秦 勇,周一心,孟凡萍,王 楓,余 敏,凌雪輝,許春立,蔣瑞沖,王琦偉,許文杰

腦卒中后失眠(post-stroke insomnia,PSI)是腦卒中的常見并發(fā)癥,其發(fā)生率為75%～95%,以缺血性腦卒中病人高發(fā)[1]。PSI對腦卒中病人的功能恢復(fù)和生存質(zhì)量造成不利影響,同時導(dǎo)致腦卒中復(fù)發(fā)、抑郁、焦慮,甚至導(dǎo)致自殺風險增加。PSI發(fā)病機制尚未明確,有研究顯示,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類、氨基酸類等神經(jīng)遞質(zhì)變化有關(guān)[2-3],臨床以鎮(zhèn)靜、催眠治療為主,短期效果不一,但長期服用可導(dǎo)致藥物依賴、耐藥或其他毒副反應(yīng)。失眠屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇,病機與氣血虧虛、肝腎不足密切相關(guān)[4]。本研究采用我院協(xié)定方腦安寧合劑對缺血性腦卒中后肝腎不足型失眠進行辨證施治,探討其對睡眠質(zhì)量及神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年6月上海市第七人民醫(yī)院醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院的缺血性腦卒中后肝腎不足型失眠病人96例,其中男51例,女45例;年齡44～77(57.7±4.8)歲;腦卒中病程8～39(27.2±5.4)個月;失眠病程3～25(10.2±2.3)個月;匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分7.0～15.4(12.7±2.6)分。納入標準:經(jīng)CT或MRI確診的缺血性腦卒中康復(fù)期病人;失眠西醫(yī)診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標準》[5],且PSQI評分>7分,中醫(yī)診斷及辨證分型參照《失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南》[6]。排除標準:合并精神障礙或明確精神疾患無法配合;治療中依從性差或自行加用其他藥物;研究期間腦卒中病情惡化;嚴重心肝腎功能障礙、腫瘤或其他原因所致失眠。將96例病人按照隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組,各48例。治療組,男27例,女21例;年齡44～75(57.2±4.4)歲;腦卒中病程9～38(27.5±5.6)個月;失眠病程3～24(10.4±2.5)個月;PSQI評分7.0～15.1(12.4±2.7)分。對照組,男24例,女24例;年齡47～77(57.9±5.0)歲;腦卒中病程8～39(27.0±5.2)個月;失眠病程5～25(10.1±2.2)個月;PSQI評分7.4～15.4(12.9±2.5)分。兩組性別、年齡、腦卒中病程、失眠病程、PSQI評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會審議通過(批號:2021-7th-HIRB-016),病人或監(jiān)護人均知情同意,并簽署同意書。

1.2 方法

兩組均給予腦卒中后常規(guī)藥物(抗血小板、降脂、營養(yǎng)神經(jīng)等)和康復(fù)治療,同時給予心理疏導(dǎo)和健康宣教,緩解失眠焦慮情緒。對照組給予阿普唑侖(湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國藥準字H43020578)口服,每晚睡前0.5 h服用1片,持續(xù)治療12周。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予腦安寧合劑以活血疏肝安神、滋陰健脾補腎,該合劑由鉤藤、白菊花、炒白術(shù)、珍珠母、當歸、赤芍、炒土鱉蟲、黃芪、澤蘭、首烏藤、制遠志、川芎、炙甘草等組成,為醫(yī)院自行制成的合劑,屬于協(xié)定方,每瓶500 mL,每次30 mL,每日3次口服,療程為12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝腎不足證候評分及療效評定

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對肝腎不足證候進行評分,肝腎不足證候主要癥狀包括頭暈?zāi)垦！⒖诳嘌矢?、腰膝酸軟、五心煩熱、盜汗多夢,按無、輕度、中度、重度分別計為0、1、2、3分。取上述癥狀總分平均值作為最終評分。痊愈:證候評分下降>90%;顯效:證候評分下降60%～90%;有效:證候評分下降30%～59%;無效:證候評分下降<30%或升高。

1.3.2 睡眠質(zhì)量

采用PSQI評分,從入睡時間、睡眠質(zhì)量、睡眠時間、日間功能障礙等維度評估病人主觀睡眠質(zhì)量。采用4級法,分值范圍為0～3分,總分0～21分,PSQI>7分表明有睡眠問題,評分越高提示主觀睡眠質(zhì)量越差。應(yīng)用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(PSG)監(jiān)測病人覺醒次數(shù)、睡眠潛伏期、總睡眠時間、睡眠效率等,評估客觀睡眠質(zhì)量。

1.3.3 神經(jīng)遞質(zhì)水平

抽取病人清晨空腹肘靜脈血5 mL,以3 000 r/min低溫離心10 min后分離血清,-80 ℃冰箱保存待檢。采用日立7600型全自動生化分析儀測定血清5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)水平。治療前后各檢測1次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組臨床療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U=2.62,P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位:例(%)

