王 蕊,王翠娟,尹福在,王 銳,張萌萌,韓改玲,陸 強(qiáng),馬春明,魯 娜,王佳美

2型糖尿病是臨床常見的代謝性疾病,也是當(dāng)前嚴(yán)重的公共衛(wèi)生疾病之一[1]。主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)是2型糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。有研究顯示, 2型糖尿病病人罹患心血管疾病和死亡的風(fēng)險較正常人高2～3倍,且年齡>40歲的群體預(yù)期壽命較未患2型糖尿病者短8年[3]。因此,早期預(yù)測2型糖尿病病人MACE發(fā)生并予以針對性干預(yù)具有重要的意義。循環(huán)生物標(biāo)志物是具有吸引力的選擇,然而,迄今為止報道的多數(shù)生物標(biāo)志物預(yù)測2型糖尿病MACE發(fā)生或進(jìn)展方面表現(xiàn)不佳,減輕2型糖尿病MACE發(fā)生或進(jìn)展治療益處的特定生物標(biāo)志物尚未明確[4]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP7)是一種29 kDa的蛋白,是有多種體內(nèi)作用的衰老相關(guān)分泌表型的成員[5]。既往研究已證實(shí),IGFBP7水平與心功能及結(jié)構(gòu)損傷關(guān)系密切[6]。目前IGFBP7水平與2型糖尿病病人發(fā)生MACE之間的相關(guān)性尚未明確。本研究通過收集病人基線IGFBP7并隨訪病人MACE發(fā)生情況,探討其與2型糖尿病病人MACE的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月—2019年12月于我院就診的158例2型糖尿病病人,年齡45～75(63.54±6.96)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國2型糖尿病防治指南》[7]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn);估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)>30 mL/(min·1.73 m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):入院時已發(fā)生心血管事件;既往有酮癥酸中毒史、腦梗死病史;合并器質(zhì)性心臟病;依從性差。剔除標(biāo)準(zhǔn):隨訪期內(nèi)脫失。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),所有病人均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

1)基礎(chǔ)資料包括病人性別、年齡、糖尿病病程、既往史等。2)實(shí)驗(yàn)室檢查包括病人生化指標(biāo)、肝功能、腎功能等指標(biāo)及糖代謝指標(biāo)。3)入院時采用乙二胺四乙酸(EDTA)管抽取病人肘靜脈血5 mL,常規(guī)離心處理(離心半徑10 cm,以3 800 r/min離心12 min)分離上清液待測,使用電化學(xué)發(fā)光法(Elecsys)測量IGFBP7,試劑盒購自德國Roche Diagnostic,Penzberg。

1.3 隨訪

通過門診或電話隨訪2年,記錄病人是否出現(xiàn)心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭、心絞痛,或需經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)、血運(yùn)重建等,若出現(xiàn)上述事件即認(rèn)定2型糖尿病病人發(fā)生MACE[8]。

1.4 方法

根據(jù)2型糖尿病病人IGFBP7水平中位數(shù)分為高水平組和低水平組,治療后隨訪2年,采用Kaplan-Meier曲線分析兩組2型糖尿病病人心血管風(fēng)險。根據(jù)治療后隨訪2年病人發(fā)生MACE情況分為發(fā)生組和未發(fā)生組,以發(fā)生組和未發(fā)生組的臨床資料為協(xié)變量,通過多因素Logistic回歸方程分析IGFBP7水平與2型糖尿病病人發(fā)生MACE的相關(guān)性,通過繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估IGFBP7對2型糖尿病病人發(fā)生MACE的預(yù)測效能。所有數(shù)據(jù)收集及整理均由2名專職人員共同完成,在整理及數(shù)據(jù)過程中剔除不合格數(shù)據(jù),均采用EpiData 3.1軟件進(jìn)行平行雙錄入。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

IGFBP7水平中位數(shù)為102.5 ng/mL,據(jù)此分為高水平組和低水平組,每組79例。高水平組,男47例,女32例,年齡50～74(62.63±6.85)歲;病程2～5(3.32±1.10)年。低水平組,男51例,女28例;年齡50～75(63.12±6.94)歲;病程2～5(3.41±1.07)年。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 隨訪結(jié)果及2型糖尿病病人心血管風(fēng)險比較

