抗生素與外用化學(xué)藥聯(lián)用為主，常規(guī)的用藥包括甲硝唑、氟康唑、硝酸咪康（達(dá)克寧）等抗生素類藥品。短期內(nèi)化學(xué)藥治療陰道炎有效程度可高達(dá)90%，但治愈后的復(fù)發(fā)率高，其中30%～40%的患者在治療完成后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，且陰道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群也無(wú)法建立[4]。

中醫(yī)認(rèn)為陰道炎屬于“陰癢”“帶下過(guò)多”的范疇，自古以來(lái)就陸續(xù)有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行記錄和臨床研究。相較于化學(xué)藥，中藥臨床療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、耐藥性低，患者易接受。中藥治療陰道炎有以下特點(diǎn)：（1）在中醫(yī)整體觀念的指導(dǎo)下，辨證施治、因人而治[5]；（2）中藥通過(guò)多組方、多成分、多靶點(diǎn)進(jìn)行治療，處方靈活調(diào)整，減少臨床中耐藥情況發(fā)生；（3）標(biāo)本兼治，內(nèi)服結(jié)合外用進(jìn)行治療[6]?，F(xiàn)代藥理研究表明中藥可通過(guò)抑制致病菌、抑制微生物膜的形成、增強(qiáng)免疫力、降低局部炎癥、減少氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用機(jī)制發(fā)揮治療陰道炎的作用[7]。由于中藥成分、作用機(jī)制及靶點(diǎn)的復(fù)雜性，傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代藥理機(jī)制相結(jié)合較為困難。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)研究的重要工具，可利用網(wǎng)絡(luò)可視化方法分析疾病與藥物及靶點(diǎn)間復(fù)雜的相互作用關(guān)系，具有整體性和系統(tǒng)性[8]。然而通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)中醫(yī)辨證論治、成分靶點(diǎn)交叉研究仍處于空白，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)于不同證型中藥復(fù)方治療陰道炎的相關(guān)化學(xué)成分及靶點(diǎn)尚未有系統(tǒng)研究。本文系統(tǒng)歸納了中、西醫(yī)治療陰道炎的治療策略，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)不同類型中藥復(fù)方活性成分及靶點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比分析，以闡明中藥復(fù)方治療陰道炎的中醫(yī)理論與現(xiàn)代藥理間關(guān)系。

1 中西醫(yī)陰道炎病因及治療策略對(duì)比

1.1 西醫(yī)角度陰道炎病因及治療策略

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)病因?qū)㈥幍姥追譃榧?xì)菌性陰道炎（bacterial vaginosis，BV）、霉菌性陰道炎（vulvovaginal candidiasis，VVC）及滴蟲(chóng)性陰道炎（trichomonad vaginitis，TV），其中BV和VVC是較為常見(jiàn)的類型[9]。BV是由于陰道內(nèi)乳酸桿菌的消耗和陰道加德納菌、陰道阿托波菌等兼性厭氧菌或厭氧菌的過(guò)度生長(zhǎng)而導(dǎo)致下生殖道菌群失調(diào)所引起的。陰道內(nèi)正常菌群失衡，繼而發(fā)生混合感染[10]。對(duì)于BV，化學(xué)藥通常采取口服或局部應(yīng)用抗厭氧菌藥物進(jìn)行治療[11]，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心的最新治療指南，推薦口服或陰道內(nèi)注射抗生素，包括甲硝唑和克林霉素等[12]。VVC又稱為外陰陰道假絲酵母菌性陰道炎，主要由念珠菌引起的外陰陰道炎癥?；瘜W(xué)藥治療外陰陰道假絲酵母菌病的主要方法是外用唑類制劑同時(shí)口服氟康唑進(jìn)行治療[13]，臨床治療中耐藥性及停藥后易復(fù)發(fā)等問(wèn)題較為常見(jiàn)[14]。TV是外源性病原體陰道毛滴蟲(chóng)入侵引起的陰道炎癥[15]，化學(xué)藥治療通常使用口服硝基咪唑類藥物減輕TV癥狀并減少對(duì)伴侶的傳染，如甲硝唑、替硝唑[16]。西醫(yī)治療陰道炎常見(jiàn)的病因、癥狀及治療策略見(jiàn)圖1。

1.2 中醫(yī)角度陰道炎病因及治療策略

陰道炎在中醫(yī)理論中屬于陰癢、帶下過(guò)多的范疇[17]，首見(jiàn)于《素問(wèn)·骨空論》?！瓣幇W”指婦女外陰及陰道瘙癢，甚則癢痛難忍，坐臥不安。“帶下”多古今各位醫(yī)家認(rèn)為帶下病以脾虛、腎虛、肝郁、濕熱、濕熱邪毒證為多見(jiàn)[19]，其核心病因?yàn)闈裥?，其病變部位在任帶二脈。中醫(yī)臨床上根據(jù)病因病機(jī)通常將陰道炎分為4個(gè)證型：（1）濕熱下注型，肝經(jīng)濕熱或肝郁脾化火生濕，濕熱之邪，陰經(jīng)下注，蘊(yùn)結(jié)陰器，而致使“帶下”，浸淫陰部，而致“陰癢”；（2）脾虛濕困型，脾虛則失于運(yùn)化，水濕內(nèi)停，積久化熱，流注下焦，損傷任帶，而致使“帶下”，濕熱蘊(yùn)積生蟲(chóng)，或外陰不潔，或久居陰濕之地，濕蟲(chóng)滋生，蟲(chóng)蝕陰中，浸淫陰部，又致“陰癢”；（3）腎虛不固型，腎陽(yáng)氣不足，則命門火衰，濕從寒化，任帶失約或腎氣不固，封藏失職，精液滑脫而致“帶下”，浸淫陰部，而致“陰癢”[20]；（4）肝腎陰虛型，陰虛失守，精血虧少，陰部肌膚失養(yǎng)，陰虛生風(fēng)化燥，風(fēng)動(dòng)則癢，發(fā)為“陰癢”，若復(fù)感濕邪，任脈不固，帶脈失約，濕濁下注，則為“帶下”[21]。依據(jù)中醫(yī)對(duì)陰道炎辨證的病因病機(jī)，可通過(guò)健脾利濕、清熱利濕、溫腎固澀、滋陰補(bǔ)腎進(jìn)行治療。中醫(yī)治療陰道炎常見(jiàn)的病因、癥狀及治療策略見(jiàn)圖2。