2.2 兩組PSQI評分及客觀睡眠質(zhì)量比較

治療前,研究組與對照組PSQI評分及總睡眠時間、覺醒次數(shù)、睡眠潛伏期、睡眠效率等客觀睡眠質(zhì)量評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組PSQI總分、覺醒次數(shù)、睡眠潛伏期均低于治療前,總睡眠時間、睡眠效率均高于治療前,且治療組優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組PSQI評分及客觀睡眠質(zhì)量比較(±s)

2.3 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前,兩組血清GABA、NE、5-HT水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組血清GABA、5-HT水平均升高,NE水平下降,且治療組優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s)

3 討 論

PSI屬于繼發(fā)性失眠,研究顯示,其與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,普通人群失眠患病率為30%,心腦血管疾病病人患病率升高,失眠導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、自主神經(jīng)功能紊亂及炎癥反應(yīng)增強等,從而直接影響病人的治療及預(yù)后[9]。Tobaldini等[10]研究表明,腦卒中導(dǎo)致腦橋頂蓋部功能損傷,縮短病人睡眠周期,加之顱內(nèi)高壓干擾大腦特異性信號傳導(dǎo),最終破壞睡眠結(jié)構(gòu)出現(xiàn)失眠。中醫(yī)藥對失眠的認識和研究由來已久,逐步形成了系統(tǒng)全面的病因病機、辨證分型及治療體系,通過調(diào)整臟腑氣血陰陽,顯著改善睡眠質(zhì)量,達到減毒增效的目的,對PSI的治療具有一定優(yōu)勢[11]。

中醫(yī)學(xué)對PSI無具體闡述,但“中風”“不寐”的病機、治則已有詳實記載,根據(jù)PSI不同類型予以辨證治療。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為,“不寐”病機不外乎陰陽失交、營衛(wèi)失衡、氣血失調(diào)、運行失司等,而氣血失調(diào)乃根本病機[12]。隨著研究的不斷深入,失眠證型愈發(fā)復(fù)雜多變,治法多從心、肝、腎著手。肝腎不足之失眠當首分虛實,虛證多屬陰血不足、心失所養(yǎng)、神志不寧;實證多責之于腎陰虧虛、肝血失養(yǎng)、肝火上炎。中風后病人氣血不暢,經(jīng)脈阻滯,陰陽失衡,氣滯郁久而瘀,表現(xiàn)為寐淺易醒、多夢或無法入睡,伴潮紅、煩熱,腰膝酸軟,脈細數(shù)弦,舌紅苔少?！峨s癥會心錄·不寐》記載:“若肝腎陰虧之輩,陽浮于上,營衛(wèi)不交。神明之地,擾亂不寧,萬慮紛紜,卻之不去。”

基于治病求本的原則,該病治則應(yīng)從調(diào)和臟腑、滋補腎陽、疏肝健脾入手。鑒于肝腎同源理論,浦家祚教授提出“肝腎同治”治療肝血不足型不寐證,達到肝氣不虛而寐的效果[13]。本研究采用我院多年經(jīng)驗配伍而成的腦安寧合劑,對肝腎不足、心血瘀阻、脾失健運所致各種頭暈、頭痛、失眠、心悸等有顯著的改善效果。方中鉤藤、白菊花、珍珠母、首烏藤為君藥,平肝潛陽、安神養(yǎng)心。當歸、赤芍、土鱉蟲、川芎為臣藥,補血活血、涼血散瘀、行氣開郁。黃芪、澤蘭、遠志、白術(shù)為佐藥,益氣健脾、活血安神。炙甘草調(diào)和諸藥。全方共奏活血疏肝安神、滋陰健脾補腎的功效。本研究結(jié)果顯示,治療組肝腎不足證候相關(guān)臨床療效優(yōu)于對照組,且PSQI評分和客觀睡眠質(zhì)量(總睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)及睡眠效率等)均較對照組改善(P<0.05),與胡璘媛等[14]研究結(jié)果一致。說明腦安寧合劑可提高肝腎不足型PSI病人臨床療效,促進睡眠質(zhì)量改善。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示,睡眠與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)在意識、節(jié)律性調(diào)控密切相關(guān),GABA、NE、5-HT等單胺類、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)可直接或間接調(diào)控睡眠的周期性節(jié)律,作為反映睡眠狀態(tài)的指標[15-16]。本研究結(jié)果顯示,治療組治療后血清GABA、5-HT水平均升高,NE水平下降,且優(yōu)于對照組(P<0.05)。表明在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合腦安寧合劑治療,可提高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量,減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含量,維持各神經(jīng)遞質(zhì)的相對平衡,實現(xiàn)睡眠-覺醒穩(wěn)態(tài),從而改善失眠,具體作用機制有待深入探討。有研究表明,腦安寧合劑方中藥物可疏通腦經(jīng)絡(luò),改善腦循環(huán),促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放,抑制交感神經(jīng)興奮,通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等功能,緩解腦卒中后焦慮、抑郁等不良情緒[17],從而發(fā)揮助眠效果。

綜上所述,腦安寧合劑從肝腎同治角度出發(fā),辨證治療,在改善缺血性腦卒中后肝腎不足型失眠病人臨床證候、睡眠質(zhì)量、神經(jīng)遞質(zhì)水平等方面具有較好的效果。