劉巖昊，高陽(yáng)

0 前言

成人型彌漫性膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，約占所有腦腫瘤的18.8%，但占死亡人數(shù)的絕大部分[1]。2021 年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第五版基于不同的分子機(jī)制及信號(hào)通路對(duì)成人型彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行了更合理的劃分[2]。成人型彌漫性膠質(zhì)瘤所涵蓋的遺傳異質(zhì)性、表觀遺傳異質(zhì)性及環(huán)境異質(zhì)性[3]極大程度影響了患者治療方案的有效性。因此，為了改善患者的預(yù)后水平，需要我們更清晰地理解膠質(zhì)瘤微環(huán)境的空間異質(zhì)性。

基于達(dá)爾文進(jìn)化動(dòng)力學(xué)的生境成像分析技術(shù)，可以結(jié)合定量MRI 較為明確地反映出腫瘤的時(shí)空異質(zhì)性[4]。由生境分析所生成的各亞區(qū)是腫瘤內(nèi)不同環(huán)境選擇力及細(xì)胞適應(yīng)差異的表現(xiàn)。該技術(shù)在預(yù)測(cè)患者生存周期的表現(xiàn)中尤為突出[5-8]。且在評(píng)估腫瘤基因亞型、監(jiān)測(cè)治療后反應(yīng)等多個(gè)領(lǐng)域[9-10]也均有涉及。近年來(lái)，多序列MRI愈發(fā)成熟[11-12]，包括灌注成像模型、擴(kuò)散成像模型、磁共振波譜成像及核醫(yī)學(xué)成像等。而選擇合理的模型組合及生境算法將會(huì)極大程度影響生境地圖的可解釋性與魯棒性。本文就實(shí)現(xiàn)生境分析的不同聚類方法、基于生境分析的多序列MRI 研究現(xiàn)狀作一綜述，旨在為臨床工作中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤患者的基因分型、預(yù)后預(yù)測(cè)、靶向穿刺及個(gè)體化治療提供幫助。

1 膠質(zhì)瘤微環(huán)境異質(zhì)性與生境分析的研究意義

1.1 成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的微環(huán)境

成人型彌漫性膠質(zhì)瘤是一種極其復(fù)雜的具有動(dòng)態(tài)變化的腦惡性腫瘤。其進(jìn)化演變受遺傳基因和腫瘤微環(huán)境的共同影響[13]。盡管基因型的鑒定擁有重大意義，但它并不足以充分表征腫瘤進(jìn)化動(dòng)力學(xué)。這是因?yàn)槟[瘤演變主要受環(huán)境選擇力與細(xì)胞表型相互作用的影響，而非基因型。腫瘤微環(huán)境涵蓋了復(fù)雜多樣的細(xì)胞成分，如膠質(zhì)瘤干細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等[14]。不同的細(xì)胞適應(yīng)性會(huì)產(chǎn)生不同的環(huán)境選擇力，而環(huán)境差異又會(huì)反過(guò)來(lái)影響細(xì)胞的存活與誘導(dǎo)因子的表達(dá)。例如，在膠質(zhì)瘤的進(jìn)化演變過(guò)程中，需要形成廣泛的微血管來(lái)滿足癌細(xì)胞增殖所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)需求，血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞便會(huì)分泌大量促血管生成生長(zhǎng)因子以生成所需要的微環(huán)境。而功能失調(diào)的脈管系統(tǒng)會(huì)使血流減少?gòu)亩鴮?dǎo)致腫瘤內(nèi)出現(xiàn)缺氧區(qū)域，并最終導(dǎo)致血管塌陷后出現(xiàn)假柵欄狀壞死[15]。缺氧的微環(huán)境會(huì)進(jìn)一步激活缺氧誘導(dǎo)因子使腫瘤細(xì)胞增殖。腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性表現(xiàn)與腫瘤進(jìn)展存在明顯的關(guān)聯(lián)。因此，需要我們對(duì)腫瘤細(xì)胞的不同棲息環(huán)境進(jìn)行可視化。

1.2 生境成像分析方法的優(yōu)勢(shì)

