祝利紅 蔡國龍 林娟 陳芳 沈延飛 邵菊琴

膿毒癥是一種宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，主要表現(xiàn)為免疫反應(yīng)增強(qiáng)。在ICU 患者中，膿毒癥是發(fā)病率和致死率均較高的主要疾病[1]。腸內(nèi)營養(yǎng)尤其是早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善免疫功能障礙，減輕腸道屏障損傷，被證實(shí)可提高膿毒癥患者的生存率，是其預(yù)后的獨(dú)立影響因素[2]。美國腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN）指南建議危重癥患者盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療[3]。ICU 患者由于病情嚴(yán)重，極易出現(xiàn)胃腸道功能障礙，從而導(dǎo)致腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受（enteral feeding intolerance，EFI），這可能和機(jī)械通氣、鎮(zhèn)靜劑、血管活性藥物等的應(yīng)用有關(guān)[4]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示ICU 患者EFI 發(fā)生率為2%～75%，主要表現(xiàn)有胃潴留、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐、反流等癥狀[5]。研究顯示膿毒癥患者出現(xiàn)EFI 的風(fēng)險較高[6-7]。患者一旦出現(xiàn)EFI，臨床醫(yī)護(hù)人員便會減慢喂養(yǎng)速度或停止喂養(yǎng)，從而加大了營養(yǎng)不良的發(fā)生風(fēng)險[8]。對膿毒癥患者而言營養(yǎng)不良將直接與發(fā)病率增加、醫(yī)院感染、住院時間延長和死亡率相關(guān)[9-10]。因此早期識別膿毒癥患者EFI 的風(fēng)險相當(dāng)重要。目前關(guān)于膿毒癥患者EFI的研究主要集中在易感因素的分析上[11-12]。本研究基于浙江醫(yī)院自主研發(fā)的科研數(shù)據(jù)庫，建立膿毒癥患者EFI 風(fēng)險預(yù)測模型，以期早期識別風(fēng)險，優(yōu)化臨床決策和營養(yǎng)治療方案，為防治EFI提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取本院科研數(shù)據(jù)庫內(nèi)2019 年6月至2022 年6 月診斷為膿毒癥的140 例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）基于Sepsis-3 標(biāo)準(zhǔn)診斷為膿毒癥[13]；（3）住院時間≥3 d；（4）行持續(xù)性泵入腸內(nèi)營養(yǎng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃腸道出血或腫瘤；（2）慢性腹瀉或腸炎；（3）接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療≤24 h；（4）明確診斷為腸道感染引起的腹瀉；（5）因各種原因數(shù)據(jù)庫失訪病例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過[批準(zhǔn)文號：2020 臨審第（114K）號]，免除知情同意。

1.2 資料 收集患者資料。（1）人口學(xué)及疾病資料：年齡、基礎(chǔ)疾病、性別、BMI、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、體溫、入住ICU 日期；（2）各類危重疾病評分：急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分、序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、改良版危重癥營養(yǎng)風(fēng)險評估（modified nutrition risk in the critically ill，mNutric）評分、營養(yǎng)風(fēng)險篩查（nutritional risk screening，NRS）2002 評分、里士滿躁動鎮(zhèn)靜量表（Richmond agitation sedation scale，RASS）評分；（3）實(shí)驗(yàn)室資料：收集患者血白蛋白、血鉀、平均血糖（mean blood glucose，MBG）、血糖變異值、乳酸、血鈉、各類炎癥指標(biāo)等；（4）治療資料：機(jī)械通氣、持續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物、抗生素等；（5）營養(yǎng)方案：啟動時間、途徑、配方、能量、EFI 表現(xiàn)及處理等。

