佘友俊，郭子寒，張忠偉，杜 瓊

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，以激素受體（hormone receptor，HR）陽性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌最為常見，大約占全部乳腺癌的7 0%［1］。內(nèi)分泌治療是早期HR+/HER2-乳腺癌的有效治療手段。然而對(duì)于晚期患者，單純使用內(nèi)分泌治療藥物已不足以控制癌癥進(jìn)展［1］。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑分子靶向藥物的應(yīng)用改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床治療模式，患者的生存也獲得了突破性的改善［2］。哌柏西利是第一個(gè)進(jìn)入臨床的CDK4/6抑制劑，瑞波西利和阿貝西利緊隨其后。中國自主研發(fā)的CDK4/6抑制劑達(dá)爾西利也于2022年上市。CDK4/6抑制劑中，哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利和達(dá)爾西利已被國內(nèi)外指南推薦用于HR+/HER2-乳腺癌女性患者的治療［3-4］。這類藥物耐受性良好，療效相似，但在不良反的類型和發(fā)生頻率方面存在一定差異［5-8］。在進(jìn)行藥物選擇時(shí)，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)需要系統(tǒng)了解CDK4/6抑制劑不良事件（adverse events，AE）的異同，在發(fā)揮療效的同時(shí)盡可能減輕AE對(duì)患者治療連續(xù)性和生活質(zhì)量產(chǎn)生的影響。

目前，CDK4/6抑制劑AE的管理主要參考臨床試驗(yàn)結(jié)果［9-10］。然而受限于受試者嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)和有限的隨訪時(shí)間，發(fā)生率較低的嚴(yán)重AE可能無法在臨床試驗(yàn)中充分體現(xiàn)。CDK4/6抑制劑AE的對(duì)比研究主要是基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的meta分析，對(duì)于真實(shí)世界安全性數(shù)據(jù)的系統(tǒng)研究仍處于初步階段［5，11-13］。

美國食品藥品管理局（Food And Drug Administration，F(xiàn)DA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）是一個(gè)涵蓋數(shù)千萬例藥物AE報(bào)告的自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，包括了FDA收集的所有不良事件信息和用藥錯(cuò)誤信息，為AE的早期識(shí)別提供龐大的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源。與PubMed、EMBASE、MEDLINE數(shù)據(jù)庫收錄的藥品AE相關(guān)文獻(xiàn)不同，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫中的AE信息是以單個(gè)病例為單位進(jìn)行記錄及查詢，數(shù)據(jù)更為原始。同時(shí)FAERS數(shù)據(jù)庫包含所有美國上市藥物的用藥詳細(xì)信息，擁有更廣泛的用藥人群數(shù)據(jù)。通過對(duì)FAERS中的AE信號(hào)進(jìn)行挖掘，可以及時(shí)對(duì)臨床研發(fā)期間未識(shí)別的安全信號(hào)進(jìn)行持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)管理［14］。

本研究通過對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫中CDK4/6抑制劑的相關(guān)報(bào)告開展數(shù)據(jù)挖掘，了解真實(shí)世界中不同CDK4/6抑制劑AE的異同，探索發(fā)現(xiàn)未知的AE和罕見的嚴(yán)重AE信號(hào)，從而為CDK4/6抑制劑的選擇和長期應(yīng)用管理提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究的數(shù)據(jù)來自FAERS數(shù)據(jù)庫。研究提取2014年第一季度到2023年第一季度的ASCⅡ數(shù)據(jù)包的全部信息。所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入到SAS 9.4軟件中，按照FDA推薦的去除重復(fù)報(bào)告方法進(jìn)行數(shù)據(jù)清理并開展分析［15］。數(shù)據(jù)篩選依據(jù)FAERS數(shù)據(jù)庫中字段中的“DRUGNAME”進(jìn)行，篩選“palbociclib”、“abemaciclib”和“ribociclib”的報(bào)告，并將報(bào)告的懷疑程度限定為“首要懷疑（primary suspect）”。截至2023年7月20日，達(dá)爾西利（dalpiciclib）在FAERS數(shù)據(jù)庫無不良事件報(bào)告，故本研究未對(duì)達(dá)爾西利開展數(shù)據(jù)挖掘與分析。

