白婷婷,斯日棍其其格,萬 全

冠心病的危險因素包括高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病、慢性腎病、年齡、性別、生活方式、吸煙、飲食、肥胖和家族史等。心絞痛是由心肌缺血引起的,主要表現(xiàn)為胸部或鄰近部位疼痛,多由勞累所致,與心肌功能障礙有關。典型的心絞痛可持續(xù)幾分鐘,并逐漸惡化。休息、坐下、停止行走或使用藥物后可在數分鐘內緩解是心絞痛病人的典型表現(xiàn)[1]。心絞痛是冠心病的一種常見類型,我國心血管疾病患病率約為50%,心臟血管破裂和血栓堆積造成血管狹窄甚至堵塞,心肌供血減少,氧耗增加,引起胸骨后壓榨性疼痛、發(fā)作性胸悶痛等[2-3]。我國冠心病心絞痛病人日益增多,病癥易反復發(fā)作,且治療時間相對較長,存在較大的治療難度[4]。此病發(fā)病形勢嚴峻,嚴重危害人類健康。

《現(xiàn)代蒙醫(yī)學》中提出,心絞痛在蒙醫(yī)學中屬于“心刺痛”[5],蒙醫(yī)傳統(tǒng)理論普遍認為其發(fā)病機制與三根七素功能失調、氣候、飲食起居等有關。治療時根據不同分型采用不同方劑,以調赫依、血流、壓刺痛為主。通常選用活血、行氣、溫中、止痛類藥物,配合針灸、艾灸等蒙醫(yī)傳統(tǒng)特色療法。常用的藥物包括蒙藥新Ⅱ號、蒙藥安神補心六味丸和蒙藥三味檀香散等,根據蒙醫(yī)辨證分型進行治療,如赫依、黏邪增多時,以鎮(zhèn)赫依、祛黏邪為主,主要功效在于止痛安神,調節(jié)血氣運行,血流順暢,從而顯著改善病人心絞痛。2019版《生育保險藥品、國家基本醫(yī)療保險以及工傷保險目錄》將蒙藥列入其中。蒙藥與現(xiàn)代醫(yī)學治療心血管疾病方面積累了豐富的理論和實踐經驗,西醫(yī)常規(guī)治療以溶栓、抗血小板聚集和改善血脂、調節(jié)血糖等為主,雖然單純西藥常規(guī)治療冠心病心絞痛有一定的臨床療效,但費用較高,且治療過程中產生的副作用不容忽略。相較之下,蒙醫(yī)學在心血管疾病方面的研究研究日趨精細,臨床副作用小,從整體觀角度出發(fā),采用辨證論治方法,廣泛用于治療冠心病心絞痛。本研究納入蒙藥與西醫(yī)常規(guī)方法結合治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗(randomized controlled trails,RCTs),并進行Meta分析,以期為治療冠心病心絞痛提供循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

通過計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(CBM)、PubMed等建庫至2022年3月的RCTs。中文檢索詞為蒙藥、冠心病心絞痛、心刺痛、心絞痛、胸痹、心痛、隨機、觀察、臨床等;英文檢索詞為Mongolian medicine、coronary heart disease、angina pectoris、chest arthralgia、heartache、random allocation、randomized controlled trails、clinical observation、clinical trail等。主題詞、關鍵詞、自由詞等組合形式確定不同數據庫的檢索式,組間和組內分別用“AND”“OR”進行連接制定檢索策略。 以英文數據庫PubMed為例,檢索策略如下:

#1 Cardiology[MeSH]

#2 Vascular Medicine[Title/Abstract]

#3 Angiology[Title/Abstract]

#4 Cardiovascular Disease Specialty[Title/Abstract]

#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4

#6 Angina pectoris[MeSH]

#7 Diseases Category[Title/Abstract]

#8 Cardiovascular Diseases[Title/Abstract]

#9 Heart Diseases[Title/Abstract]

#10 Myocardial Ischemia[Title/Abstract]

#11 Angina Pectoris,Variant[Title/Abstract]

#12 #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11

#13 Mongolian medicine[MeSH]

#14 Medicine,Traditional[Title/Abstract]

#15 Medicine,East Asian Traditional[Title/Abstract]

#16 #13 OR #14 OR #15

#17 #5 AND #12 AND #16

1.2 文獻選擇標準

1.2.1 納入標準

國內外發(fā)表的蒙藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療冠心病心絞痛的RCTs,公開透明且不限語種;以冠心病心絞痛的病人為研究對象,參照《中國心血管病預防指南》[6]、《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[7]中的診斷標準。

1.2.2 排除標準

會議論文、綜述和病例報告等;伴有嚴重的心、腦、腎等其他疾病;設計方案不清晰或數據不全影響最終分析結果的研究;重復發(fā)表的文獻;對照組、治療組樣本量均<30例。

1.2.3 干預措施

西藥常規(guī)治療包括一線治療藥物如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、短效硝酸酯類藥物;二線治療藥物如長效硝酸酯類藥物、伊伐布雷定、尼可地爾、雷諾嗪、曲美他嗪等其他抗心肌缺血藥物。治療組采用蒙藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療方法[8];對照組采用西藥常規(guī)治療冠心病心絞痛。