截至末次隨訪日期2021年12月19日,高水平組79例病人中73例病人完成隨訪,低水平組79例病人中70例完成隨訪。其中高水平組36例病人發(fā)生MACE,低水平組24例病人發(fā)生MACE。將60例發(fā)生MACE病人作為發(fā)生組,83例未發(fā)生MACE病人作為未發(fā)生組。Kaplan-Meier曲線分析顯示高水平組MACE發(fā)生風(fēng)險高于低水平組(Log-Rankχ2=6.289,P=0.012)。詳見圖1。

圖1 兩組2型糖尿病病人心血管風(fēng)險比較

2.3 發(fā)生組和未發(fā)生組臨床資料比較

發(fā)生組空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、IGFBP7水平高于未發(fā)生組(P<0.05)。詳見表1。

表1 發(fā)生組和未發(fā)生組臨床資料比較

2.4 2型糖尿病病人MACE發(fā)生的影響因素分析

以表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量,是否發(fā)生MACE為因變量,并進(jìn)行賦值(見表2)。多因素Logistic回歸分析顯示,空腹血糖(OR=5.293)、糖化血紅蛋白(OR=7.004)、餐后血糖(OR=2.037)、三酰甘油(OR=4.335)、總膽固醇(OR=20.327)、低密度脂蛋白膽固醇(OR=4.731)、IGFBP7水平(OR=1.428)是2型糖尿病病人發(fā)生MACE的危險因素(P<0.05)。詳見表3。

表2 變量賦值情況

表3 2型糖尿病病人MACE發(fā)生的影響因素分析

2.5 2型糖尿病MACE發(fā)生的預(yù)測因素及預(yù)測效能

ROC曲線分析顯示:聯(lián)合預(yù)測2型糖尿病病人MACE風(fēng)險的ROC曲線下面積(AUC)為0.987,IGFBP7水平為0.920;Delong法比較結(jié)果顯示,聯(lián)合預(yù)測AUC高于IGFBP7水平,IGFBP7的AUC高于空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。詳見表4、圖2。

表4 預(yù)測2型糖尿病病人發(fā)生MACE的臨床效能

3 討 論

MACE是2型糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,據(jù)統(tǒng)計,約50%的2型糖尿病病人發(fā)生MACE,嚴(yán)重影響病人生存質(zhì)量及生存期[9]。因此,早期防治2型糖尿病病人MACE發(fā)生是改善生存質(zhì)量、延長生存期的關(guān)鍵。鑒于已有的減輕2型糖尿病MACE嚴(yán)重程度和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的方法,預(yù)測發(fā)病和進(jìn)展具有重要的意義。考慮到檢測可能無法識別的疾病信號的潛力,循環(huán)生物標(biāo)志物成為潛在選擇。目前未找到早期預(yù)測2型糖尿病病人MACE發(fā)生的可靠生物標(biāo)志物。有研究顯示,IGFBP7是與衰老分泌表型相關(guān)的細(xì)胞周期停滯生物標(biāo)志物,在急慢性心力衰竭、冠心病等發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[10-11]。目前IGFBP7水平與2型糖尿病病人發(fā)生MACE的相關(guān)性尚未明確。鑒于此,本研究測量2型糖尿病病人基線IGFBP7水平,探討IGFBP7水平與2型糖尿病病人MACE的相關(guān)性,評估IGFBP7對2型糖尿病病人MACE發(fā)生的預(yù)測效能。

