程緯浩，王微麗，畢 釗，張朝蓬，孫 曉，趙家賢，邱鵬飛，陳 鵬，王永勝

山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院）乳腺病中心，山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東 濟(jì)南 250117

自2023年1月8日起，由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）從“乙類甲管”調(diào)整為“乙類乙管”。在SARSCoV-2活動性感染期間，許多患者出現(xiàn)肺炎、呼吸衰竭、心律失常、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）等并發(fā)癥［1-10］。癌癥患者可能比非癌癥患者更容易感染病原體，因?yàn)閻盒阅[瘤和抗腫瘤治療（包括化療或手術(shù)）可能會使患者全身免疫狀態(tài)受到影響［11-12］。2020年，乳腺癌約占所有女性癌癥病例的24.5%，占癌癥死亡的15.5%，在全球大多數(shù)國家，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位［13］。因此感染SARS-CoV-2的乳腺癌患者數(shù)量也是巨大的。COVID-19流行期間，乳腺癌手術(shù)時機(jī)有所延遲。隨著COVID-19疫情逐漸穩(wěn)定，COVID-19感染患者的術(shù)前評估、手術(shù)時機(jī)選擇、術(shù)后并發(fā)癥預(yù)防等成為目前醫(yī)患雙方共同關(guān)注的焦點(diǎn)問題。

自COVID-19全球流行以來，已有多項(xiàng)臨床研究聚焦于感染對患者術(shù)后并發(fā)癥及死亡率的影響。COVID Surg協(xié)作組與Global Surg協(xié)作組的全球多中心研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前確診SARS-CoV-2感染患者，在感染后7周內(nèi)接受手術(shù)，術(shù)后30 d死亡率為3.6% ～ 4.1%，感染7周后接受手術(shù)，術(shù)后30 d死亡率降為1.5%，與未感染者基本持平［12］。多中心研究［14］發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染患者在感染后4周內(nèi)接受手術(shù)，肺炎、呼吸衰竭、PE、DVT、膿毒癥等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險顯著升高；患者在感染后4 ～ 8周接受手術(shù)，上述并發(fā)癥發(fā)生率開始下降；患者感染8周后接受手術(shù)，上述并發(fā)癥發(fā)生率逐漸降至基線水平。術(shù)后DVT是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，主要不良事件是PE和血栓形成后綜合征（post thrombotic syndrome，PTS），可以顯著影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者死亡。癌癥患者發(fā)生DVT的風(fēng)險較非癌癥患者高，目前乳腺癌術(shù)后DVT可接受發(fā)生率并未形成國內(nèi)和國際共識，從多項(xiàng)研究中得知乳腺癌術(shù)后DVT發(fā)生率為2.00% ～ 6.40%［15-17］。

先前研究入組的患者包含多種手術(shù)方式，但手術(shù)方式的不同可能會影響患者的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。與其他類型手術(shù)方式相比，乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥可能有所不同。因此需要對COVID-19感染患者進(jìn)行個體化的術(shù)前評估，綜合考慮不同因素的影響，選擇最佳手術(shù)時機(jī)。本研究旨在評估COVID-19感染相關(guān)的手術(shù)時機(jī)與乳腺癌患者術(shù)后DVT風(fēng)險之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 研究人群

本研究納入在山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心2022年12月20日—2023年3月20日確診為COVID-19感染癥狀體征轉(zhuǎn)陰的317例乳腺癌患者。研究隊(duì)列中的COVID-19診斷日期（即患者被確認(rèn)患有COVID-19的日期）定義為患者進(jìn)行第一次COVID-19反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測結(jié)果為陽性或抗原檢測陽性的日期。COVID-19的嚴(yán)重程度分為無癥狀感染、輕癥和重癥（出現(xiàn)肺炎癥狀）。同時本研究選擇2019年5月1日—2019年9月30日接受手術(shù)的329例乳腺癌患者為對照組，這部分患者接受乳腺癌手術(shù)前未感染COVID-19。

