王 晶,薛 婷,杜偉勤

新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起,是一種具有高度傳染性和致病性的病毒感染性疾病[1]。截至2023年6月28日,世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告全球已確診COVID-19病例7億多例,其中近700萬例病人死亡。隨著COVID-19大流行的蔓延,傳染性極強(qiáng)且高致病性的關(guān)注突變株(variants of concern,VOCs)如Omicron BA.1-BA.5等亞型的相繼出現(xiàn)使COVID-19的形勢更加嚴(yán)峻,與COVID-19嚴(yán)重程度增加密切相關(guān)[2]。此外,“長新冠”綜合征(Long COVID)可累及呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、消化等多個(gè)器官,其持續(xù)存在也是COVID-19嚴(yán)重程度增高的高危風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。因此,早期精準(zhǔn)評估COVID-19嚴(yán)重程度,對于有效降低病死率、提高治愈率以及預(yù)防“長新冠”綜合征具有十分重要的臨床意義。本研究收集2022年12月12日—2023年3月12日住院確診為COVID-19病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,分析實(shí)驗(yàn)室常見檢測指標(biāo)對COVID-19病情危重程度的預(yù)測價(jià)值,為預(yù)測重癥COVID-19風(fēng)險(xiǎn)提供可靠性評價(jià)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

利用醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)回顧性收集2022年12月12日—2023年3月12日于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院住院并確診為COVID-19病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《新型冠狀病毒感染診療方案》(試行第10版)[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):1)妊娠或哺乳期婦女;2)近1個(gè)月有外傷史或手術(shù)史者;3)合并結(jié)核、真菌等感染;4)合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病。最終篩選出病例197例。本研究獲得山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院院倫理審查委員會批準(zhǔn)(倫理編號:KYLL-2023-159)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)收集

收集病人的一般資料,包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病、腦血管疾病、腫瘤、慢性腎臟疾病、慢性肝臟疾病)。收集病人的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo),包括紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、降鈣素原(PCT)、超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK),并計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)。

1.2.2 臨床分型及分組標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案》(試行第10版)[4],根據(jù)病人的病情和相關(guān)指標(biāo)將病人納入中型、重型、危重型。中型診斷標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)高熱>3 d或(和)咳嗽、氣促等,但呼吸頻率<30次/min,靜息狀態(tài)下吸空氣時(shí)指氧飽和度>93%。影像學(xué)可見特征性新冠病毒感染肺炎表現(xiàn)。重型的診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合下列任何一條且不能以新冠病毒感染以外其他原因解釋:1)出現(xiàn)氣促,呼吸頻率≥30 次/min;2)靜息狀態(tài)下,吸空氣時(shí)指氧飽和度≤93%;3)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg;4)臨床癥狀進(jìn)行性加重,肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%。危重型診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合以下情況之一者:1)出現(xiàn)呼吸衰竭,且需要機(jī)械通氣;2)出現(xiàn)休克;3)合并其他器官功能衰竭需入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)監(jiān)護(hù)治療。將中型COVID-19病人納入非重癥組,將重型和危重型COVID-19病人納入重癥組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析重型及危重型COVID-19的危險(xiǎn)因素;繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估RDW、LDH、NLR以及三者聯(lián)合對病人病情危重程度的預(yù)測效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

最終納入197例COVID-19確診病人,其中非重癥組(97例)和重癥組(100例)。兩組病人在合并癥(高血壓病、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病、腫瘤、慢性腎臟病以及慢性肝臟病)方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);重癥組年齡、男性占比、合并腦血管病占比高于非重癥組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

重癥組RDW、LYM、NEU、NLR、PCT、hs-cTnI、LDH、CK水平高于非重癥組(P<0.01),LYM水平低于非重癥組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

2.3 重癥COVID-19的影響因素分析

根據(jù)表 1、表2分析結(jié)果,結(jié)合臨床實(shí)踐,考慮有一些變量在臨床上存在較強(qiáng)相關(guān)性,可能造成共線性等問題,因此,選擇年齡、RDW、NLR、PCT、hs-cTnI、LDH、CK以及是否合并腦血管疾病(賦值:否=0,是=1)為自變量,以是否發(fā)生重型及危重型COVID-19為因變量(賦值:否=0,是=1),進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,RDW、NLR、LDH升高是重型COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 重癥COVID-19影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 RDW、NLR、LDH及三者聯(lián)合檢測對重癥COVID-19的預(yù)測價(jià)值

ROC曲線分析顯示,RDW的曲線下面積(AUC)為0.692[95%CI(0.586,0.799),P<0.01],最佳臨界值為12.95%,敏感度為75.50%,特異度為54.50%;NLR的AUC為0.721[95%CI(0.615,0.826),P<0.01],最佳臨界值為6.28,敏感度為67.30%,特異度為79.50%;LDH的AUC為0.826[95%CI(0.741,0.910),P<0.01],最佳臨界值為307.50 U/L,敏感度為69.40%,特異度為88.60%;聯(lián)合檢測的AUC為0.880[95%CI(0.810,0.950),P<0.01],敏感度為79.60%,特異度為84.10%。LDH對重癥COVID-19的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于RDW、NLR,而聯(lián)合檢測的AUC大于RDW、NLR、LDH,預(yù)測價(jià)值更優(yōu)。表明RDW、NLR、LDH升高是重癥COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,三者聯(lián)合檢測對預(yù)測重癥COVID-19具有較可靠的診斷價(jià)值和臨床實(shí)用性。詳見圖1及表4。