生境成像分析技術(shù)源于景觀生態(tài)學(xué)[4]。在一個(gè)共有的龐大的生態(tài)系統(tǒng)中，存活著多種多樣的物種。每個(gè)物種生活于不同的棲息地，即不同的子生境?；谶_(dá)爾文進(jìn)化動(dòng)力學(xué)，每個(gè)子生境均在時(shí)間與空間維度不停地發(fā)生演變[16]。而景觀生態(tài)學(xué)家可以通過(guò)觀察和量化多維度生境地圖（如雷達(dá)、紅外線成像），反映某些物理特征的異質(zhì)性對(duì)生物種群與其環(huán)境之間存在的相互影響[17]。每個(gè)腫瘤同樣不只由一個(gè)單一系統(tǒng)構(gòu)成，而是多個(gè)棲息地的拼湊，每個(gè)棲息地都有一套獨(dú)特的環(huán)境選擇力和細(xì)胞進(jìn)化策略。這樣的分析模型可以很容易地應(yīng)用于腫瘤的放射學(xué)研究。生境分析方法可以在放射學(xué)觀察到的宏觀腫瘤特征與微觀癌細(xì)胞群的分子、細(xì)胞及微環(huán)境之間建立明確且可預(yù)測(cè)的聯(lián)系。

當(dāng)前，研究膠質(zhì)瘤異質(zhì)性的“金標(biāo)準(zhǔn)”依然是病理學(xué)檢測(cè)，但是這種有創(chuàng)性的操作可能會(huì)導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺損或死亡。并且，對(duì)于多中心及無(wú)法耐受的患者，進(jìn)行病理取材，通常是難以實(shí)現(xiàn)的。因此，我們需要一種有效的非侵入性的方法來(lái)探索腫瘤的異質(zhì)性。單一定量參數(shù)、直方圖分析或放射組學(xué)分析通過(guò)計(jì)算體素來(lái)量化異質(zhì)性和復(fù)雜性，這樣的方式往往側(cè)重于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)描述，而忽略了腫瘤遺傳基因與生存環(huán)境之間存在潛在聯(lián)系[18]。使用多序列MRI[19]結(jié)合生境成像技術(shù)可以捕獲與代謝、血管分布和細(xì)胞構(gòu)成差異有關(guān)的腫瘤亞區(qū)。生境成像分析已應(yīng)用于膠質(zhì)瘤以外的多種疾病，例如新型冠狀病毒相關(guān)的癌癥[20]、非小細(xì)胞肺癌[21]、乳腺癌[22]等，它們可能提供與治療相關(guān)的靶點(diǎn)，反映更細(xì)微和更具體的生物學(xué)信息。

2 生境成像模型算法

具有深厚理論基礎(chǔ)的生境分析圖像分割方法，將會(huì)極大程度影響腫瘤子生境的可解釋性。近年來(lái)，隨著人工智能領(lǐng)域的快速發(fā)展，腫瘤的圖像分割方式引起了機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)社區(qū)的廣泛關(guān)注[23]。國(guó)際醫(yī)學(xué)圖像計(jì)算和計(jì)算機(jī)輔助干預(yù)協(xié)會(huì)設(shè)定的多模式腦腫瘤圖像分割基準(zhǔn)已應(yīng)用于多項(xiàng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤研究中[24-25]。下文主要介紹當(dāng)前生境分析中較為常見(jiàn)的算法。

2.1 Otsu閾值法

Otsu 閾值法是由Nobuyuki Otsu 提出的一種動(dòng)態(tài)閾值分割算法，又名大津法或最大類間方差法。該技術(shù)依據(jù)圖像的灰度等級(jí)分成兩個(gè)部分，使得兩個(gè)部分之間的灰度值差異最大，每個(gè)部分之內(nèi)的灰度差異最小。通過(guò)方差的計(jì)算可以尋找一個(gè)合適的灰度級(jí)別對(duì)圖像進(jìn)行劃分,即閾值。多名學(xué)者[10,12,26]使用非參數(shù)Otsu 分割方法對(duì)膠質(zhì)瘤感興趣區(qū)（region of interest, ROI）進(jìn)行劃分。以這種方式可以獲得每個(gè)映射的高表達(dá)簇和低表達(dá)簇。然后，通過(guò)將每個(gè)可能的簇組合，定義為不同的生境，就可以在每個(gè)患者的圖像中繪制空間生境地圖。但基于閾值的方法存在局限性。PARK 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)噪聲過(guò)大時(shí)會(huì)影響圖像的分割，且很難用異質(zhì)性標(biāo)記所有組織體素，這會(huì)導(dǎo)致組織出現(xiàn)“灰色地帶”。