本次研究按當(dāng)前術(shù)式代碼對患者進(jìn)行分類，術(shù)式涵蓋了目前乳腺癌的主要擇期手術(shù)（包括乳腺癌改良根治術(shù)、乳腺癌保乳根治術(shù)、乳腺癌假體重建術(shù)）。排除標(biāo)準(zhǔn)包括術(shù)前接受治療或未接受上述任何一項(xiàng)手術(shù)的乳腺癌患者。

1.2 COVID-19感染相關(guān)的手術(shù)時機(jī)

根據(jù)手術(shù)時間與COVID-19診斷日期的關(guān)系，患者被分為6組。“圍COVID-19感染期”組定義為在COVID-19診斷日期后0 ～ 2周進(jìn)行手術(shù)。這些是圍手術(shù)期感染COVID-19的患者。“COVID-19感染1組”為COVID-19診斷日期后3 ～ 4周內(nèi)接受手術(shù)的患者。“COVID-19感染2組”定義為COVID-19診斷日期后5 ～ 6周內(nèi)接受手術(shù)的患者。“COVID-19感染3組”定義為COVID-19診斷日期后7 ～ 8周內(nèi)接受手術(shù)的患者?！癈OVID-19感染后期組”定義為COVID-19診斷后8周或更長的時間內(nèi)進(jìn)行手術(shù)的患者。研究選擇2019年5月1日—2019年10月1日接受手術(shù)的患者作為對照組，這部分患者術(shù)前沒有感染過COVID-19，術(shù)后30天出現(xiàn)的任何并發(fā)癥都不能歸因于COVID-19感染的后遺癥，將此組患者定義為COVID-19未感染組。

1.3 并發(fā)癥與伴發(fā)疾病

本研究的主要研究終點(diǎn)為術(shù)后DVT。DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者出現(xiàn)肢體疼痛癥狀且血管超聲查見栓子形成。伴發(fā)疾病包括：糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、胃食管反流病、肥胖、冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭、慢性腎病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、輕度肝病、重度肝病、中風(fēng)史、抑郁癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

分類變量采用Pearson卡方檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，評估患者特征和未調(diào)整結(jié)果。多變量logistic回歸模型用于評估發(fā)生術(shù)后DVT的風(fēng)險大小，調(diào)整先驗(yàn)協(xié)變量年齡、腫瘤分期（T、N）、術(shù)式（乳腺癌改良根治術(shù)、乳腺癌保乳根治術(shù)、乳腺癌假體重建術(shù)）、手術(shù)間隔時間、伴發(fā)病確定為臨床相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用SPSS 22.0軟件和R version 3.3.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié) 果

本研究共入組6 4 6 例乳腺癌患者，其中COVID-19未感染組患者共329例，“圍COVID-19感染期”、“COVID-19感染1組”、“COVID-19感染2組”和“COVID-19感染3組”患者分別為17例（5.36%）、29例（9.15%）、31例（9.78%）和50例（15.78%）?！癈OVID-19感染后期組”患者共190例（59.90%）。患者臨床病理學(xué)特征見表1。

入組646例乳腺癌患者中位年齡為49歲，COVID-19未感染組、“圍COVID-19感染期”組、“COVID-19感染1組”、“COVID-19感染2組”、“COVID-19感染3組”、“COVID-19感染后期組”中位年齡分別為49、49、49、45、44和50歲。COVID-19感染患者中，98.74%的患者為無癥狀或輕癥COVID-19感染，僅有1.26%的患者為重癥COVID-19感染（出現(xiàn)肺炎癥狀）。95.27%的患者體溫低于39 ℃，4.73%的患者體溫高于39 ℃。在所有組中，最常見的伴發(fā)綜合征是肝病、糖尿病和高血壓。無論是否有COVID-19感染，最常用的手術(shù)方式都是乳房切除術(shù)。

不同分組間術(shù)后D V T 并發(fā)癥結(jié)果見表2。DVT類型均為肌間靜脈血栓。與未感染COVID-19的患者相比，感染COVID-19患者術(shù)后DVT發(fā)生率更高（1.21%vs3.15%）。在COVID-19感染8周后手術(shù)患者DVT發(fā)生率（1.58%）與未感染COVID-19患者相似。感染8周內(nèi)手術(shù)患者術(shù)后DVT發(fā)生率為5.51%；圍手術(shù)期COVID-19感染患者的DVT發(fā)生率最高（11.76%），COVID-19感染后3～8周術(shù)后DVT發(fā)生率為4.55%，感染3周后手術(shù)患者術(shù)后DVT發(fā)生率為2.67%。