1.2.4 結局指標

結局指標包括臨床總有效率、心電圖評分、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛發(fā)作時間。

1.3 提取數據和篩選文獻資料

由2位研究員通過閱讀題目、摘要和全文,綜合考慮研究方法及內容等逐一篩選文獻,制定統(tǒng)計表按照納入與排除標準提取數據,若存在分歧與第3位研究員協(xié)商解決。提取相關數據和篩選文獻資料的主要內容,包括發(fā)表文獻的第一作者和發(fā)表時間、樣本量、年齡、療程、結局指標及不良反應等。

1.4 質量評價

應用Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價員手冊評價研究質量[9]。根據“不清楚”“高/低偏倚風險”等進行展開,包括報告、選擇性、實施、測量、隨訪及其他等,納入研究評分通過Jaded評價量表,從隨機產生的序列和隱藏、設置盲法等幾方面進行分析。由2位研究員評價研究方法和質量,若存在分歧與第3位研究員協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.3軟件對納入的文獻進行Meta分析,定量資料以均方差(MD)或標準化均方差(SMD)表示,定性資料以危險比(RR)或優(yōu)勢比(OR)表示。異質性檢驗結果,P>0.1且I2<50%,采用固定效應模型進行分析;P≤0.1且I2≥50%,采用隨機效應模型進行分析。以95%置信區(qū)間(CI)表示效應量。異質性顯著時采用亞組分析或敏感性分析查找異質來源,對異質性顯著且不能進行合并分析的研究進行描述性分析,最終結果以森林圖表示。以漏斗圖評估發(fā)表偏倚風險。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果

共檢索出中文文獻81篇。經過查重、初篩及復篩后最終獲得14篇文獻[10-23]。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征

共納入14項研究[10-23],涉及1 361例病人,其中治療組693例,對照組668例。其中12項研究[10-21]報道了臨床總有效率,7項研究[12-13,17-19,22-23]報道了心絞痛發(fā)生頻率,7項研究[12-13,17-19,22-23]報道了心絞痛發(fā)作時間,2項研究[12,14]報道了心電圖評分。所有研究均未報道不良反應事件。詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價

納入的14項研究[10-23]中,13項研究[10-18,20-23]報道了隨機方法,為低風險,1項研究[19]按病人入院時間進行分組,未提及隨機,為高風險。13項研究[10-18,20-23]均未描述隨機隱藏法,風險評估為不清楚;14項研究[10-23]未涉及盲法,未設陽性藥物對照組或安慰劑組,治療組與對照組干預方法明顯差異,評價結局為高風險。經過討論,指出缺失盲法較大程度影響到結局。2項研究[15-16]兩組納入的樣本量不同,數據是否完整未可知,風險為不清楚,其余研究兩組例數相等,認為數據完整,為低風險。所有研究均未報道是否有預設結局和偏倚風險,為不清楚。詳見圖2、圖3。

圖2 納入文獻的質量評價匯總圖

圖3 納入文獻的質量評價比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率

12項研究[10-21]報道了臨床總有效率,涉及1 095例病人,其中對照組535例,治療組560例。異質性檢驗結果,I2=0%,P=1.00,采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,治療組臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.80,95%CI(2.55,5.66),P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

亞組分析,將12項研究分為蒙醫(yī)辨證給藥和蒙醫(yī)非辨證給藥。2項研究[18-19]采用辨證用藥治療,異質性檢驗結果,I2=0%,P=0.83,采用固定效應模型進行分析,結果顯示,治療組臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.12,95%CI(1.03,1.22),P=0.01]。10項[10-17,20-21]采用非辨證用藥治療,異質性檢驗結果,I2=0%,P=0.96,采用固定效應模型進行分析。結果顯示,治療組臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.20,95%CI(1.13,1.27),P<0.000 01]。亞組分析顯示辨證給藥和非辨證給藥比較差異均有統(tǒng)計學意義,蒙藥聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛臨床總有效率較高。詳見圖5。

圖5 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖(亞組分析)

2.4.2 心絞痛發(fā)作頻率

7項研究[12-13,17-19,22-23]報道了心絞痛發(fā)作頻率。異質性檢驗結果,I2=98%,P<0.000 01,采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,治療組心絞痛發(fā)作頻率少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-4.44,95%CI(-5.91,-2.96),P<0.000 01]。詳見圖6。敏感性分析逐一剔除文獻后異質性檢驗結果,I2=58%,P=0.09,采用隨機效應模型進行分析,結果顯示,治療組心絞痛發(fā)作頻率少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.51,95%CI(-1.89,-1.13),P<0.000 01],分析異質性來源可能與療程過長有關。