圖1 陰道炎常見(jiàn)的病因、癥狀及治療策略

圖2 中藥治療陰道炎常見(jiàn)的病因、癥狀及治療策略

2 中藥復(fù)方治療陰道炎的藥理及臨床研究

2.1 清熱利濕類復(fù)方

2.1.1 白頭翁湯 白頭翁湯方中白頭翁為君藥，黃連、黃柏為臣藥，秦皮為佐藥，4味藥均為苦寒藥，具有清熱解毒、涼血止痢的功效[22]。Yang等[23]研究表明白頭翁湯可抑制白色念珠菌增殖、黏附和炎癥，同時(shí)下調(diào)C型凝集素受體-1（dendritic cell associated C-type lectin-1，Dectin-1）通路相關(guān)重要基因和蛋白表達(dá)水平。體內(nèi)模型中，白頭翁湯正丁醇提取物可減少外陰陰道念珠菌病小鼠陰道分泌物中的真菌載荷和白念珠菌菌絲數(shù)量，降低陰道組織活性氧與陰道灌洗液中炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-18和S100鈣結(jié)合蛋白A8的含量，下調(diào)陰道組織中NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）、凋亡斑點(diǎn)樣蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1）、Dectin-1、脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）、髓細(xì)胞分化初級(jí)反應(yīng)蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）、Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）、TLR4、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）蛋白表達(dá)。表明白頭翁湯可能通過(guò)下調(diào)TLRs/MyD88與Dectin-1/Syk通路及激活NLRP3炎癥小體激活相關(guān)[24]。臨床實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)觀察49例復(fù)發(fā)性白色念珠菌性陰道病，通過(guò)后期隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，白頭翁湯治療組復(fù)發(fā)率為25%，而氟康唑?qū)φ战M復(fù)發(fā)率為47%，說(shuō)明白頭翁湯長(zhǎng)期治療療效顯著優(yōu)于化學(xué)藥組[25]。

2.1.2 八正散 八正散中滑石、木通為君藥，萹蓄、瞿麥、車前子為臣藥，梔子、甘草、大黃為佐藥。臨床使用中，也可使用白茅根替代滑石進(jìn)行辨證施治[26-27]。全方有清熱瀉火、利水通淋的功效[28]。藥理研究表明八正散可抑制大鼠炎癥反應(yīng)，提高局部免疫力，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)[29]。臨床實(shí)驗(yàn)中，相較于甲硝唑治療，中醫(yī)辨證論治思想指導(dǎo)下的八正散加減方對(duì)于濕熱型BV表現(xiàn)出顯著的臨床療效，且各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于甲硝唑治療組[30]。體外抑菌實(shí)驗(yàn)表明，八正散中君藥瞿麥水與乙醇提取物對(duì)革蘭陰性菌（痢疾桿菌和霍亂弧菌）和革蘭陽(yáng)性菌（蠟樣芽孢桿菌）具有良好的抗菌作用[31]。

2.1.3 止帶方 止帶方由茯苓、豬苓、車前子、澤瀉、黃柏、茵陳等組成。茯苓、豬苓、車前子、澤瀉起到滲濕止帶的功效；赤芍及丹皮具有清熱、涼血活血的功效；黃柏、梔子、茵陳具有泄熱解毒的功效；川牛膝利水通淋、引諸藥下行；全方共奏起到清利濕熱止帶、解毒殺蟲(chóng)的效果[32]。止帶方顯著降低血清炎癥因子TNF-α、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、IL-6和IL-8水平，提高體內(nèi)免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、IgM和IgA水平[33-34]，改善陰道炎臨床癥狀。臨床實(shí)驗(yàn)中，口服止帶方聯(lián)合外用克林霉素陰道凝膠相較于單獨(dú)外用克林霉素陰道凝膠療效更佳[35]。

2.1.4 龍膽瀉肝湯 龍膽瀉肝湯由龍膽草、梔子、黃芩、木通、澤瀉、車前子、柴胡等組成[36]。該方龍膽草為君藥，清肝膽濕熱。黃芩燥濕泄熱，梔子清泄三焦火熱，為方中臣藥。以澤瀉、木通、車前子為佐藥，引導(dǎo)濕熱從小便而去。佐以當(dāng)歸、地黃滋陰，以防傷肝之陰血。柴胡引導(dǎo)藥物歸為肝膽經(jīng)，調(diào)暢氣機(jī)，甘草和中護(hù)胃[37]。全方起到清肝利膽之功效。龍膽瀉肝湯通過(guò)抑制細(xì)菌堿性磷酸酶和唾液酸酶mRNA抑制致病菌的生長(zhǎng)，同時(shí)能抑制陰道加德納菌的細(xì)胞毒性、黏附能力和生物膜形成[38-39]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，服用龍膽瀉肝湯膠囊后可抑制巴豆油致小鼠耳腫脹及角叉菜膠致大鼠腫脹，證明龍膽瀉肝湯具有明顯的抗炎作用[40]。龍膽瀉肝湯中臣藥黃芩可通過(guò)黃芩苷增加熱核酸酶的產(chǎn)生，抑制致病細(xì)菌及真菌的黏附并破壞細(xì)菌生物膜[41]。臨床試驗(yàn)表明相較于甲硝唑，龍膽瀉肝湯治療細(xì)菌性陰道病可有效緩解癥狀和改善陰道內(nèi)環(huán)境，提高療效，且安全性較好[42]。