1.2 AE信號(hào)檢測(cè)與分析

FAERS數(shù)據(jù)庫是根據(jù)《國際醫(yī)學(xué)用語詞典監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首選術(shù)語（preferred term，PT）進(jìn)行描述的。PT術(shù)語可以歸屬于3個(gè)層級(jí)，其中最高層級(jí)為系統(tǒng)器官分類（system organ classification，SOC）。FAERS數(shù)據(jù)庫中AE信號(hào)的檢測(cè)通常使用比例失衡測(cè)量法（disproportionality analysis，DPA），通過比較指定藥物與所有其他藥物之間發(fā)生AE的比例，從而識(shí)別AE的信號(hào)［16］。研究采用報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和綜合標(biāo)準(zhǔn)法（Medicines and Health care Products Regulatory Agency，MHRA）對(duì)CDK4/6抑制劑的AE信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)，具體計(jì)算方法見表1［17］。MHRA法參考比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）、χ2以及報(bào)告數(shù)3個(gè)指標(biāo)對(duì)AE信號(hào)進(jìn)行評(píng)價(jià)。為避免假陽性信號(hào)的出現(xiàn)，陽性AE信號(hào)的判斷應(yīng)同時(shí)滿足ROR法陽性：ROR的95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI）的下限（ROR025）＞1和MHRA法陽性：報(bào)告數(shù)≥3、PRR＞2、χ2＞4。ROR值越大表示信號(hào)越強(qiáng)，說明藥物與AE的相關(guān)性越強(qiáng)。CDK4/6抑制劑報(bào)告中罕見嚴(yán)重AE的篩選是依據(jù)歐盟發(fā)布的指定醫(yī)療事件（designated medical event，DME）清單［18］進(jìn)行。

表1 CDK4/6抑制劑及AE的2X2列聯(lián)表及比例失衡的計(jì)算框架Tab. 1 Two-by-two contingency table for combinations of CDK4/6 inhibitors and AE and the framework for calculating disproportionality

2 結(jié) 果

2.1 CDK4/6抑制劑AE報(bào)告的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息

本研究通過圖1所示的數(shù)據(jù)處理流程，2014年1月—2023年3月共計(jì)篩選出85 562條與CDK4/6抑制劑相關(guān)的AE報(bào)告，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息見表2。在這些報(bào)告中，哌柏西利報(bào)告AE數(shù)目最多，其次是瑞波西利，阿貝西利報(bào)告AE數(shù)量最少。超過半數(shù)報(bào)告的患者年齡在60歲以上。從報(bào)告來源來看，消費(fèi)者自主報(bào)告占比最高（41.98%），其次是藥師（26.62%），醫(yī)師（15.12%）次之。來自中國的報(bào)告占數(shù)據(jù)庫的極少部分（0.92%）。嚴(yán)重AE報(bào)告占據(jù)43.29%，主要臨床結(jié)局是住院（15.11%）和死亡（13.33%）。AE的中位開始時(shí)間：阿貝西利<瑞波西利<哌柏西利。

圖1 FAERS數(shù)據(jù)庫中CDK4/6抑制劑相關(guān)報(bào)告的篩選和分析流程Fig. 1 Flowchart for screening and data analysis of reports related to CDK4/6 inhibitors in the FAERS database

表2 FAERS數(shù)據(jù)庫中CDK4/6抑制劑相關(guān)報(bào)告的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息Tab. 2 Population characteristics of CDK4/6 inhibitor-related reports in the FAERS database

2.2 CDK4/6抑制劑AE信號(hào)在各系統(tǒng)器官中的分布

將AE信號(hào)按SOC進(jìn)行分類，三種CDK4/6抑制劑的報(bào)告數(shù)量、信號(hào)強(qiáng)度及分布情況見圖2。哌柏西利在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)的報(bào)告最多（N=38 045），血液及淋巴系統(tǒng)疾病信號(hào)最強(qiáng)（ROR=2.79）。阿貝西利在胃腸系統(tǒng)疾病的報(bào)告最多（N=4 106）且信號(hào)最強(qiáng)（ROR=3.86）。瑞波西利在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)的報(bào)告最多（N=8 917），在良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤的信號(hào)最強(qiáng)（ROR=4.59）。

圖2 CDK4/6抑制劑AE在不同系統(tǒng)器官中的分布情況Fig. 2 Distribution of AE of CDK4/6 inhibitorin different systemic organs