圖6 兩組心絞痛發(fā)作頻率比較的Meta分析森林圖

2.4.3 心絞痛發(fā)作時間

7項研究[12-13,17-19,22-23]報道了心絞痛發(fā)作時間。異質性檢驗結果,I2=99%,P<0.000 01,采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,治療組心絞痛發(fā)作時間少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.16,95%CI(-3.20,-1.12),P<0.000 1]。詳見圖7。經敏感性分析,逐一剔除文獻,Meta分析結果未發(fā)現(xiàn)明顯變化。結合森林圖可知,蒙西藥聯(lián)合治療冠心病心絞痛有潛在優(yōu)勢。

圖7 兩組心絞痛發(fā)作時間比較的Meta分析森林圖

2.4.4 心電圖評分

2項研究[12,14]報道了心電圖評分。異質性檢驗結果,I2=0%,P=0.83,采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,治療組心電圖評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.57,95%CI(-2.94,-2.20),P<0.000 01]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對臨床總有效率進行發(fā)表偏倚分析,結果顯示:漏斗圖左右不完全對稱,詳見圖8。分析原因可能為納入研究樣本量有限、治療周期不同或未系統(tǒng)報道陰性結果等因素造成。

圖8 臨床總有效率的漏斗圖

2.6 主要結局指標的質量GRADE分級

根據GRADE評價指標對主要結局指標進行質量評估。由于納入研究的文獻異質性高,指標存在不一致性和發(fā)表偏倚,結局級別為中等。詳見表2。

表2 主要結局指標的質量GRADE分級

3 討 論

蒙醫(yī)學理論關于心絞痛的認識及治療歷史久遠,在經典著作《甘露四部》中對心刺痛進行了補充,關于發(fā)病機制進行了深入鉆研與探索?！陡事端牟俊分赋?“心為臟器之首”,其與焦慮過度、情緒變化等密切相關,病因多為赫依調節(jié)紊亂,突出了赫依治療的重要性。蒙醫(yī)學認為三根和七素可協(xié)同調節(jié)機體。病因三根分為赫依、希拉、巴達干,構成人體基本的七素,分為飲食精華、血液、肌肉、脂肪、骨骼、骨髓與精液。蒙醫(yī)學將冠心病心絞痛歸類為“心刺痛”范疇,心刺痛蒙醫(yī)病名“朱日很·哈特勒嘎”,由于長時間的勞累或激動等因素導致體內齊素、希拉偏生、赫依相搏,引發(fā)三根、七素功能失調,貫穿于人體主要臟腑,心臟功能損傷尤其是普行赫依受損,精華與糟粕分解紊亂,導致心脈內淤積渾濁之血液,使心脈瘀塞為主要病理機制。蒙醫(yī)基礎理論認為,心與小腸相配,故病位在心,常累及肺、小腸等其他臟腑。治療原則以整體調節(jié)為基礎,使普行赫依(主導心臟收縮與舒張,調節(jié)血液運行)運行暢通、孔竅開啟等藥物,調節(jié)機體三根和七素平衡,促進精華與糟粕之分離,從而從根本上治療及控制疾病發(fā)展[24]。

冠心病心絞痛是一種常見的心血管疾病,病理機制復雜,由于病人的心臟缺血可反射到胸骨后和其他機體表面,陣發(fā)性疼痛為主要體現(xiàn),同時伴有心前區(qū)和左上肢等局部疼痛[25]。冠心病心絞痛多在情緒激動、勞累過度時發(fā)作,發(fā)病較急,對生命安全威脅較大[26-27]。蒙藥的臨床使用較局限,僅限于內蒙古、青海等地區(qū)。多數西醫(yī)醫(yī)師不了解蒙藥藥物作用機制,查閱文獻后發(fā)現(xiàn)在臨床應用中將兩者結合的研究較少。

本次Meta分析結果顯示,蒙西醫(yī)結合治療后臨床總有效率升高[OR=3.80,95%CI(2.55,5.66),P<0.000 01],心絞痛發(fā)作持續(xù)時間[MD=-2.16,95%CI(-3.20,-1.12),P<0.0001]、心絞痛發(fā)作頻率[MD=-4.44,95%CI(-5.91,-2.96),P<0.000 01]減少,心電圖評分降低[MD=-2.57,95%CI(-2.94,-2.20),P<0.000 01]。2項研究[18,23]結果顯示,臨床研究過程中采用蒙藥與西藥結合較單純運用西藥治療可提高臨床總有效率,并減少心絞痛發(fā)作次數及心絞痛發(fā)作頻率,與本次Meta分析結果一致,說明蒙西醫(yī)藥物結合治療冠心病心絞痛療效可靠。

蒙藥使用的安全性備受關注,在納入的14項RCTs研究中未報道嚴重的不良反應,表明其安全性良好。

本研究存在的局限性:2項研究未使用隨機數字表法,均未提及盲法,可致偏倚;冠心病療程不一致,影響結果;研究樣本量有限,可致偏倚;均未提及隨訪,無法獲得遠期療效;受限于文獻數量,存在發(fā)表偏倚?？傮w納入研究文獻質量偏低,存在偏倚風險,今后需要高質量的研究和數據,為治療冠心病心絞痛提供可靠、有效的循證醫(yī)學依據。