2.1.5 萆薢滲濕湯 萆薢滲濕湯中萆薢為君藥，黃柏丹皮為臣藥，茯苓、薏苡仁、澤瀉、滑石和通草為佐藥，全方共奏清熱利濕，扶正祛邪之功效[43]。相關(guān)研究表明萆薢滲濕湯增強(qiáng)輔助性T淋巴細(xì)胞1（helper T lymphocyte 1，Th1）的活性，使其產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，從而提高宿主的免疫功能，減少IL-6的產(chǎn)生，抑制了T細(xì)胞炎性因子的合成，減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)[44]。臨床研究表明萆薢滲濕湯治療外陰陰道假絲酵母菌病，有效改善患者臨床癥狀和體征，降低復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)[45]。

2.2 健脾利濕類復(fù)方

2.2.1 易黃湯 易黃湯由山藥、芡實(shí)、黃柏、車前子及白果5味中藥組成。山藥、芡實(shí)共為君藥，白果為臣藥，黃柏、車前子為佐藥，臨床應(yīng)用歷史悠久，主治婦科黃帶，具有健脾祛濕、清熱止帶功效[46]。易黃湯中君藥山藥已廣泛用于脾虛證，并對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮積極作用，山藥具有激活免疫相關(guān)細(xì)胞（脾細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）的能力并介導(dǎo)其分泌，研究表明山藥多糖可通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)活性[47]。體外實(shí)驗(yàn)表明，山藥芡實(shí)聯(lián)用可改善小鼠血清IL-4、γ-干擾素水平，通過(guò)影響免疫功能來(lái)改善小鼠脾虛狀態(tài)，具有健脾益氣的功效[48]。臨床試驗(yàn)表明加減易黃湯聯(lián)用克霉唑陰道片相較于克霉唑陰道片單用治療脾虛濕熱型復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病療效確切，改善臨床癥狀同時(shí)在恢復(fù)及維持陰道微生態(tài)環(huán)境方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[49]。

2.2.2 完帶方 完帶方具有健脾化濕、疏肝理氣、升舉陽(yáng)氣的功效，主要用于脾虛濕盛、清陽(yáng)下陷、肝郁不舒所致的白帶、泄瀉、水腫、淋證等[50]。該方由白術(shù)、山藥、人參、白芍、車前子、蒼術(shù)、甘草、陳皮等組成。相關(guān)研究表明完帶方中的君藥白術(shù)可通過(guò)NF-κB和Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子通路促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，增加CD4+和CD8+T細(xì)胞百分比，激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)免疫[51]。體內(nèi)模型中，完帶方通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、TNF-α蛋白的表達(dá)，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)來(lái)發(fā)揮療效[52]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，完帶方治療頑固性陰道炎有效率為100%[53]；復(fù)發(fā)性念珠菌陰道炎有效率為93%[54]；復(fù)發(fā)性VVC有效率為96.97%[55]；外陰陰道假絲酵母菌病有效率為96%[56]。

2.2.3 參苓白術(shù)散 參苓白術(shù)散由人參、茯苓、白術(shù)、白扁豆、桔梗、蓮子、砂仁、山藥、薏苡仁、甘草組成，具有益氣健脾、滲濕止泄之功效[57]。藥理研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可能通過(guò)調(diào)控NLRP3炎癥小體信號(hào)通路相關(guān)蛋白及其相關(guān)炎癥因子抑制炎癥反應(yīng)，從而對(duì)陰道炎起到一定療效[58]。臨床研究表明在治療效果以及降低復(fù)發(fā)率方面參苓白術(shù)散加味聯(lián)用化學(xué)藥相較于單用化學(xué)藥治療反復(fù)念珠菌性陰道炎具有明顯的優(yōu)勢(shì)[59]。

2.3 滋陰補(bǔ)腎類復(fù)方

2.3.1 六味地黃湯 六味地黃湯為著名的滋補(bǔ)肝腎方劑，該方中熟地為方中的君藥，與山茱萸、山藥稱為“三補(bǔ)”，補(bǔ)腎、肝、脾三陰，以收補(bǔ)腎治本之效，其中山茱萸與山藥共為臣藥；牡丹皮、澤瀉、茯苓為“三瀉”使得“補(bǔ)中有瀉”，共為佐藥[60]。全方起到清熱止帶、滋養(yǎng)肝腎的功效。六味地黃湯中的地黃多糖可通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)雌激素受體30（G protein conjugated estrogen receptor 30，GPR30）和雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）相互作用，誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，促進(jìn)T細(xì)胞的活化和γ-干擾素、TNF-α的產(chǎn)生，提高機(jī)體免疫力[61-62]。臨床試驗(yàn)通過(guò)比較參照組與治療組治療前后的療效，細(xì)菌學(xué)效果等指標(biāo)，結(jié)果顯示BV使用六味地黃湯治療效果更佳并且安全可靠[63]。