IGFBP7是胰島素生長因子結(jié)合肽家族的成員,在體內(nèi)具有多項(xiàng)作用[12]。IGFBP7是參與衰老的分泌表型,其在受損組織中可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯,參與組織老化、細(xì)胞死亡和纖維化。IGFBP7的研究熱點(diǎn)主要集中在心力衰竭病人的生物標(biāo)志物方面,其中病情嚴(yán)重的病人IGFBP7濃度更高,且與心臟結(jié)構(gòu)異常有關(guān)[13]。本研究觀察到高IGFBP7水平的2型糖尿病病人發(fā)生MACE的風(fēng)險更高,Logistic進(jìn)一步分析顯示,IGFBP7水平可預(yù)測2型糖尿病病人MACE發(fā)生,表明高IGFBP7水平可增加2型糖尿病病人發(fā)生MACE的風(fēng)險。分析認(rèn)為:胰島素樣生長因子(IGF)通路是哺乳動物保守的通路。IGF-1和IGF-2與其同源受體的結(jié)合導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)和Ras-Raf-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號傳導(dǎo)的激活,調(diào)節(jié)新陳代謝、組織穩(wěn)態(tài)[14]。2型糖尿病病人高水平IGFBP7通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)-1/2和激活p38 MAPK和p53-p21通路抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌增殖,加速心肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老,增加膠原蛋白沉積,導(dǎo)致心肌老化和心肌纖維化,加重心功能障礙[15]。IGFBP7對胰島素有高親和力,可干擾胰島素的生物學(xué)反應(yīng),血液循環(huán)中較高的IGFBP7水平參與胰島素受體磷酸化和胰島素受體底物(IRS)-1磷酸化,降低胰島素敏感性和脂聯(lián)素,增加C反應(yīng)蛋白和可溶性腫瘤壞死因子受體水平[16]。有研究表明,增加的IGFBP7可結(jié)合血清胰島素,并顯著降低血清游離胰島素水平,競爭性抑制胰島素和受體結(jié)合,減少或消除胰島素的生物學(xué)效應(yīng)[17]。Yan等[18]研究顯示,IGFBP7可干擾胰島素功能,IGFBP7水平升高可誘發(fā)胰島素抵抗,參與糖尿病和心血管疾病進(jìn)展。證實(shí)了高IGFBP7水平可增加2型糖尿病病人MACE的發(fā)生風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示,空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇與2型糖尿病病人MACE的發(fā)生相關(guān)?？崭寡?、糖化血紅蛋白、餐后血糖過高可誘導(dǎo)高蛋白糖化率,形成高級糖基化終產(chǎn)物,可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和激活,促進(jìn)脂肪生成,導(dǎo)致血漿脂質(zhì)譜改變,形成高三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇狀態(tài)。血漿脂質(zhì)譜的改變可增加高級糖基化終產(chǎn)物降解酶的抗性,造成糖基化終產(chǎn)物累積,糖基化終產(chǎn)物過多累積影響了鞘脂代謝,導(dǎo)致神經(jīng)酰胺和1-磷酸鞘氨醇的血漿水平升高,損傷心臟功能[19]。Hu等[20-21]研究顯示,脂質(zhì)和血糖含量高,神經(jīng)酰胺和1-磷酸鞘氨醇合成增加,且與胰島素敏感性降低有關(guān)。Borror等[22]研究顯示,糖化血紅蛋白每升高1%,心血管事件的危險性升高 28%。Al Kury等[23]研究顯示,空腹血糖>7.8 mmol/L、餐后血糖>11.1 mmol/L的病人發(fā)生心血管病變風(fēng)險較正常群體高2～5倍。分析原因可能為在高血糖代謝狀態(tài)下,代謝細(xì)胞對過量的營養(yǎng)和能量可激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB通路,表現(xiàn)出慢性炎癥反應(yīng),損傷病人心血管系統(tǒng)功能,且與高血糖病人NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎癥小體復(fù)合物特定激活有關(guān)[24-25],通過抗糖尿病化合物選擇性NLRP3抑制劑靶向炎癥小體激活。證實(shí)高血脂及高血糖狀態(tài)可影響病人心血管功能,增加2型糖尿病病人MACE的發(fā)生風(fēng)險。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示,空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、IGFBP7水平均為2型糖尿病病人發(fā)生MACE的獨(dú)立危險因素。本研究存在不足之處,僅納入2型糖尿病病人外推性受限,同時炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)可能也參與2型糖尿病病人MACE發(fā)生過程,結(jié)果存在一定的偏倚,后期需大樣本量、多地域研究,納入病人炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)證實(shí)該觀點(diǎn)。將各相關(guān)因素納入多因素Logistic回歸分析,進(jìn)一步經(jīng)ROC分析驗(yàn)證,結(jié)果顯示,聯(lián)合指標(biāo)的AUC為0.987,IGFBP7的AUC為0.920,說明均具有較好的效能。Delong法比較結(jié)果顯示,聯(lián)合預(yù)測AUC高于IGFBP7水平,說明聯(lián)合模型可預(yù)測2型糖尿病病人心血管事件發(fā)生風(fēng)險,因此,建議早期監(jiān)測相關(guān)因子并給予重點(diǎn)關(guān)注有助于臨床醫(yī)生高效地識別高危人群,提供有效預(yù)防和治療方案。

綜上所述,高基線IGFBP7水平的2型糖尿病病人發(fā)生MACE風(fēng)險升高,IGFBP7水平聯(lián)合高血脂代謝指標(biāo)(三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)及高血糖狀態(tài)指標(biāo)(空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖)建立的模型預(yù)測2型糖尿病病人MACE發(fā)生的效能較好。