2.2 K-means聚類法

K-means 聚類法是一種基于距離最小化準(zhǔn)則的無(wú)監(jiān)督非結(jié)構(gòu)化分區(qū)聚類技術(shù)[28]。其目的是將數(shù)據(jù)空間X 劃分為多個(gè)簇，使得X 的每個(gè)觀測(cè)值都屬于離質(zhì)心最近的簇。研究人員[7]發(fā)現(xiàn)該技術(shù)既不需要事先假設(shè)，且不受正常腦組織標(biāo)準(zhǔn)化采集的影響。這對(duì)于上文中提到的最小化灰色區(qū)域組織是一種補(bǔ)充。KIM 等[29]使用K-means 聚類法對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma, GBM）對(duì)比增強(qiáng)的腫瘤實(shí)體部分進(jìn)行分割，包含以下幾種：（1）高腦血容量（cerebral blood volume, CBV）值和低表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值 的 高 血 管 細(xì) 胞 生境；（2）低CBV值和低ADC值的低血管細(xì)胞生境；（3）低CBV值和高ADC值的非活組織生境。該方法不僅適用于腫瘤實(shí)體的研究，還可用于腫瘤周圍水腫區(qū)的探索。YANG 等[28]基于體素的K-means 聚類程序應(yīng)用于瘤體及瘤周進(jìn)行區(qū)域分割。GBM 的瘤周水腫區(qū)被自動(dòng)劃分為幾個(gè)空間上不同的子生境，每個(gè)生境都表現(xiàn)出一種相干的信號(hào)強(qiáng)度模式。雖然K-means 聚類法有著較為明顯的優(yōu)勢(shì)，但也同樣受到圖像噪聲和偽影的影響。此外，僅基于數(shù)據(jù)信號(hào)強(qiáng)度驅(qū)動(dòng)的技術(shù)仍然存在一定不足，這會(huì)產(chǎn)生具有廣泛分散和混合子生境的非直觀結(jié)果。

2.3 馬爾可夫隨機(jī)場(chǎng)模型

馬爾可夫隨機(jī)場(chǎng)（Markov random field, MRF）模型是依據(jù)馬爾可夫特性所構(gòu)建的隨機(jī)場(chǎng)。通過(guò)該方法可以捕獲組織強(qiáng)度的非參數(shù)分布、鄰近區(qū)域相關(guān)性和信號(hào)不均勻性[30]，這對(duì)MRI 圖像尤為重要。通過(guò)隱MRF可以反映出某些不直接可見(jiàn)但受狀態(tài)影響的變量參數(shù)。在CUI 等[5]的研究中，基于每位患者的T1 對(duì)比增強(qiáng)和T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列圖像，使用隱MRF模型和期望最大化算法將腫瘤分為四個(gè)子生境。這種使具有相似的信號(hào)強(qiáng)度模式體素分組在一起的方法可以避免在分割過(guò)程中形成大量不相連的子區(qū)域，為多區(qū)域圖像分析保留有用的空間信息。

2.4 混合模型

隨著人工智能及科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們發(fā)現(xiàn)單一數(shù)學(xué)模型所構(gòu)建的圖像分割方式已不足以精確反映腫瘤細(xì)微的病理生理變化。多種模型結(jié)合的混合算法不僅可以彌補(bǔ)既往模型中存在的一些問(wèn)題，還可以更準(zhǔn)確地描述膠質(zhì)瘤復(fù)雜的空間異質(zhì)性。JUAN-ALBARRACíN 等[31]開(kāi)發(fā)了一種用于描述GBM 的解剖學(xué)特性和血管生成相關(guān)異質(zhì)性的圖像分割技術(shù)，稱為血液動(dòng)力學(xué)組織特征（hemodynamic tissue signature, HTS）。該方法是高斯混合模型與連續(xù)MRF 結(jié)合的混合算法，仍然是無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)中較為先進(jìn)的方法之一。HTS的四個(gè)子生境是通過(guò)rCBV和相對(duì)腦血流量（cerebral blood flow, CBF）確定。該研究團(tuán)隊(duì)以此為基礎(chǔ)，進(jìn)一步建立了用以分析GBM血管異質(zhì)性的在線系統(tǒng)——ONCOhabitats[31]。ONCOhabitats主要提供兩項(xiàng)服務(wù)，其一是基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤組織分割；其二是通過(guò)HTS評(píng)估GBM的血管異質(zhì)性。已有多項(xiàng)研究使用該系統(tǒng)探討彌漫性膠質(zhì)瘤患者的基因分型、預(yù)后生存情況[32-34]。ONCOhabitats系統(tǒng)已在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域中展示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