2.3.2 知柏地黃湯 知柏地黃湯由熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、牡丹皮、澤瀉、黃柏、知母組成。方中熟地黃滋補(bǔ)腎陰、山藥滋腎補(bǔ)脾、山茱萸滋腎益肝，3藥合用既能滋陰補(bǔ)腎填精，又可滋腎養(yǎng)肝固澀[64-65]。全方合用可滋陰補(bǔ)腎、降濁利濕，在臨床上常用于肝腎陰虛、陰不制陽(yáng)、虛火偏亢等癥[66]。知柏地黃丸可降低IL-4、IL-12水平[67]。體外實(shí)驗(yàn)表明，知柏地黃湯可有效調(diào)節(jié)大鼠內(nèi)分泌功能、改善生殖道衰老狀態(tài)，對(duì)預(yù)防和治療萎縮性陰道炎的發(fā)生具有較好效果。且隨著知柏地黃湯給藥劑量的增加，藥效增強(qiáng)[68]。臨床試驗(yàn)表明患者經(jīng)知柏地黃湯治療后，可快速改善臨床癥狀及陰道內(nèi)環(huán)境[69]。

2.4 溫腎固澀類復(fù)方

2.4.1 內(nèi)補(bǔ)丸 內(nèi)補(bǔ)丸組方中鹿茸與肉蓯蓉補(bǔ)腎壯陽(yáng)；菟絲子固澀止帶、滋補(bǔ)肝腎；沙蒺藜溫腎止痛；肉桂、炙附子溫養(yǎng)命門、壯陽(yáng)補(bǔ)火；黃芪益氣助陽(yáng)；桑螵蛸固精收澀；白蒺藜祛風(fēng)除濕；紫菀茸補(bǔ)肺益腎[70]。全方起到固攝止帶、溫腎培元的功效。藥理研究表明內(nèi)補(bǔ)丸可降低卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平，提升雌二醇水平，有效改善婦女體內(nèi)激素水平[71]。臨床試驗(yàn)表明治療組采用內(nèi)補(bǔ)丸聯(lián)合甲硝唑治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用甲硝唑[72]。

2.4.2 補(bǔ)腎止帶湯 補(bǔ)腎止帶湯由鹿角霜、菟絲子、紫石英、續(xù)斷、白術(shù)等構(gòu)成。補(bǔ)腎止帶湯中的鹿角霜、紫石英補(bǔ)腎壯陽(yáng)；菟絲子、續(xù)斷、女貞子補(bǔ)腎固精；當(dāng)歸、白芍滋陰補(bǔ)血；白術(shù)、茯苓健脾益氣以滋生血之源；配以烏賊骨以收斂止帶。諸藥相配，共奏溫腎固澀之效[73]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，加味補(bǔ)腎止帶湯聯(lián)合知柏地黃丸進(jìn)行治療相較于單獨(dú)使用甲硝唑，可顯著改善患者的陰道pH值、血清性激素（雌二醇、FSH）水平，結(jié)果顯示加味補(bǔ)腎止帶湯聯(lián)合知柏地黃丸治療相較于單獨(dú)使用甲硝唑陰道炎療效明顯[74]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，加味補(bǔ)腎止帶湯可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌，增強(qiáng)抵抗力，抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等病原菌發(fā)揮治療陰道炎的作用[75]。

中藥復(fù)方治療陰道炎的作用機(jī)制見(jiàn)表1。

3 中藥復(fù)方治療陰道炎網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于藥物和疾病間的相互作用，在體外通過(guò)計(jì)算機(jī)虛擬技術(shù)構(gòu)建了“藥物-成分-靶點(diǎn)-通路-疾病”的多層次網(wǎng)絡(luò)，具有整體性和系統(tǒng)性的特點(diǎn)[76]。本文通過(guò)對(duì)清熱利濕、健脾利濕、滋陰補(bǔ)腎3種治法治療陰道炎的中藥復(fù)方進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，對(duì)其中關(guān)鍵活性成分及關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)研究。由于溫腎固澀類藥物當(dāng)前研究較少，文獻(xiàn)數(shù)量不足，故本文未對(duì)溫腎固澀類藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究。

3.1 成分及靶點(diǎn)篩選

以清熱利濕、健脾利濕、滋陰補(bǔ)腎3個(gè)類型中藥復(fù)方為研究對(duì)象，通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理分析平臺(tái)（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP，http:// tcmspnw.com/），結(jié)合文獻(xiàn)方法收集中藥復(fù)方中各味藥的主要化學(xué)成分，篩選條件為口服生物利用度（oralbioavailability，OB）≥30%，化合物類藥性（druglikeness，DL）≥0.18，使用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)篩選出可能的藥物小分子，獲得各中藥復(fù)方主要活性成分的作用靶點(diǎn)[77-78]。

3.1.1 陰道炎疾病靶點(diǎn)收集 通過(guò)Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.genecards.org/）、治療靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（http://db.idrblab.net/ttd/）和在線人類孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.omim.org/）檢索陰道炎的疾病靶點(diǎn)。

表1 常見(jiàn)治療陰道炎中藥復(fù)方的功效與作用機(jī)制

3.1.2 3種類型中藥復(fù)方的活性成分與靶點(diǎn)收集 3種類型中藥復(fù)方所含的中藥主要活性成分及其靶點(diǎn)數(shù)見(jiàn)表2。通過(guò)TCMSP平臺(tái)檢索10個(gè)中藥復(fù)方45味中藥成分，刪除重復(fù)后，清熱利濕型復(fù)方中，白頭翁湯共收集36個(gè)活性成分及216個(gè)靶點(diǎn)；八正散共收集121個(gè)活性成分及276個(gè)靶點(diǎn)；止帶方共收集80個(gè)活性成分及245個(gè)靶點(diǎn)；龍膽瀉肝湯共收集162個(gè)活性成分及272個(gè)靶點(diǎn)；萆薢滲濕湯共收集32個(gè)活性成分及212個(gè)靶點(diǎn)；健脾利濕型復(fù)方中，易黃湯檢索到55個(gè)活性成分及334個(gè)靶點(diǎn)；完帶方檢索到149個(gè)活性成分及284個(gè)靶點(diǎn)；參苓白術(shù)散檢索到143個(gè)活性成分及225個(gè)靶點(diǎn)；滋陰補(bǔ)腎型復(fù)方中，六味地黃湯共有42個(gè)活性成分及217個(gè)靶點(diǎn)；知柏地黃湯共有到71個(gè)活性成分及234個(gè)靶點(diǎn)。