圖1 RDW、NLR、LDH及三者聯(lián)合檢測重癥COVID-19的ROC曲線

表4 RDW、NLR、LDH及聯(lián)合檢測對重癥COVID-19的預(yù)測效能

3 討 論

隨著COVID-19疫情的蔓延,傳染性或致病性更強(qiáng)的病毒VOCs的不斷涌現(xiàn)和累及多器官“長新冠”綜合征的持續(xù)存在,是使COVID-19嚴(yán)重程度增加的高危風(fēng)險(xiǎn)因素。因此,早期精準(zhǔn)評估COVID-19嚴(yán)重程度,對于有效降低病死率、提高治愈率以及預(yù)防“長新冠”綜合征具有十分重要的臨床意義。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查簡單易行,可為多種疾病的診斷提供線索。本研究回顧性分析實(shí)驗(yàn)室常見檢測指標(biāo)RDW、LYM、NEU、PCT、hs-cTnI、LDH、CK和NLR對COVID-19病情危重程度的預(yù)測價(jià)值,結(jié)果顯示,RDW、NLR、LDH升高是重癥COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,三者聯(lián)合可作為評估重癥COVID-19的可靠標(biāo)志物,為COVID-19臨床診療和進(jìn)展預(yù)測提供參考依據(jù)。

RDW是全血成分計(jì)數(shù)的組成部分,是臨床實(shí)驗(yàn)室血常規(guī)檢查中的常規(guī)指標(biāo),是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)。SARS-CoV-2感染可致促炎因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(IL-1)等的分泌增多以及氧化應(yīng)激相關(guān)因子還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶1(NOX1)和NADPH氧化酶2(NOX2)的表達(dá)增加[5-7],炎癥反應(yīng)尤其是細(xì)胞因子風(fēng)暴以及氧化應(yīng)激是COVID-19發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[8],進(jìn)而引起外周血紅細(xì)胞損傷,導(dǎo)致COVID-19病人RDW的升高。Soni等[9]研究表明,RDW為COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)分層提供重要依據(jù),其水平增高與COVID-19的預(yù)后密切相關(guān),尤其可作為死亡預(yù)測的重要生物學(xué)標(biāo)志物,Henry等[10]對92例COVID-19病人和84名健康者的回顧性研究表明,RDW升高與COVID-19嚴(yán)重性密切相關(guān),提示RDW可作為預(yù)測COVID-19危重程度常規(guī)實(shí)驗(yàn)室評估的監(jiān)測指標(biāo);Wang等[11]對98例COVID-19病人的回顧性研究也表明,RDW可作為危重癥COVID-19的預(yù)測指標(biāo),與本研究RDW分析結(jié)果一致,此外,本研究結(jié)果表明,RDW在預(yù)測COVID-19進(jìn)展為危重癥的最佳臨界值為12.95%,敏感度較高(為75.50%),進(jìn)一步提示RDW可作為預(yù)測COVID-19危重癥的敏感度指標(biāo)。

NLR在炎癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用,是一種敏感度和特異度均較高的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎、甲狀腺炎及多種實(shí)體腫瘤等疾病中的預(yù)測、療效和預(yù)后評估,NLR越高表明炎癥越嚴(yán)重。有研究表明,NLR可有效預(yù)測COVID-19病人病情惡化和臨床轉(zhuǎn)歸[12],且較高的NLR是COVID-19病人死亡的獨(dú)立預(yù)測因素之一[13-14]。本研究結(jié)果顯示,NLR預(yù)測COVID-19危重癥的AUC為0.721,最佳臨界值為6.28,敏感度和特異度均較高(分別為67.30%和79.50%),表明NLR升高是重癥COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Xia等[15]對125例COVID-19病人(包括77例非重癥病人和48例重癥病例)的回顧性研究顯示,NLR預(yù)測重癥COVID-19病人的AUC為0.867,最佳臨界值為7.25,敏感度和特異度分別為70.83%、92.21%,與本研究結(jié)果一致,提示NLR的升高與COVID-19病人病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),是預(yù)測重癥COVID-19有重要價(jià)值的參數(shù)。

LDH普遍存在于體內(nèi)幾乎所有細(xì)胞中,是一種血清炎癥標(biāo)志物,被廣泛應(yīng)用于肺炎的預(yù)測。研究表明,血清LDH可作為評估COVID-19臨床嚴(yán)重程度和監(jiān)測治療反應(yīng)的標(biāo)志物[16]。Henry等[17]研究顯示,LDH升高與COVID-19嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān),可作為早期識別COVID-19高風(fēng)險(xiǎn)病人的生物標(biāo)志物[18]。本研究發(fā)現(xiàn)LDH對預(yù)測重癥COVID-19病人的最佳臨界值為307.50 U/L,特異度高達(dá)88.60%,提示LDH的升高對于預(yù)測重癥COVID-19具有重要臨床意義。

近年來,隨著整體醫(yī)療水平的提升,篩選可靠、簡易、廉價(jià)、合理的臨床指標(biāo)對預(yù)測COVID-19嚴(yán)重程度的臨床轉(zhuǎn)歸及降低死亡率具有重要的臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn),RDW、NLR、LDH升高是重癥COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因上述指標(biāo)在多種疾病中均存在一定變化,缺乏特異度,本研究通過進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),RDW、NLR、LDH三者聯(lián)合較單獨(dú)指標(biāo)的AUC、敏感度和特異度整體均呈顯著增高趨勢,作為評估重癥COVID-19的標(biāo)志物更加可靠,為COVID-19臨床診療和進(jìn)展預(yù)測提供參考依據(jù)。

綜上所述,本研究表明,實(shí)驗(yàn)室常見指標(biāo)RDW、NLR、LDH在COVID-19重癥病人中較非危重癥病人均顯著增高,且與COVID-19嚴(yán)重程度相關(guān),是重癥COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,三者聯(lián)合對于預(yù)測重癥COVID-19具有較可靠的診斷價(jià)值和臨床實(shí)用性。