3 基于生境成像的多序列MRI研究現(xiàn)狀

多序列MRI 不僅超越傳統(tǒng)MRI 可以表征腫瘤大小和解剖結(jié)構(gòu)，還可以評(píng)估患者的組織代謝和病理生理情況。往常我們僅使用獨(dú)立或組合的MRI 序列評(píng)估病灶ROI 的平均參數(shù)，這會(huì)丟棄重要的空間信息[18]。盡管影像組學(xué)可提取大量被計(jì)算機(jī)識(shí)別和量化的放射組學(xué)特征，但這種高通量的數(shù)據(jù)往往產(chǎn)生于整個(gè)腫瘤區(qū)域，無(wú)法與潛在的腫瘤微環(huán)境相聯(lián)系起來(lái)。因此，結(jié)合多序列MRI和生境成像技術(shù)可以幫助我們更好地理解膠質(zhì)瘤的病理生理變化。

膠質(zhì)瘤在其獨(dú)特微環(huán)境的影響下不停地發(fā)生演變。SLAVKOVA 等[35]依據(jù)擴(kuò)散聯(lián)合灌注序列在小鼠模型中建立生境地圖，一定程度上闡述了膠質(zhì)瘤病理生理的過(guò)渡趨勢(shì)。廣泛的微血管生成是腫瘤生長(zhǎng)初始階段的核心特征[15]，這可以滿足癌細(xì)胞增殖所需要的供能物質(zhì)（如氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等）。該階段是由血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞分泌過(guò)量的促血管生成生長(zhǎng)因子所致[36]，其符合高血管高細(xì)胞生境的特點(diǎn)。隨著腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，高血管高細(xì)胞生境逐漸失去脈管系統(tǒng)，但其細(xì)胞結(jié)構(gòu)尚未發(fā)生死亡，此時(shí)過(guò)渡到低血管高細(xì)胞生境。到達(dá)腫瘤生長(zhǎng)后期，生境內(nèi)的脈管系統(tǒng)已無(wú)法滿足大量的細(xì)胞存活，這會(huì)發(fā)生缺氧導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少及壞死，完成向低血管低細(xì)胞生境的過(guò)渡。但這并不代表腫瘤演變的結(jié)束，缺氧細(xì)胞會(huì)繼續(xù)誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子使癌細(xì)胞獲得侵襲性生長(zhǎng)模式以克服缺氧應(yīng)激[37]。并且，缺氧細(xì)胞也會(huì)分泌各種促血管生成因子用來(lái)恢復(fù)氧氣水平[38]，這不只會(huì)緩解自身的“窘迫”狀態(tài)，也可能會(huì)對(duì)其他生境產(chǎn)生影響。因此，擁有時(shí)間和空間雙重信息的生境地圖會(huì)對(duì)膠質(zhì)瘤病理生理變化的解釋性產(chǎn)生幫助。同時(shí)，這提示我們多序列MRI聯(lián)合生境成像在獲取腫瘤組織病理特征方面具有一定潛力，如生境引導(dǎo)的腫瘤采樣。已有研究[12]證實(shí)生境地圖可以導(dǎo)入神經(jīng)外科所使用的神經(jīng)導(dǎo)航軟件，這可能會(huì)減少采樣組織之間的空間異質(zhì)性。目前，基于生境成像的多序列MRI在預(yù)測(cè)患者生存周期、評(píng)估腫瘤基因亞型及監(jiān)測(cè)治療后反應(yīng)等方面已有一定深度的研究，但高級(jí)成像模型鮮有涉及。