3.2 藥物-關(guān)鍵化合物-疾病靶點(diǎn)基因網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

通過(guò)Cytoscape軟件構(gòu)建對(duì)應(yīng)藥物-關(guān)鍵化合物-疾病靶點(diǎn)基因網(wǎng)絡(luò)圖，并根據(jù)degree值調(diào)整節(jié)點(diǎn)的大小并排序，藥物-成分-靶點(diǎn)的可視化網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖3。清熱利濕、健脾利濕、滋陰補(bǔ)腎型10個(gè)中藥復(fù)方治療陰道炎degree值排名前5的化學(xué)成分及作用靶點(diǎn)如圖4所示。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)篩選、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方治療陰道炎的活性成分中槲皮素、木犀草素、山柰酚、異鼠李素、黃芩苷為degree值排名前5的主要成分。篩選出與陰道炎疾病靶點(diǎn)重合的靶點(diǎn)數(shù)有160個(gè)，PTGS2、PTGS1、ESR1、熱休克蛋白90α（heat shock protein 90α family class A member 1，HSP90AA1）、蛋白激酶cAMP激活催化亞基α（cAMP-dependent protein kinase α-catalytic subunit，PRKACA）為degree值排名前5的作用靶點(diǎn)。

表2 10個(gè)復(fù)方所含中藥的活性成分和靶點(diǎn)數(shù)

3.2.1 中藥復(fù)方治療陰道炎的主要活性成分 本研究將3種類型中藥復(fù)方活性成分匯總并進(jìn)行degree值排序，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方可通過(guò)槲皮素、木犀草素、山柰酚、異鼠李素、黃芩苷等活性成分發(fā)揮治療陰道炎的作用。

A～J分別為白頭翁湯、八正散、止帶方、龍膽瀉肝湯、萆薢滲濕湯、易黃湯、完帶方、參苓白術(shù)散、六味地黃湯及知柏地黃湯對(duì)應(yīng)藥物-關(guān)鍵化合物-疾病靶點(diǎn)基因網(wǎng)絡(luò)圖

槲皮素具有抗炎、抗菌的藥理作用，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)槲皮素治療VVC模型大鼠時(shí)，菌絲細(xì)胞消失，只有少量酵母形式的細(xì)胞可見(jiàn)，且陰道黏膜沒(méi)有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的跡象，表明槲皮素對(duì)白色念珠菌引起的VVC具有良好療效[79]。槲皮素通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）途徑抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑和炎癥反應(yīng)，從而降低巨噬細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮治療陰道炎的作用[80]。

圖4 10個(gè)中藥復(fù)方關(guān)鍵化學(xué)成分及核心靶點(diǎn)

木犀草素為常見(jiàn)的抗炎活性成分，通過(guò)IL-17信號(hào)通路及NF-κB信號(hào)通路對(duì)陰道炎發(fā)揮治療作用，IL-17信號(hào)通路及NF-κB信號(hào)通路是介導(dǎo)陰道炎發(fā)生發(fā)展的重要炎癥通路[81]，研究發(fā)現(xiàn)，IL-17信號(hào)通路相關(guān)的細(xì)胞因子參與并促進(jìn)了陰道炎的發(fā)生[82]，而NF-κB信號(hào)通路是一種經(jīng)典的促炎信號(hào)通路。在嚙齒類動(dòng)物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，能夠抑制與陰道炎相關(guān)的微生物，證明木犀草素適用于治療陰道感染[83]。

山柰酚是一種黃酮類化合物，在抗菌染抗炎方面具有良好的效果，相關(guān)研究表明山柰酚能夠顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞THP-1的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的表達(dá)，起到抗炎的作用[84]。通過(guò)對(duì)最低抑菌濃度、最小殺菌濃度分析發(fā)現(xiàn)，山柰酚可顯著抑制白色念珠菌生物膜的形成和菌絲生長(zhǎng)，可用于治療白色念珠菌引起的VVC[85]。山柰酚可能通過(guò)抑制白色念珠菌入侵誘導(dǎo)的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放，發(fā)揮抑菌、抗炎作用[86]。

異鼠李素可通過(guò)通路傳導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖等，同時(shí)還具有抑制女性陰道炎患者陰道內(nèi)細(xì)胞凋亡作用[87]。研究表明，異鼠李素可通過(guò)抑制相關(guān)促炎因子或與炎癥相關(guān)的通路來(lái)發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)一步緩解或治療陰道炎[88]。

黃芩苷具有抗炎、抑菌、清除自由基等作用，也是治療陰道炎的核心化合物，相關(guān)研究表明黃芩苷在體外對(duì)白色念珠菌及陰道毛滴蟲(chóng)均有明顯的抑制和殺滅作用，用于治療VVC及TV[89-90]。小鼠模型中，黃芩苷通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子TNF-α、γ-干擾素、IL-10的表達(dá)，調(diào)控CD4+、CD8+水平改善小鼠生殖道炎癥狀態(tài)，起到免疫調(diào)節(jié)抗感染作用[91]。

3.2.2 中藥復(fù)方治療陰道炎的主要作用靶點(diǎn) 本研究將3個(gè)證型相關(guān)復(fù)方作用靶點(diǎn)匯總并進(jìn)行degree值排序，PTGS2、PTGS1、ESR1、HSP90AA1、PRKACA為degree值排名前5的作用靶點(diǎn)。