1.3 EFI 判定標(biāo)準(zhǔn)及分組 EFI 目前普遍接受的定義是，在沒有機(jī)械性梗阻的情況下，由于胃腸道功能障礙的臨床表現(xiàn)而導(dǎo)致腸內(nèi)喂養(yǎng)的減少或暫停，進(jìn)而無法為患者提供足夠的能量或營養(yǎng)[14]。包括（1）胃潴留：≥200 mL/24 h；（2）嘔吐：從口咽或鼻咽部嘔吐1 次或多次；（3）腹瀉：24 h 內(nèi)出現(xiàn)≥3 次的稀水樣糞便，每次排便量＞200 g；（4）腹脹：腹內(nèi)壓≥12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（5）誤吸：口咽食物、分泌物或食管反流進(jìn)入聲門下氣道；（6）反流：胃內(nèi)容物反流到口咽部，無惡心、干嘔等癥狀。相關(guān)研究表明EFI 發(fā)生高峰為啟動營養(yǎng)支持治療的第3 天[15]，本次研究回顧數(shù)據(jù)時間為喂養(yǎng)開始到第7 天。嘔吐、誤吸、腹脹、反流、腹瀉性狀等根據(jù)醫(yī)療和護(hù)理記錄判斷；當(dāng)同時出現(xiàn)多種不耐受臨床表現(xiàn)和體征時，以最主要的癥狀作為結(jié)局。根據(jù)有無發(fā)生EFI 分為耐受組和不耐受組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用R（4.0.1）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用logistic 回歸分析篩選有意義的變量，將單因素分析P＜0.05 的變量納入多元回歸分析，篩選出風(fēng)險因素并建立列線圖。繪制ROC 曲線和校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證模型的可靠性。使用Bootstrap 重新抽樣法進(jìn)行模型內(nèi)部驗(yàn)證評估模型的預(yù)測效能。繪制決策曲線并分析不同閾值概率下的模型輔助預(yù)測的凈收益。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 納入的140 例患者，年齡81（65，87）歲，常見的基礎(chǔ)疾病為呼吸系統(tǒng)疾病（50 例，35.71%）和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?5 例，25.00%）。耐受組71 例，不耐受組69 例，EFI 發(fā)生率為49.29%。發(fā)生時間為啟動腸內(nèi)營養(yǎng)治療的2～5 d。臨床表現(xiàn)胃潴留、腹瀉、腹內(nèi)壓升高、嘔吐、反流、誤吸和消化道出血，其中胃潴留、腹瀉和腹脹發(fā)生率最高，分別為19.29%（27 例）、10.00%（14 例）和9.29%（13 例）。

2.2 危險因素分析 單因素分析顯示，耐受組和不耐受組年齡、APACHE Ⅱ評分、mNutric 評分、是否使用鎮(zhèn)靜藥物、腹內(nèi)壓、MBG、感染部位、抗生素種類、CRRT、血鉀、血糖變異值、乳酸、目標(biāo)能量等13 個因素比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。以發(fā)生EFI 為因變量（否為0，是為1），單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的13 個變量為自變量，賦值后采用二元logstic 回歸方法進(jìn)行多變量選擇。結(jié)果顯示：APACHE Ⅱ評分（OR=1.092，95%CI：1.006～1.185）、mNutric 評分（OR=2.916，95%CI：1.842～4.616）、CRRT（OR=3.584，95%CI：1.043～12.311）、腹內(nèi)壓≥12 mmHg（OR=8.253，95%CI：2.400～28.370）是膿毒癥患者發(fā)生EFI 的獨(dú)立危險因素，低熱卡能量是膿毒癥患者發(fā)生EFI 的保護(hù)因素（OR=0.212，95%CI：0.069～0.644）。由此建立的模型為：y=0.087x1+1.070x2+1.276x3+2.111x4-1.551x5-8.390，式中，x1為APACHE Ⅱ評分，x2為mNutric 評分，x3為CRRT，x4為腹內(nèi)壓，x5為低熱卡能量。見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 膿毒癥患者腸內(nèi)營養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受多因素分析

2.3 膿毒癥患者發(fā)生EFI 概率的預(yù)測列線圖 利用APACHE Ⅱ評分、mNutric 評分、CRRT、腹內(nèi)壓、低熱卡能量等5 個風(fēng)險因子構(gòu)建預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生EFI 風(fēng)險的列線圖。將列線圖中各個變量所得分值進(jìn)行相加，得到的總分即可預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生EFI 的概率，見圖1。