3.1 預(yù)測(cè)患者生存周期

星形膠質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞通過(guò)釋放過(guò)量血管生成因子促進(jìn)局部血管生成，從而導(dǎo)致血管系統(tǒng)紊亂和滲漏[15]。這會(huì)對(duì)局部生存環(huán)境產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，以形成應(yīng)用于癌細(xì)胞的進(jìn)化選擇壓力。JUAN-ALBARRACíN等[6]基于上述原理，首次提出在動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)（dynamic susceptibility contrast, DSC）-MRI 的基礎(chǔ)上使用HTS算法分割腫瘤子生境，并預(yù)測(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)治療和護(hù)理患者的總生存周期。HTS 法由增強(qiáng)區(qū)高血管生境（high angiogenic tumor, HAT）、增強(qiáng)區(qū)低血管生境（low angiogenic tumor, LAT）、瘤周浸潤(rùn)性水腫生境（potentially infiltrated peripheral edema, IPE）及瘤周血管源性水腫生境（vasogenic peripheral edema, VPE）構(gòu)成。Kaplan-Meier 生存分析表明，在HAT 和LAT 生境中，不同人群的存活率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是因?yàn)閞CBV所代表的新生血管生成程度及rCBF反映的組織中毛細(xì)血管流量均是膠質(zhì)瘤血管生態(tài)區(qū)（perivascular niche, PVN）的重要信息。PVN 在腫瘤進(jìn)化發(fā)展中起著重要作用，增加的微血管密度與患者較短的生存期存在關(guān)聯(lián)[15]。FUSTER-GARCIA 等[33]使用HTS 灌注標(biāo)記物與臨床、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及形態(tài)學(xué)特征構(gòu)建的多參數(shù)預(yù)后模型進(jìn)一步證明了上述結(jié)論的可靠性。

此外，JUAN-ALBARRACíN 等[6]發(fā)現(xiàn)IPE 生境中灌注參數(shù)的COX 回歸分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這表明在瘤周水腫內(nèi)也包含著有關(guān)患者生存的相關(guān)信息。但I(xiàn)PE 和VPE 對(duì)于預(yù)測(cè)患者生存周期并無(wú)價(jià)值（P＞0.05）。這與另一項(xiàng)研究結(jié)果相矛盾。DEL MAR áLVAREZ-TORRES 等[39]通過(guò)多中心機(jī)構(gòu)繼續(xù)驗(yàn)證HTS 模型對(duì)于預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤生存周期的再現(xiàn)性和魯棒性，發(fā)現(xiàn)IPE標(biāo)記物與患者預(yù)后之間存在密切關(guān)聯(lián)。這可能是由于ROI 的描繪差異產(chǎn)生了不同的結(jié)果。YANG 等[28]對(duì)瘤周水腫生境進(jìn)行重點(diǎn)研究，通過(guò)K-means 聚類法，將該區(qū)劃分為不同的生境并提取影像組學(xué)特征建立模型。結(jié)果表明瘤周水腫內(nèi)確定的高風(fēng)險(xiǎn)生境與GBM 患者的預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。膠質(zhì)瘤瘤體周圍的浸潤(rùn)性水腫是高復(fù)雜性且高侵犯性的，與炎癥、瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、血管源性水腫、細(xì)胞外基質(zhì)[40]等多種因素有關(guān)。并且，該區(qū)也是手術(shù)切除后的高復(fù)發(fā)區(qū)域，可以一定程度上反映患者的預(yù)后情況。膠質(zhì)瘤瘤內(nèi)和瘤周的空間異質(zhì)性值得深入探討，提示未來(lái)還需更大規(guī)模的研究。