PTGS1、PTGS2為環(huán)氧合酶-1（cyclooxygenase-1，）與基因編碼，是花生四烯酸代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，花生四烯酸經(jīng)氧化后生成異構(gòu)前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2），大部分細(xì)胞中的PGH2能在合成酶的作用下轉(zhuǎn)化成PGE2，它能夠通過(guò)上調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)或者調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化以引起炎癥[92]。同時(shí)，PTGS2可在細(xì)菌感染期間，激活巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌發(fā)揮抑菌的作用[93]。

ESR1其編碼的ERα是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控雌激素水平，主要分布于有雌激素效應(yīng)的組織[94]。雌激素有利于乳酸桿菌利用糖原生成乳酸，維持陰道pH穩(wěn)態(tài)，在提高陰道清潔度的同時(shí)增強(qiáng)抗感染能力[95]。中藥復(fù)方對(duì)ESR1的調(diào)控可能在治療陰道炎方面發(fā)揮重要的作用。

HSP90AA1為HSP家族的重要成員之一，Hsp90在產(chǎn)生和維持真菌耐藥性過(guò)程中具有重要的作用，在高溫脅迫下，Hsp90高表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸；同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，增強(qiáng)真菌的耐藥性[96]。中藥復(fù)方通過(guò)抑制Hsp90，可有效阻止真菌如白色念珠菌產(chǎn)生耐藥性，改善陰道內(nèi)微環(huán)境。

PRKACA基因是編碼蛋白質(zhì)激酶A（protein kinase A，PKA）的基因之一，PKA是第2信使環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）下游分子，活化的cAMP/PKA通路可以抑制炎癥反應(yīng)[97]。cAMP/PKA通路同時(shí)會(huì)通過(guò)多種途徑發(fā)出信號(hào)激活或抑制白色念珠菌絲轉(zhuǎn)換通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)白色念珠菌多種生物學(xué)行為[98]。

通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)說(shuō)明中藥復(fù)方可能是通過(guò)直接作用于環(huán)加氧酶受體、雌激素受體、熱休克蛋白等靶點(diǎn)，并通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥通路、雌激素信號(hào)通路、甲狀腺激素信號(hào)通路達(dá)到其治療目的。從側(cè)面反應(yīng)了多成分、多靶點(diǎn)和多通路的協(xié)同作用發(fā)揮中藥復(fù)方治療陰道炎的功效。

3.3 中藥復(fù)方治療陰道炎靶點(diǎn)異同

利用Bioinformatics網(wǎng)站將治療陰道炎的清熱利濕復(fù)方、健脾利濕復(fù)方與滋陰補(bǔ)腎復(fù)方的活性成分靶點(diǎn)進(jìn)行匹配，繪制韋恩圖。得到清熱利濕復(fù)方、滋陰補(bǔ)腎復(fù)方與健脾利濕復(fù)方的交集靶點(diǎn)103個(gè)，健脾利濕復(fù)方與滋陰補(bǔ)腎復(fù)方交集靶點(diǎn)3個(gè)，健脾利濕復(fù)方與清熱利濕復(fù)方交集靶點(diǎn)20個(gè)，健脾利濕復(fù)方靶點(diǎn)32個(gè)，清熱利濕靶點(diǎn)2個(gè)。將5種清熱利濕類中藥復(fù)方、3種健脾利濕類中藥復(fù)方、2種滋陰補(bǔ)腎中藥復(fù)方作用靶點(diǎn)分別繪制韋恩圖，得到各類型復(fù)方交集靶點(diǎn)與各中藥復(fù)方特有靶點(diǎn)。中藥復(fù)方靶點(diǎn)差異韋恩圖見(jiàn)圖5，不同中藥復(fù)方成分靶點(diǎn)差異見(jiàn)圖6。

3.3.1 清熱利濕類中藥復(fù)方治療陰道炎成分及靶點(diǎn)異同 清熱利濕類藥物主要共有活性成分有槲皮素、異鼠李素、β-谷甾醇、山柰酚等，所對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn)有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1等。據(jù)此推斷，清熱利濕類中藥復(fù)方中的有效活性成分作用于PTGS2、PTGS1、HSP90AA1等相關(guān)靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的增殖、分化、消亡，增加細(xì)胞免疫等一系列途徑抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療陰道炎的目的。

止帶方中特有的靶點(diǎn)為白細(xì)胞分化抗原14（cluster of differentiation antigen 14，CD14）、脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP），這2個(gè)靶點(diǎn)來(lái)自于止帶方中赤芍的芍藥苷與黃芩素，赤芍具有較強(qiáng)的抗炎及抗氧化應(yīng)激等多種藥理作用。CD14受體是脂多糖受體，由于CD14分子缺少跨膜區(qū)，只有與脂多糖形成復(fù)合物后，再進(jìn)一步與細(xì)胞表面的TLR4結(jié)合，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使轉(zhuǎn)錄因子活化，引起相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，釋放大量炎癥介質(zhì)，從而誘導(dǎo)Thl型免疫上調(diào)，抑制Th2型免疫，降低變應(yīng)性疾病的發(fā)生率[99-100]。LBP可與脂多糖結(jié)合誘發(fā)炎癥反應(yīng)，止帶方可能通過(guò)阻止LBP與脂多糖結(jié)合來(lái)抑制炎癥的產(chǎn)生。

八正散有8個(gè)特有的靶點(diǎn)，其中主要來(lái)自于方中的瞿麥的大黃素、萹蓄的木犀草素以及甘草的柚皮素中。萹蓄與瞿麥作為方中的臣藥具有清利濕熱、利尿通淋的作用。在8個(gè)靶點(diǎn)中，CSF2在促進(jìn)炎癥中起作用。鼠雙微體基因2（murine doubleminute2，MDM2）被視作為致癌因子，柚皮素通過(guò)調(diào)節(jié)MDM2的表達(dá)來(lái)減輕炎癥相關(guān)反應(yīng)[101]。X連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡抑制和增殖，并且它參與信號(hào)通路調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[102]。