表2 乳腺癌患者術(shù)后血栓并發(fā)癥分析Tab. 2 Analysis of postoperative thrombus complications in breast cancer patients

術(shù)后DVT影響因素分析結(jié)果見表3、4。

表3 術(shù)后血栓并發(fā)癥單因素分析Tab. 3 The univariate analysis of postoperative DVT

表4 術(shù)后血栓并發(fā)癥多因素logistic分析Tab. 4 The multivariable logistic regression analysis of postoperative DVT

單因素分析結(jié)果顯示，圍COVID-19感染期患者術(shù)后DVT發(fā)生率顯著高于其他組患者。根據(jù)患者特征進(jìn)行調(diào)整，排除年齡、腫瘤分期、術(shù)式、伴發(fā)病等混雜因素，多因素分析結(jié)果顯示，COVID-19感染間隔時間是DVT惟一的獨(dú)立預(yù)測因素（OR = 2.795；95% CI：0.692 ～ 11.278，P= 0.024）。根據(jù)患者特征進(jìn)行調(diào)整后，與未感染COVID-19的329例患者相比，COVID-19感染患者8周內(nèi)手術(shù)DVT發(fā)生風(fēng)險顯著高于COVID-19感染8周后的患者（OR = 11.270；95%CI：1.363 ～ 16.480，P= 0.024），COVID-19感染2周內(nèi)手術(shù)患者術(shù)后DVT發(fā)生風(fēng)險最高（OR = 10.556；95% CI：1.095 ～ 303.313，P= 0.030），COVID-19感染3 ～ 8周手術(shù)患者術(shù)后DVT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 4.551；95% CI：1.020 ～ 14.674，P= 0.048）。COVID-19感染8周后患者術(shù)后DVT的風(fēng)險與未感染COVID-19患者類似。

2022年12月20日—2023年3月20共10例乳腺癌術(shù)后DVT患者納入隨訪，隨訪期5 ～ 7個月（平均6個月），10例患者采用抬高患肢、溶栓治療及常規(guī)抗凝方法進(jìn)行治療，經(jīng)低分子肝素及華法林持續(xù)治療 7 d 后均痊愈，無肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)對癥處理后未影響后續(xù)輔助抗腫瘤治療的進(jìn)行。

3 討 論

本研究評估了646例乳腺癌患者COVID-19感染與手術(shù)間隔時間對術(shù)后DVT發(fā)生風(fēng)險的影響。圍COVID-19感染患者接受手術(shù)后DVT風(fēng)險顯著增加，在COVID-19感染后3 ～ 8周進(jìn)行手術(shù)仍存在較高的DVT風(fēng)險。感染8周后接受手術(shù)患者，術(shù)后DVT與未感染COVID-19患者類似。

值得注意的是，本研究中的絕大多數(shù)患者為輕度COVID-19和Omicron變異株感染。目前認(rèn)為Omicron變異株相比于Delta變異株具有復(fù)制優(yōu)勢，其能夠更大程度地逃避由感染和疫苗誘導(dǎo)的體液免疫，同時所致感染的嚴(yán)重程度似乎要低于其他變異株［18］。但是目前沒有證據(jù)表明Omicron變異株和Delta變異株感染患者術(shù)后并發(fā)癥存在差異。