3.2 評(píng)估腫瘤基因亞型

WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第五版中強(qiáng)調(diào)，準(zhǔn)確診斷和評(píng)估膠質(zhì)瘤的分子特征有助于個(gè)體化治療方法及評(píng)估預(yù)后[41]。異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突變?cè)趶浡阅z質(zhì)瘤中起著重要的診斷作用[42]，且IDH 野生型與突變型膠質(zhì)瘤患者的生存率之間有著明顯的差異[43]。WU 等[34]依據(jù)WHO分級(jí)將膠質(zhì)瘤分為三組，通過(guò)血管異質(zhì)性建立四個(gè)子生境并比較了IDH 突變型和野生型患者之間的參數(shù)差異。研究表明，與野生型相比，突變型患者的HAT 和LAT 的rCBV 值顯著降低。該研究證明了生境分析對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的IDH 狀態(tài)具有很高的預(yù)測(cè)能力。O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）基因的啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)可增加膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺的敏感性[44]，從而延長(zhǎng)患者的生存周期[45]。CUI等[9]基于T1 對(duì)比增強(qiáng)和擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）圖像確定了一個(gè)具有高強(qiáng)化低ADC 值的生境，并用基因組數(shù)據(jù)評(píng)估預(yù)后價(jià)值和生物學(xué)意義。結(jié)果表明MGMT 未甲基化患者的生存期明顯縮短。YANG 等[28]基于生境分析的影像組學(xué)進(jìn)一步佐證了這一結(jié)論。但áLVAREZ-TORRES 等[32]未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期生存者和短期生存者之間MGMT 甲基化方面存在差異（P＞0.05）。膠質(zhì)瘤中MGMT 甲基化可能與RNA 的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[44]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤胞嘧啶鳥嘌呤島甲基化表型[46]、BET蛋白[47]等多種因素有關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致表達(dá)的不一致性。生境分析對(duì)于膠質(zhì)瘤基因組的評(píng)估仍然不夠充分，未來(lái)應(yīng)結(jié)合多種手段及基因數(shù)據(jù)庫(kù)繼續(xù)完善診療過(guò)程。

3.3 監(jiān)測(cè)治療后反應(yīng)

利用非侵入性成像方式準(zhǔn)確評(píng)估早期治療反應(yīng)會(huì)對(duì)膠質(zhì)瘤治療后的結(jié)果產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[48]。并且治療所導(dǎo)致腫瘤生境的時(shí)間與空間變化可能會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的圖像生物標(biāo)記物。PARK等[7]通過(guò)DWI與DSC-MRI建立空間生境，并評(píng)估這些生境的時(shí)空變化與GBM患者治療后反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。研究表明低血管細(xì)胞生境的增加可以預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展部位。該研究團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步加入電特性斷層成像 （electrical properties tomography,EPT）來(lái)評(píng)估GBM 治療后的反應(yīng)[49]。EPT 不僅可以顯示腫瘤的組織電導(dǎo)率差異，而且不需要施加電極，沒(méi)有能量沉積于體內(nèi)[50]。該研究發(fā)現(xiàn)由低EPT和低CBV反映的低血管低電導(dǎo)率生境可以預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展，并且與其他生境相比，顯示出最高的診斷性能。但此研究仍存在一定局限，低血管中間生境在ADC 或EPT 中無(wú)法顯示異質(zhì)性，可能需要其他參數(shù)來(lái)明確該組織的性質(zhì)。此外，一個(gè)新興領(lǐng)域是考慮將正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography, PET）與MRI 結(jié)合，以識(shí)別具有代謝活動(dòng)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)及血管的不同組合生境。PET 圖像的藥代動(dòng)力學(xué)可以測(cè)量局部葡萄糖消耗[51]，通常早于MRI/CT 即可發(fā)現(xiàn)病灶所在。已有研究證明，通過(guò)功能MRI 和PET 的生境成像可以預(yù)測(cè)患者治療后的腫瘤反應(yīng)[52]。但多序列MRI/PET仍存在一些問(wèn)題，如不同序列的圖像配準(zhǔn)、ROI的畫取等，提示我們還需要進(jìn)一步的研究予以解決。