龍膽瀉肝湯3個(gè)特有靶點(diǎn)為纖維連接蛋白1（fibronectin 1，F(xiàn)N1）、FAS配體基因（FAS ligand，F(xiàn)ASLG）、細(xì)胞色素P450酶2C9（cytochrome P4502C9，CYP2C9）。3個(gè)靶點(diǎn)分別來(lái)自于黃芩中的漢黃芩素、刺槐素及千層紙素A。FN1參與細(xì)胞黏附、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、調(diào)理、傷口愈合和維持細(xì)胞形態(tài)。FASLG在T細(xì)胞上表達(dá)并啟動(dòng)細(xì)胞死亡信號(hào)級(jí)聯(lián)，這有助于調(diào)節(jié)凋亡過(guò)程和維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而在許多人類自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用[103]。CYP2C9與藥物代謝及類固醇、脂肪酸的合成相關(guān)，可以反映肝臟的功能[104]。

A-不同功效中藥復(fù)方治療陰道炎藥物-疾病靶點(diǎn)的韋恩圖 B～D-分別為清熱利濕、健脾利濕、滋陰補(bǔ)腎型不同復(fù)方的韋恩圖

圖6 不同中藥復(fù)方靶點(diǎn)主要差異

萆薢滲濕湯2個(gè)特有靶點(diǎn)為ATP結(jié)合盒式家族C成員2（ATP-binding cassette sub-family C member 2，ABCC2）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），2個(gè)靶點(diǎn)均來(lái)自于方中萆薢的薯蕷皂苷元。萆薢作為方中君藥起到利濕去濁，祛風(fēng)除痹的作用?；虍惓１磉_(dá)可參與多藥耐藥，與多種腫瘤細(xì)胞的耐藥性顯著相關(guān)[105]?；蚴羌?xì)胞代謝、生長(zhǎng)和存活的中樞調(diào)節(jié)因子。

3.3.2 健脾利濕類中藥復(fù)方治療陰道炎成分及靶點(diǎn)異同 健脾利濕類藥物主要共有活性成分有槲皮素、木犀草素與山柰酚等，所對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn)有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1、ESR1，具有抗炎、抗菌、抗病毒的作用[106]。

完帶方3個(gè)特異性靶點(diǎn)分別為FN1、CD14、LBP。FN1來(lái)自于蒼術(shù)中漢黃芩素，是細(xì)胞外基質(zhì)中的一種主要非膠原糖蛋白，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞極性、黏附、分化和生長(zhǎng)等生物學(xué)行為[107]。CD14與LBP均來(lái)自于白芍中的芍藥苷，CD14可以潛在地減輕或抑制嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，而為誘發(fā)炎癥反應(yīng)的基因。

參苓白術(shù)散3個(gè)特異性靶點(diǎn)為脂肪酸結(jié)合蛋白2（fatty acid binding protein 2，F(xiàn)ABP2）、FABP5、TERT，3個(gè)靶點(diǎn)均來(lái)自于方中蓮子的脂肪酸。FABP5和多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)有利于抗炎反應(yīng)，F(xiàn)ABP2參與細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的調(diào)節(jié)，TERT是端粒酶的限速亞單位，是端粒酶活性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵基因。

易黃湯有25個(gè)特異性靶點(diǎn)，包括雙特異性絲裂原活化蛋白激酶1（dualspecificity mitogen-activated protein kinase kinase 1，MAP2K1）、MAP3K1、TLR4等，所對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn)主要來(lái)自于白果中的表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯。其中MAP2K1作為MAP激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要組成部分，該酶參與到許多細(xì)胞過(guò)程，如增殖、分化、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和發(fā)育[108]。而MAP3K1通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型炎性極化發(fā)揮抗腫瘤作用。TLR4在病原體識(shí)別和先天免疫激活中起著基礎(chǔ)作用。

3.3.3 滋陰補(bǔ)腎類中藥復(fù)方治療陰道炎成分及靶點(diǎn)異同 滋陰補(bǔ)腎類藥物主要共有活性成分有槲皮素、山柰酚、薯蕷皂苷元等，所對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn)有PTGS2、PGR、PTGS1等。槲皮素與山柰酚通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，來(lái)達(dá)到治療陰道炎的作用。薯蕷皂苷元是多種植物的有效成分，它可以通過(guò)MAPK/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、發(fā)揮抗炎作用[109]。

知柏地黃湯是在六味地黃湯的基礎(chǔ)上增添了黃柏與知母兩味滋陰降火的藥物，相比于六味地黃湯在降虛火、滋腎陰方面作用更全面。六味地黃湯與知柏地黃湯的共有靶點(diǎn)為102個(gè)，知柏地黃湯的特異性靶點(diǎn)來(lái)自于黃柏中的吳茱萸次堿及知母中的淫羊藿苷元，分別為IL4、MAPK14、KDR及CYP2B6。其中MAPK14屬于p38絲裂原活化蛋白激酶系，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)環(huán)境的應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多種重要的細(xì)胞生理、病理過(guò)程。它可促進(jìn)IL-β與TNF-α等促炎因子的生成，激活與炎癥反應(yīng)相關(guān)的酶[110]。而IL4為常見(jiàn)的炎癥因子，CYP2B6活性也會(huì)受到炎癥狀態(tài)的影響。可以推測(cè)知柏地黃湯通過(guò)在六味地黃湯的基礎(chǔ)上增添了黃柏與知母來(lái)調(diào)控這4個(gè)基因水平達(dá)到治療陰道炎的效果。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

