徐祿玉,丁業(yè)玲,黃 燕,孫景波

全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示,2019年我國(guó)新發(fā)腦卒中394萬例,腦卒中總數(shù)高達(dá)2 876萬例,因腦卒中死亡的病人約219萬例[1]。缺血性腦卒中約占所有腦卒中的70%[2]。我國(guó)住院急性缺血性腦卒中病人發(fā)病后3個(gè)月致死/殘疾率為34.5%～37.1%,1年致死/殘疾率為33.4%～33.8%[3]。隨著各地卒中中心綠色通道建立,動(dòng)靜脈溶栓和介入取栓治療技術(shù)普及,急性缺血性腦卒中灌注再通率提高,缺血性腦卒中取栓術(shù)后死亡率及其影響因素成為人們關(guān)注的重要問題。病人術(shù)后發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)不僅與病情相關(guān),也受到臨床治療效果的影響。列線圖作為一種新型預(yù)測(cè)模型,廣泛用于各種疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)[4],可綜合各種危險(xiǎn)因素分析對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)局的影響,并將結(jié)果直觀呈現(xiàn)出來。既往關(guān)于缺血性腦卒中死亡危險(xiǎn)因素的研究較多,但介入取栓后死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后列線圖模型報(bào)道較少。為評(píng)估急性缺血性腦卒中取栓后遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn),本研究基于廣東省中醫(yī)院已有臨床病例資料,構(gòu)建急性缺血性腦卒中病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型,并對(duì)其進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,以期為病人的臨床診療與疾病管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)檢索2015年1月—2022年2月于廣東省中醫(yī)院行介入取栓手術(shù)的急性缺血性腦卒中病例,最終納入367例符合中國(guó)急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南標(biāo)準(zhǔn)的病人。以7∶3比例將篩選所得病例隨機(jī)分為訓(xùn)練集及驗(yàn)證集。根據(jù)出院病歷獲取部分病人死亡事件信息,其余以電話形式隨訪病人或家屬,記錄有無死亡事件發(fā)生及發(fā)生時(shí)間、原因。另選取100例同期臨床資料匹配的、未進(jìn)行取栓手術(shù)的急性缺血性腦卒中病人作為對(duì)照。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有的數(shù)據(jù)表格及圖表均采用R 4.1.3版軟件中g(shù)lmnet、rms等程序包進(jìn)行繪制。定性資料以例數(shù)、百分比(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過Lasso回歸分析、Logistic多因素回歸分析篩選出危險(xiǎn)因素并繪制列線圖預(yù)測(cè)模型。一致性指數(shù)(C-index)及受試者工作特征(ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)用于評(píng)估模型的區(qū)分度。Bootstrap重抽樣1 000次繪制校準(zhǔn)曲線用于評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果的一致性。決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)用于評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的臨床獲益性。

2 結(jié) 果

2.1 取栓手術(shù)對(duì)病人結(jié)局的影響

取栓手術(shù)病人心房顫動(dòng)栓子脫落率、治療后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分>30分的病人比例、格拉斯哥昏迷量表(GCS)≤6分的病人比例均低于未手術(shù)病人。詳見表1。

表1 取栓手術(shù)病人與對(duì)照病人治療后結(jié)局比較 單位:例(%)

2.2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集臨床資料比較

54例病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月內(nèi)死亡,術(shù)后6個(gè)月死亡率為14.7%。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集臨床資料見表2。

表2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集臨床資料比較 單位:例(%)

2.3 術(shù)后6個(gè)月死亡的影響因素分析

所有變量進(jìn)行Lasso回歸分析,結(jié)果顯示:年齡、入院NIHSS評(píng)分、入院GCS評(píng)分、術(shù)前收縮壓、冠心病史、取栓次數(shù)、mTICI分級(jí)、再灌注損傷為病人術(shù)后6個(gè)月死亡的影響因素。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示:年齡≥70歲、入院NIHSS評(píng)分>15分、mTICI分級(jí)3級(jí)、再灌注損傷為術(shù)后6個(gè)月死亡的影響因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 訓(xùn)練集的多因素Logistic回歸分析

2.4 列線圖的構(gòu)建

根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果,將年齡、入院NIHSS評(píng)分、mTICI分級(jí)、再灌注損傷4個(gè)因素納入,并建立列線圖模型。詳見圖1。

圖1 急性缺血性腦卒中病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)列線圖

2.5 列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證

2.5.1 計(jì)算C-index和繪制ROC曲線

訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的C-index分別為0.826[95%CI(0.752,0.900)]、0.821[95%CI(0.706,0.936)]。訓(xùn)練集AUC為0.838,驗(yàn)證集AUC為0.821。詳見圖2、圖3。認(rèn)為該模型區(qū)分度良好。

圖2 訓(xùn)練集列線圖的ROC曲線

圖3 驗(yàn)證集列線圖的ROC曲線

2.5.2 Bootstrap重抽樣1 000次繪制校準(zhǔn)曲線

訓(xùn)練集及驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線觀測(cè)值和預(yù)測(cè)值的重合度較好,反映出預(yù)測(cè)值與實(shí)際值具有較好的一致性及擬合度。詳見圖4、圖5。

圖4 訓(xùn)練集急性缺血性腦卒中病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月死亡率列線圖的校準(zhǔn)曲線

圖5 驗(yàn)證集急性缺血性腦卒中病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月死亡率列線圖的校準(zhǔn)曲線