COVID-19感染患者術(shù)后并發(fā)癥是疫情發(fā)生以來全球外科學(xué)界普遍關(guān)注的焦點(diǎn)。近年多來，多項(xiàng)研究在這一領(lǐng)域進(jìn)行探索。COVID-19感染后相關(guān)手術(shù)時機(jī)與術(shù)后并發(fā)癥之間的研究［14］顯示，COVID-19感染后0 ～ 4周的重大擇期手術(shù)與術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險增加有關(guān)，COVID-19感染4 ～ 8周進(jìn)行手術(shù)仍與術(shù)后肺炎風(fēng)險增加有關(guān)，但在COVID-19診斷后8周進(jìn)行手術(shù)與并發(fā)癥增加無關(guān)。然而，來自印度的單中心研究卻得出了不同的結(jié)論，研究［19］發(fā)現(xiàn)，COVID-19感染7周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無相關(guān)性，該研究認(rèn)為，在輕度至中度COVID-19感染患者中，癌癥擇期手術(shù)甚至可以在7周內(nèi)安全進(jìn)行。該研究的時間段是2020年5月—2021年11月，比上述研究稍晚，感染病毒株可能有差別。上述研究均入組多種手術(shù)方式，本研究聚焦于乳腺癌單病種，旨在為乳腺癌患者提供治療建議，本研究結(jié)果顯示，與未感染患者相比，COVID-19感染患者2周內(nèi)接受手術(shù)DVT發(fā)生率顯著增高。同時，本研究中幾乎所有的患者為輕癥患者，且均為Omicron變異株感染，這也可能是我們的研究中患者術(shù)后并發(fā)癥較輕的原因。

癌癥患者發(fā)生DVT的風(fēng)險較非癌癥患者增高，目前有關(guān)乳腺癌術(shù)后DVT可接受發(fā)生率并未形成國內(nèi)和國際共識，從多項(xiàng)研究中得知乳腺癌術(shù)后DVT發(fā)生率為2.00% ～ 6.40%［15-17］。COVID Surg協(xié)作組開展了旨在確定圍手術(shù)期或既往有COVID-19感染患者靜脈血栓栓塞的風(fēng)險是否進(jìn)一步增加的研究，主要預(yù)后指標(biāo)為術(shù)后30 d內(nèi)靜脈血栓栓塞，結(jié)果顯示，非COVID-19感染患者術(shù)后靜脈血栓栓塞發(fā)生率為0.5%，圍COVID-19感染期患者為2.2%，近期COVID-19感染患者為1.6%，既往 COVID-19感染患者DVT發(fā)生率為1.0%［20］。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者感染COVID-19后，術(shù)后DVT發(fā)生率顯著增高，COVID-19未感染患者術(shù)后DVT發(fā)生率為1.21%，感染2周內(nèi)手術(shù)患者DVT發(fā)生率為11.76%，超過未感染患者術(shù)后DVT發(fā)生率。而感染3周后行手術(shù)治療的乳腺癌患者術(shù)后DVT發(fā)生率為2.67%，與未感染患者術(shù)后DVT發(fā)生率接近。在目前情況下，我們建議乳腺癌手術(shù)在COVID-19感染2周內(nèi)進(jìn)行需謹(jǐn)慎，乳腺癌擇期手術(shù)患者入院后應(yīng)詳細(xì)記錄SARS-CoV-2感染病史，進(jìn)行血栓風(fēng)險評估，根據(jù)病情采取靜脈血栓栓塞癥基礎(chǔ)預(yù)防措施，術(shù)后早期下床，術(shù)中及術(shù)后使用抗血栓襪、間歇充氣加壓裝置等機(jī)械預(yù)防措施［21］，嚴(yán)密監(jiān)測DVT。

本研究也存在一定的局限性。首先是單中心研究設(shè)計(jì)，可能存在患者選擇偏倚。其次，研究例數(shù)較少，無法進(jìn)行傾向評分匹配。因此將來需要多中心研究，入組更多患者來進(jìn)一步證實(shí)我們的研究結(jié)果。此外，SARS-CoV-2可能通過誘導(dǎo)免疫血栓形成增加DVT并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險，后續(xù)需要更多的基礎(chǔ)研究證實(shí)SARS-CoV-2感染對于血栓形成是否具有誘導(dǎo)作用。

綜上所述， COVID-19感染患者術(shù)后DVT發(fā)生率高于未感染患者。從DVT發(fā)生風(fēng)險考慮，乳腺癌擇期手術(shù)在COVID-19感染2周內(nèi)進(jìn)行需謹(jǐn)慎。臨床實(shí)踐中應(yīng)詳細(xì)記錄手術(shù)患者SARSCoV-2感染史，密切監(jiān)測術(shù)后DVT情況，早期預(yù)防。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。