陰道炎是目前一種較為常見(jiàn)的婦科疾病，我國(guó)女性陰道炎的發(fā)病率高達(dá)30.0%～58.6%，陰道炎可直接導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[111]。相較于化學(xué)藥抗生素治療陰道炎，中藥湯劑、中成藥等中藥復(fù)方對(duì)癥治療在減少副作用、避免耐藥性、降低復(fù)發(fā)率方面具有優(yōu)勢(shì)，因此對(duì)中藥復(fù)方治療陰道炎進(jìn)行深入研究具有極高醫(yī)學(xué)價(jià)值。

本文總結(jié)了4種類型中藥復(fù)方的功效機(jī)制、臨床應(yīng)用，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)清熱利濕、健脾利濕、滋陰補(bǔ)腎型中藥復(fù)方進(jìn)行分析，對(duì)各類型中藥復(fù)方主要起效活性成分及作用靶點(diǎn)做出總結(jié)。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析可知清熱利濕、健脾利濕、滋陰補(bǔ)腎型相關(guān)復(fù)方的作用成分與靶點(diǎn)基本一致，可能通過(guò)槲皮素、木犀草素、山柰酚、異鼠李素等關(guān)鍵活性成分，作用于COX、雌激素、熱休克蛋白等靶點(diǎn)，主要通過(guò)抗菌、抑制炎癥反應(yīng)來(lái)治療陰道炎，說(shuō)明這些成分及靶點(diǎn)是中藥復(fù)方治療陰道炎的關(guān)鍵。另一方面，3種類型復(fù)方作用機(jī)制各有特點(diǎn)，清熱利濕相關(guān)復(fù)方通過(guò)CSF2等靶點(diǎn)作用于血液及肺部，側(cè)重于改善陰道局部抵抗力下降，易感濕熱；健脾利濕相關(guān)復(fù)方通過(guò)LBP、TERT等靶點(diǎn)作用于肝臟，著重緩解因脾虛失運(yùn)則水濕內(nèi)生，以恢復(fù)機(jī)體正常；滋陰補(bǔ)腎相關(guān)復(fù)方通過(guò)KDR等靶點(diǎn)作用于肝臟、腎臟，參與細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程和調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝和吸收過(guò)程，以增強(qiáng)機(jī)體免疫和扶助肝腎陰血虧損。這間接說(shuō)明了不同陰道炎中醫(yī)證型存在差異，應(yīng)當(dāng)辨證論治精確治療。同時(shí)這些獨(dú)有重要靶點(diǎn)、成分在不同陰道炎中醫(yī)證型精確治療研究中是值得關(guān)注的，獨(dú)有靶點(diǎn)蛋白也可作為中醫(yī)證候陰道炎辨證分型的潛在評(píng)價(jià)指標(biāo)。然而，由于中藥復(fù)方成分多和臨床研究樣本量小等問(wèn)題，且槲皮素、山柰酚等化合物廣泛存在于多種中藥中，并不具備代表性，藥物干預(yù)疾病的機(jī)制僅僅作為預(yù)測(cè)，仍需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，應(yīng)進(jìn)行更多研究以進(jìn)一步評(píng)估中藥治療陰道炎的潛在益處和危害。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)中醫(yī)辨證論治、成分靶點(diǎn)交叉研究探討中藥復(fù)方辨證論治陰道炎的科學(xué)內(nèi)涵，為新藥開(kāi)發(fā)及臨床用藥提供一定的參考意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Exploring scientific connotation of traditional Chinese medicine compound on syndrome differentiation treatment for vaginitis based on “drug-component-target”

LI Zong-lin1, TAN Xiao-hua1, WANG Ge-ying1, CHEN Chun-yu1, MA Yuan-jia2, ADIL Astulla2, LIU Chang-xiao1, 3, YANG Ji1, HE Xin1

1. Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China 2. Hetian Region Institute of Materia Medica, Hetian 848000, China 3. Tianjin Institude of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

Vaginitis is one of the common gynaecological diseases at present, which is characterized by a relatively high incidence rate and recurrence rate. Traditional Chinese medicine (TCM) compound has an outstanding curative effect on vaginitis and a low recurrence rate, the mechanism of treating vaginitis is complex, and the relationship between components and target is still unclear. By comparing the etiology, pathogenesis and treatment of vaginitis from the perspectives of TCM and Western medicine, we review the progress of research on the evidence-based treatment of vaginitis with TCM compound, and collect the components and targets of TCM compound for the treatment of vaginitis by clearing heat and draining dampness, invigorating spleen and removing dampness, and nourishingand reinforcing kidney through network pharmacology to illustrate the therapeutic characteristics of TCM syndrome differentiation treatment, explain the rationality of TCM to treat vaginitis by syndrome differentiation, and provide a reference for potential drug discovery and clinical precision treatment of vaginitis with TCM compound.

traditional Chinese medicine compound; vaginitis; vaginal homeostasis; network pharmacology; clearing heat and draining dampness; invigorating spleen and removing dampness; nourishingand reinforcing kidney

R285

A

0253 - 2670(2023)21 - 7232 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.032

2023-03-14

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82174209）；和田地區(qū)本級(jí)技術(shù)研究與開(kāi)發(fā)經(jīng)費(fèi)計(jì)劃項(xiàng)目（202105）

李宗霖（1999—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幮гu(píng)價(jià)與應(yīng)用。E-mail: biubiulin123@163.com

通信作者：楊 繼，講師，從事天然產(chǎn)物研究。E-mail: yangji@gdpu.edu.cn

何 新，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥藥理與中藥藥動(dòng)學(xué)研究。Tel: (020)39352880 E-mail: hexintn@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]