圖1 膿毒癥患者EFI 風(fēng)險列線圖

2.4 風(fēng)險預(yù)測模型的驗(yàn)證 ROC 曲線顯示，建立的風(fēng)險預(yù)測模型評估膿毒癥患者發(fā)生EFI 的AUC 為0.906，95%CI：0.783～1.000（P＜0.01），最大約登指數(shù)0.192，特異度0.833，靈敏度0.875，見圖2A。利用Bootstrap 對建模數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制校準(zhǔn)曲線，結(jié)果顯示校準(zhǔn)曲線的預(yù)測結(jié)果與預(yù)期結(jié)果間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖2B，可見模型具有良好的預(yù)測穩(wěn)定性和一致性。

圖2 膿毒癥患者EFI 模型的ROC 曲線和校準(zhǔn)曲線

2.5 決策曲線分析臨床價值 決策曲線分析結(jié)果顯示：模型對膿毒癥患者EFI 發(fā)生具有較好的預(yù)測價值，見圖3。

圖3 模型臨床決策曲線

3 討論

ICU 患者因病情嚴(yán)重、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等原因常導(dǎo)致多器官功能障礙，其中胃腸道最早、最容易受累進(jìn)而引起EFI[16]。Lavrentieva 等[6]研究顯示ICU 患者EFI 發(fā)生率為30%～70%，其中ICU 的膿毒癥患者EFI 發(fā)病率約為35%。鄒圣強(qiáng)等[17]發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者EFI 發(fā)生率為41.27%～73.50%。本研究中膿毒癥患者EFI 的發(fā)生率為49.29%，與既往一致。不耐受組的患者胃潴留發(fā)生率（19.29%）相較腹瀉、嘔吐、誤吸要高，出現(xiàn)也最早；兩組年齡、使用鎮(zhèn)靜藥物、營養(yǎng)途經(jīng)等比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，與Hu 等[18]報道一致。蘇小平等[19]發(fā)現(xiàn)MBG 可能與膿毒癥患者發(fā)生EFI 有關(guān)，和本研究發(fā)現(xiàn)血糖變異與EFI 也存在相關(guān)性的結(jié)果一致，這可能與患者糖代謝紊亂并因此影響了膿毒癥的病理進(jìn)程有關(guān)[20]，而血糖變異度在一定時間內(nèi)能夠較好地反映機(jī)體血糖水平的動態(tài)變化[21]，未來可進(jìn)一步深入研究。

APACHE Ⅱ評分常用于評估患者疾病嚴(yán)重程度，廣泛用于確定治療和預(yù)測預(yù)后。APACHE Ⅱ評分涵蓋多個參數(shù)，如血清乳酸水平和應(yīng)用血管活性藥物的低血壓均與EFI 風(fēng)險增加有關(guān)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)高APACHE Ⅱ評分與膿毒癥患者EFI 發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)（OR=1.092），與向艷等[11]研究結(jié)果（OR=1.16）接近。APACHE Ⅱ評分增加提示病情加重，急性疾病狀態(tài)下腸道缺血嚴(yán)重，可增加EFI 發(fā)生率[23]，對高APACHE Ⅱ評分膿毒癥患者應(yīng)慎重考慮腸內(nèi)營養(yǎng)的啟動實(shí)施。美國重癥醫(yī)學(xué)會和ASPEN 指南推薦可對危重患者采用NRS2002 或mNutric 評分來評估營養(yǎng)不良風(fēng)險[24-25]。mNutric 評分越高，EFI 發(fā)生率越高[26]。Jeong 等[27]對482例膿毒癥患者測定mNutric 評分，其中值為4 分。本研究發(fā)現(xiàn)mNutric≥5 分是膿毒癥患者EFI 的獨(dú)立危險因子（OR=2.916）。mNutric 評分綜合考慮年齡、共病數(shù)量、嚴(yán)重程度等變量，適用于確定器官功能障礙水平和死亡風(fēng)險。然而，mNutric 因缺乏對基礎(chǔ)營養(yǎng)的評估，作為EFI 預(yù)測因子仍需探討。在ICU 患者中，營養(yǎng)風(fēng)險越高越要及早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)治療。最新指南建議無休克膿毒癥患者采用“早期漸進(jìn)”腸內(nèi)營養(yǎng)治療[28]。研究發(fā)現(xiàn)，提供目標(biāo)能量60%的腸內(nèi)營養(yǎng)比全腸內(nèi)喂養(yǎng)更有益，能改善屏障功能、營養(yǎng)及炎癥，降低EFI 風(fēng)險[9，29]。膿毒癥患者因腸道功能下降，全能量喂養(yǎng)會加重胃潴留[30]。本研究發(fā)現(xiàn)低熱卡能量喂養(yǎng)可降低EFI 發(fā)生率，這可能與低熱卡能量可促進(jìn)細(xì)胞存活、增強(qiáng)患者免疫功能和改善胃腸道保護(hù)機(jī)制有關(guān)[31]。因此，對膿毒癥患者提供目標(biāo)能量60%的中度腸內(nèi)營養(yǎng)是預(yù)防EFI 的有效策略。