2.3 CDK4/6抑制劑AE信號(hào)在PT層級(jí)的分析

研究對(duì)所有信號(hào)在PT層級(jí)進(jìn)行分析，將出現(xiàn)頻率最高的前30個(gè)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果見表3。死亡、與惡性腫瘤相關(guān)的AE、COVID-19等相關(guān)PT不納入分析。研究在哌柏西利報(bào)告中發(fā)現(xiàn)聽覺減退、免疫系統(tǒng)紊亂、淋巴水腫、指甲折斷或改變等新AE信號(hào)。在阿貝西利報(bào)告中發(fā)現(xiàn)上腹痛、口腔黏膜炎等新AE信號(hào)。在瑞波西利報(bào)告中發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)降低、胸腔積液等新AE信號(hào)。

表3 CDK4/6抑制劑的信號(hào)檢測(cè)中出現(xiàn)頻率最高的前30個(gè)AETab. 3 Top 30 adverse events with the highest frequency of occurrence in signaling assays for CDK4/6 inhibitors

CDK4/6抑制劑在重點(diǎn)器官中常見的AE信號(hào)檢測(cè)結(jié)果見圖3～6。哌柏西利和瑞波西利在血液和淋巴系統(tǒng)的信號(hào)強(qiáng)度較高。哌柏西利在白細(xì)胞減少癥（ROR=20.01）和紅細(xì)胞減少癥（ROR=13.84）中信號(hào)最強(qiáng)。而阿貝西利在胃腸道和營養(yǎng)系統(tǒng)中具有更高的信號(hào)強(qiáng)度，以腹瀉（ROR=13.54）的信號(hào)最強(qiáng)。在肝腎系統(tǒng)AE中，瑞波西利和阿貝西利均有較高肝功能相關(guān)信號(hào)。瑞波西利在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的信號(hào)最強(qiáng)（ROR=3.70）。阿貝西利在血肌酐升高下的信號(hào)強(qiáng)度最高（ROR=7.74）。在全身性AE中，哌柏西利的疲乏的信號(hào)強(qiáng)度最高（ROR=4.59）。

圖3 CDK4/6抑制劑的血液和淋巴系統(tǒng)AE信號(hào)檢測(cè)Fig. 3 Signal detection of hematologic and lymphatic AEs of CDK4/6 inhibitors

圖4 CDK4/6抑制劑在胃腸道系統(tǒng)和營養(yǎng)系統(tǒng)的AE信號(hào)檢測(cè)Fig. 4 Signal detection of adverse events in the gastrointestinal and nutritional systems of CDK4/6 inhibitors

圖5 CDK4/6抑制劑的肝腎系統(tǒng)AE的信號(hào)檢測(cè)Fig. 5 Signal detection of AEs in the hepatic and renal systems of CDK4/6 inhibitors

圖6 CDK4/6抑制劑的全身性AE信號(hào)檢測(cè)Fig. 6 Signal detection of systemic AEs of CDK4/6 inhibitors

2.4 罕見且嚴(yán)重AE信號(hào)在CDK4/6抑制劑中的分布情況

研究對(duì)出現(xiàn)陽性信號(hào)的DME進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（圖7）。肝膽系統(tǒng)相關(guān)DME中，阿貝西利的信號(hào)強(qiáng)度高于瑞波西利。在血液及淋巴系統(tǒng)相關(guān)的DME中，哌柏西利的骨髓功能衰竭（ROR=11.64）信號(hào)強(qiáng)于阿貝西利（ROR=2.05）；哌柏西利（ROR=2.01）和瑞波西利（ROR=2.02）在全血細(xì)胞減少癥的信號(hào)強(qiáng)度相當(dāng)。多形性紅斑（ROR=3.06）是阿貝西利的新DME信號(hào)。

圖7 CDK4/6抑制劑DME信號(hào)的檢測(cè)結(jié)果Fig. 7 Detection of CDK4/6 inhibitor designated medical event (DME) signals

3 討 論

CDK4/6抑制劑的問世為乳腺癌的治療提供更多可選方案。在對(duì)這些藥物進(jìn)行治療決策評(píng)估時(shí)，安全性仍是醫(yī)療人員和患者關(guān)注的關(guān)鍵問題。研究反映真實(shí)使用環(huán)境下CDK4/6抑制劑的AE特征，從而有助于醫(yī)師在藥物選擇時(shí)作出更為全面和準(zhǔn)確的判斷。通過研究分析可知，CDK4/6抑制劑的AE在實(shí)際臨床實(shí)踐中表現(xiàn)十分廣泛，涉及到多個(gè)系統(tǒng)器官。研究對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫中哌柏西利、阿貝西利和瑞波西利的AE信號(hào)進(jìn)行比對(duì)分析，從常見AE和罕見嚴(yán)重AE兩個(gè)方面充分了解這3個(gè)藥物安全性的異同。對(duì)照藥品說明書，所有說明書提及的AE均在本次數(shù)據(jù)挖掘中發(fā)現(xiàn)。常見AE在本研究中均表現(xiàn)出較高的信號(hào)強(qiáng)度，其中以哌柏西利和瑞波西利的血液及淋巴系統(tǒng)AE，阿貝西利的胃腸道系統(tǒng)AE最為明顯。