3.4 高級(jí)模型的應(yīng)用價(jià)值

目前，大部分既往研究中所使用的MRI序列仍然是較為基礎(chǔ)的常規(guī)MRI（如對(duì)比增強(qiáng)T1 成像、T2-FLAIR 序列、DWI 等）。這可能不足以解釋成人型彌漫性膠質(zhì)瘤復(fù)雜的微環(huán)境。不同的高級(jí)MRI 模型可以更精準(zhǔn)地反映腫瘤的不同“特性”。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI基于藥物代謝動(dòng)力學(xué)，可以獲得組織的灌注參數(shù)與滲透參數(shù)[53]。DSC-MRI 通過(guò)監(jiān)測(cè)對(duì)比劑在受檢組織中的動(dòng)態(tài)變化以反映病變的血管生成程度和血管通透性[54]。擴(kuò)散張量成像通過(guò)多個(gè)不同方向?qū)U(kuò)散信號(hào)進(jìn)行采樣，可用于確定平均擴(kuò)散率和擴(kuò)散各向異性程度，并且通過(guò)后處理技術(shù)對(duì)白質(zhì)纖維束可視化[55]。擴(kuò)散峰度成像提供了對(duì)水?dāng)U散受限過(guò)程的高階描述，其參數(shù)可以表征具有復(fù)雜成分和結(jié)構(gòu)組織中的非高斯擴(kuò)散特性[56]。磁共振波譜成像根據(jù)進(jìn)動(dòng)頻率對(duì)水溶性腦代謝物進(jìn)行評(píng)估，如肌酐、N-乙酰天冬氨酸、膽堿、乳酸等。膽堿存在于細(xì)胞膜中，代表了細(xì)胞增殖程度。N-乙酰天冬氨酸只存在于神經(jīng)元中，可定義細(xì)胞密度和細(xì)胞活力。既往研究[57]表明該技術(shù)在多個(gè)領(lǐng)域均有很高的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性，包括腫瘤分級(jí)，鑒別真假性進(jìn)展等。高級(jí)模型所映射的腫瘤微觀信息更加詳細(xì)與準(zhǔn)確，但結(jié)合生境成像的研究涉及鮮少，提示我們?cè)谶@一領(lǐng)域還需要更深入的探索與嘗試。

4 總結(jié)與展望

基于生境成像的多序列MRI 是一個(gè)相對(duì)新穎的領(lǐng)域，需要我們深入研究以解決現(xiàn)有的一些問(wèn)題。首先，在成人型彌漫性膠質(zhì)瘤患者中使用生境分析并研究其與相關(guān)病理生理、分子特征的現(xiàn)有研究并不全面或穩(wěn)定，需要對(duì)生境地圖的建立過(guò)程及后續(xù)組織學(xué)驗(yàn)證進(jìn)行合理安排。其次，對(duì)于腫瘤總體的劃分。一些研究尚未將腫瘤實(shí)體和瘤周水腫同時(shí)納入ROI 范圍。每個(gè)生境都包含了更敏感和更具體的微環(huán)境信息，提示我們應(yīng)予以重視。此外，現(xiàn)有的生境分析模型算法可能無(wú)法充分解釋膠質(zhì)瘤復(fù)雜的空間異質(zhì)性，確定一種或幾種適用于膠質(zhì)瘤生境的圖像分割基準(zhǔn)亟待解決。

該綜述旨在為臨床工作中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤患者的基因分型、預(yù)后預(yù)測(cè)、靶向穿刺及個(gè)體化治療提供幫助。生境成像聯(lián)合多序列MRI 可能是一種更好的方法，用于評(píng)估成人型彌漫性膠質(zhì)瘤潛在的病理生理變化、反映細(xì)胞表型及信號(hào)通路、監(jiān)測(cè)與治療相關(guān)的反應(yīng)。生境各亞區(qū)特征可能與腫瘤的分子變化相關(guān)，這可以非侵入性地幫助患者進(jìn)行新輔助治療。惡性程度最高的生境亞區(qū)可引導(dǎo)神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行更合適的病理穿刺活檢或最小化手術(shù)切除范圍，以最大化減少對(duì)患者帶來(lái)的損傷。綜上所述，基于生境成像的多序列MRI 在成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的研究中擁有廣闊前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：高陽(yáng)提出研究方向，設(shè)計(jì)研究方案，對(duì)稿件的結(jié)構(gòu)及重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了內(nèi)蒙古自治區(qū)科技計(jì)劃基金項(xiàng)目的基金資助；劉巖昊查閱文獻(xiàn)，起草并撰寫稿件，對(duì)本文相關(guān)引用文獻(xiàn)進(jìn)行解釋及總結(jié)；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。