腹內(nèi)壓升高和CRRT 也是膿毒癥患者EFI 發(fā)生的獨(dú)立危險因素。危重患者腹內(nèi)壓升高發(fā)生率為18.3%～58.8%，是獨(dú)立死亡預(yù)測因子[32]。本研究發(fā)現(xiàn)腹內(nèi)壓≥12 mmHg 是膿毒癥患者EFI 發(fā)生的獨(dú)立危險因子。膿毒癥患者中腹內(nèi)壓升高發(fā)生率較高（76.5%），這與中心靜脈壓、呼氣末正壓、SOFA 評分、氣道壓力、液體平衡有關(guān)[33-34]。腹內(nèi)壓升高導(dǎo)致腸動力下降、供血不足，加劇腸功能障礙，引發(fā)EFI[35]。當(dāng)腹內(nèi)壓≥20 mmHg時，EFI 發(fā)生風(fēng)險增加2.7 倍[36]。建議對膿毒癥患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測腹內(nèi)壓，動態(tài)調(diào)整喂養(yǎng)方案，減輕胃腸道負(fù)擔(dān)，預(yù)防腸源性感染。膿毒癥引發(fā)的血流動力學(xué)變化也是高死亡率的主因，通常需CRRT 改善微循環(huán)[37]。Yu 等[38]發(fā)現(xiàn)CRRT 是導(dǎo)致EFI 中胃潴留發(fā)生的獨(dú)立危險因子，與本研究結(jié)果一致。相關(guān)研究證實(shí)，容量變化或可引起胃腸功能障礙，因此CRRT 治療膿毒癥時可能誘發(fā)EFI[39-40]。制定膿毒癥患者喂養(yǎng)方案時需謹(jǐn)慎考慮CRRT 治療引起的EFI。

本研究采用logstic 方法進(jìn)行多變量的選擇，最終確定了APACHE Ⅱ、CRRT、腹內(nèi)壓、mNutric 評分和低熱卡能量5 個獨(dú)立預(yù)測的風(fēng)險因子，繪制的列線圖清晰顯示了預(yù)測因子與膿毒癥患者發(fā)生EFI 的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，為臨床提供了定量的預(yù)測方式。同時對構(gòu)建的EFI 風(fēng)險預(yù)測模型進(jìn)行了校準(zhǔn)度、區(qū)分度、臨床效能的多方位評估，顯示該模型具有較好的預(yù)測能力。與其他模型相比，本模型包含的指標(biāo)較容易獲取和評估，更適合臨床使用。同時該模型能夠有效識別EFI 高風(fēng)險患者，預(yù)測效能較好，能夠?yàn)榕R床決策提供科學(xué)的評估依據(jù)。

早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療已被證實(shí)對膿毒癥患者具有積極效益，為尋求最佳營養(yǎng)，早期識別預(yù)測EFI 發(fā)生風(fēng)險十分重要。本研究構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型可有效預(yù)測EFI 發(fā)生，臨床醫(yī)護(hù)可據(jù)此對患者進(jìn)行個體化護(hù)理并及時調(diào)整營養(yǎng)方案調(diào)整。本研究也存在局限：如缺乏對EFI 的廣泛定義；缺少EFI 客觀的判斷標(biāo)準(zhǔn)等。同時，回顧性的測量值可能受到包括研究者和管道相關(guān)因素的影響；目前本院數(shù)據(jù)庫只收錄單個中心的患者，樣本量較少，因此缺少對模型的外部驗(yàn)證，并會導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差。因此未來需要更加精心設(shè)計來進(jìn)行多中心、大樣本的研究驗(yàn)證。