3種CDK4/6抑制劑在血液和淋巴系統(tǒng)AE中均有信號(hào)。然而在信號(hào)強(qiáng)度方面，阿貝西利明顯低于其他兩個(gè)藥物。依據(jù)分子機(jī)制，3種藥物對(duì)CDK4和CDK6的選擇性不同，阿貝西利對(duì)CDK4的選擇性最強(qiáng)，效價(jià)最高，故血液學(xué)毒性較另外兩個(gè)藥物?。?9-20］。這一點(diǎn)在既往研究中也得以證實(shí)［5-6］。哌柏西利的信號(hào)最強(qiáng)，且研究發(fā)現(xiàn)骨髓功能衰竭信號(hào)，這提示在臨床工作中需格外關(guān)注發(fā)生血液學(xué)AE的哌柏西利用藥患者，警惕病情加重。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，如需繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑，可考慮將阿貝西利作為備選方案。然而，阿貝西利在貧血、骨髓抑制中也表現(xiàn)出與哌柏西利相近的信號(hào)強(qiáng)度，其血液學(xué)毒性也不可輕視。

阿貝西利的AE主要發(fā)生在胃腸道系統(tǒng)，以腹瀉為代表。信號(hào)對(duì)比顯示，與其他藥物相比，阿貝西利發(fā)生胃腸道AE的風(fēng)險(xiǎn)最高，這一點(diǎn)與已發(fā)表的研究［21］結(jié)果一致。在分子機(jī)制方面，阿貝西利的胃腸道毒性可能與其脫靶效應(yīng)有關(guān)，與對(duì)CDK4/6的抑制作用無關(guān)。阿貝西利抑制腸道高表達(dá)的GSK3β（與腸上皮細(xì)胞增殖和分化密切相關(guān)），導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞分化不良，這一效應(yīng)在阿貝西利對(duì)CDK9的抑制下放大，從而使其表現(xiàn)出不同于其他兩個(gè)藥物的胃腸道毒性［22］。因此在治療選擇中，對(duì)于阿貝西利胃腸道不耐受的患者，除了降低給藥劑量和對(duì)癥處理外，還可以考慮換用另兩個(gè)藥物。值得注意的是，哌柏西利在口腔炎中的信號(hào)較高。口腔炎的發(fā)生會(huì)對(duì)患者生活質(zhì)量和用藥依從性造成一定影響，在臨床中也需要引起注意。

肝臟系統(tǒng)AE可表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)上升到肝衰竭等多種形式。本研究發(fā)現(xiàn)，不論是轉(zhuǎn)氨酶增加和膽紅素上升這類常見AE，還是肝衰竭和藥物誘導(dǎo)的肝損傷這類嚴(yán)重AE，瑞波西利和阿貝西利均存在一定風(fēng)險(xiǎn)，哌柏西利則相對(duì)安全，這一趨勢(shì)也在其他研究中發(fā)現(xiàn)［5］。考慮到嚴(yán)重肝毒性會(huì)帶來致命后果，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)需要對(duì)使用阿貝西利或瑞波西利的患者進(jìn)行肝功能指標(biāo)和體征的定期監(jiān)測(cè)。目前CDK4/6抑制劑肝毒性的發(fā)生機(jī)制尚不明確。對(duì)已發(fā)生肝臟AE的用藥患者，是否可換用其他CDK4/6抑制劑進(jìn)行治療還不確定，未來仍需要對(duì)CDK4/6抑制劑的肝毒性機(jī)制開展進(jìn)一步研究。

在腎臟系統(tǒng)AE方面，阿貝西利的信號(hào)最強(qiáng)，以血肌酐值升高為代表。既往研究證明這一現(xiàn)象與阿貝西利對(duì)腎小管的抑制有關(guān)，但腎小球?yàn)V過率實(shí)際并未受到影響［23］。這提示當(dāng)使用阿貝西利的患者出現(xiàn)血肌酐升高時(shí)，不能直接將其視為腎功能損害。為加以區(qū)分，臨床還需參考腎功能替代測(cè)量的結(jié)果。對(duì)于腎功能沒有受損的輕度肌酐上升的患者，阿貝西利仍可繼續(xù)使用。