2.5.3 DCA

當(dāng)訓(xùn)練集閾值概率區(qū)間為0.02～0.60,預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期死亡率具有良好的凈獲益;當(dāng)驗(yàn)證集閾值概率區(qū)間為0.02～0.54,預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期死亡率具有良好的凈獲益。詳見圖6、圖7。

圖6 訓(xùn)練集死亡發(fā)生率列線圖模型的DCA圖

圖7 驗(yàn)證集死亡發(fā)生率列線圖模型的DCA圖

3 討 論

列線圖是指在平面坐標(biāo)中用一簇互不相交的線段表示多個(gè)變量之間函數(shù)關(guān)系的定量分析圖,優(yōu)勢(shì)在于可直接利用圖形推算出某變量的取值,如病人的指標(biāo)得分或生存概率等[5]。本研究納入廣東省中醫(yī)院2015年1月—2022年2月367例急性缺血性腦卒中病人,結(jié)果顯示,年齡、入院NIHSS評(píng)分、術(shù)后mTICI分級(jí)、再灌注損傷為急性缺血性腦卒中病人介入取栓后術(shù)后6個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素,并以此建立了關(guān)于急性缺血性腦卒中病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月死亡率的列線圖。

多項(xiàng)研究表明,年齡與缺血性腦卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),隨著年齡增長(zhǎng)腦卒中死亡率隨之升高[6-8]。本研究納入367例病人,年齡以70歲為界劃分,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡≥70歲為急性缺血性腦卒中病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？紤]可能是由于年齡較大的病人身體機(jī)能衰退,發(fā)生缺血時(shí)腦組織代償功能差,神經(jīng)功能受損后修復(fù)能力差;老年病人常合并其他基礎(chǔ)疾病,導(dǎo)致初始病情較年輕病人嚴(yán)重。有研究表明,腦卒中起病時(shí)病情嚴(yán)重程度是腦卒中生存的重要指標(biāo)[9]。NIHSS評(píng)分可評(píng)估腦卒中病人神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度,NIHSS評(píng)分高提示病情重,基線NIHSS評(píng)分可反映初始病情的嚴(yán)重程度,間接反映梗死體積,是影響缺血性腦卒中病人預(yù)后的重要因素[10-11]。

本研究選取行介入取栓后的急性缺血性腦卒中病人為研究對(duì)象,以NIHSS評(píng)分15分為界值分為兩組,多因素Logistic回歸分析顯示,NIHSS評(píng)分>15分為急性缺血性腦卒中病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。mTICI分級(jí)是再灌注治療后評(píng)估血管再通程度的評(píng)分,隨著取栓裝置的發(fā)展及技術(shù)的改進(jìn),目前研究認(rèn)為mTICI達(dá)2b級(jí)及以上為血管再通成功的標(biāo)志[12]。血管再通后mTICI為2b級(jí)、3級(jí)的病人有較好的臨床結(jié)局,不良反應(yīng)較少[13]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示,經(jīng)介入取栓治療后mTICI為2b級(jí)、3級(jí)的急性缺血性腦卒中病人術(shù)后6個(gè)月死亡率低于mTICI<2b級(jí)的急性缺血性腦卒中病人,表明取栓后血管再通程度與死亡等不良預(yù)后有相關(guān)性。2b級(jí)、3級(jí)灌注程度病人的預(yù)后與<2b級(jí)病人存在差異可能是由于血管內(nèi)治療后mTICI<2b級(jí)的急性缺血性腦卒中病人殘留遠(yuǎn)端閉塞及相關(guān)的灌注缺損,導(dǎo)致神經(jīng)功能獲益較少所致[14]。良好的血管再灌注狀態(tài)是急性缺血性腦卒中病人良好功能結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[15-17]。再灌注對(duì)腦組織的存活至關(guān)重要,同時(shí)可造成額外的組織損傷[18]。有研究顯示,細(xì)胞內(nèi)鈣超載是腦卒中后腦缺血再灌注損傷的關(guān)鍵病理因素,也是有害因素導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的共同通路[19]。再灌注損傷導(dǎo)致病情惡化,血腦屏障破壞引起腦水腫、腦出血等發(fā)生,從而使病人致殘率和致死率升高。

本研究建立的缺血性腦卒中病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)的列線圖,是根據(jù)病人入院及術(shù)后臨床數(shù)據(jù)繪制,臨床醫(yī)生使用該列線圖可個(gè)體化評(píng)估取栓病人介入取栓術(shù)后6個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)。該模型具有較好的準(zhǔn)確性和一致性,建立的列線圖具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究存在局限性:1)基于回顧性分析,研究設(shè)計(jì)存在局限性;2)由于樣本量的限制,本研究?jī)H收集了23個(gè)預(yù)測(cè)變量,可能未包含遠(yuǎn)期死亡相關(guān)的影響因素;3)僅對(duì)模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證,尚需其他中心數(shù)據(jù)或前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行外部驗(yàn)證。

本研究基于已有臨床病歷資料證實(shí)了年齡、入院NIHSS評(píng)分、mTICI分級(jí)、再灌注損傷為急性缺血性腦卒中介入取栓術(shù)后6個(gè)月死亡的危險(xiǎn)因素,構(gòu)建的列線圖模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病人死亡率。今后可在大樣本及多中心前瞻性試驗(yàn)基礎(chǔ)上納入盡可能多的預(yù)測(cè)變量以完善列線圖模型,對(duì)急性缺血性腦卒中介入病人介入取栓術(shù)后病人發(fā)生遠(yuǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè),并進(jìn)行早期干預(yù),最大限度降低病人死亡率。