除常見AE外，本研究對(duì)罕見卻可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果的AE信號(hào)進(jìn)行探究分析。在“耳聾”信號(hào)檢測(cè)中，哌柏西利的ROR信號(hào)為陽性，但MHRA信號(hào)為陰性，故未將耳聾視為哌柏西利的AE。然而，直到2023年第一季度，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫中已有149例報(bào)告將哌柏西利列為耳聾的首要懷疑因素，且聽覺減退也是出現(xiàn)頻率較高的新AE信號(hào)。考慮研究數(shù)據(jù)中近半數(shù)報(bào)告來自60歲以上的群體，這類人群本身容易出現(xiàn)聽力下降等退行性生理改變，我們無法排除生理因素對(duì)聽覺系統(tǒng)的影響。但這個(gè)結(jié)果提醒在臨床隨訪過程中，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)需要留意患者聽力水平的改變，評(píng)估是否與用藥相關(guān)。進(jìn)一步開展相關(guān)機(jī)制研究，探究哌柏西利與聽覺功能改變之間是否存在內(nèi)在聯(lián)系。

研究［24］還發(fā)現(xiàn)多形性紅斑是阿貝西利的罕見AE信號(hào)，這一AE已有相關(guān)病例報(bào)道，表現(xiàn)為面部、口咽部、四肢末端出現(xiàn)水皰伴黏膜損害，嚴(yán)重威脅患者生命。這提示在臨床工作中，不僅需要關(guān)注常見AE，也需要對(duì)罕見的AE保持警覺，及時(shí)干預(yù)。

本研究存在一定的局限性。研究數(shù)據(jù)來源于自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫，存在一些已知的偏差，包括漏報(bào)、重復(fù)、刺激報(bào)告等因素引起的混淆，數(shù)據(jù)的質(zhì)量及完整性存在一定不足［14］。同時(shí)，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫的報(bào)告主要來自歐美國家，來自亞洲人群的數(shù)據(jù)占比較低，因此研究結(jié)果可能與中國的實(shí)際情況有所差異，但大樣本的挖掘?qū)λ幬锏陌踩侠硎褂萌杂芯咀饔?。所有的信?hào)檢測(cè)結(jié)果只能提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，是否存在真正的因果關(guān)系還需要進(jìn)一步的評(píng)估和研究。此外，信號(hào)強(qiáng)度僅代表風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)大小，不能對(duì)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化。后續(xù)研究中，還需要基于本研究發(fā)現(xiàn)的AE信號(hào)，開展更多高質(zhì)量研究，以明確各AE在真實(shí)用藥環(huán)境下的發(fā)生率。

除阿貝西利、哌柏西利和瑞波西利外，由國內(nèi)自主研發(fā)的新型CDK4/6抑制劑達(dá)爾西利也于2022年進(jìn)入臨床使用。由于達(dá)爾西利未在其他國家上市，其AE信息未被FAERS數(shù)據(jù)庫收錄，故本研究未涉及。根據(jù)已發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，達(dá)爾西利在中國人群耐受性良好，最常見AE為血液學(xué)AE，最常見的3～4級(jí)AE是NEU減少（84.3%）和白細(xì)胞減少（60.1%）［25-26］。同時(shí)，由于達(dá)爾西利引入了哌啶結(jié)構(gòu)，消除了谷胱甘肽捕獲風(fēng)險(xiǎn)，降低了潛在的肝毒性，3級(jí)及以上的AST升高比例為0.4%（3級(jí)以上ALT升高比例為0%）。相對(duì)于其他CDK4/6抑制劑，達(dá)爾西利未觀察到嚴(yán)重腹瀉情況，心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)低［26］。由于達(dá)爾西利上市時(shí)間較短，來自大規(guī)模人群的AE數(shù)據(jù)尚不明確。在后續(xù)的研究中，研究者還需要進(jìn)一步納入達(dá)爾西利的使用人群。通過開展真實(shí)世界研究，發(fā)現(xiàn)達(dá)爾西利的未知AE信號(hào)，從而更全面地了解達(dá)爾西利的AE，協(xié)助臨床進(jìn)行AE監(jiān)測(cè)管理與治療方案選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。