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        ALK5小分子抑制劑生物活性研究進展

        2023-11-03 04:21:52李倩倩薛曉文中國藥科大學(xué)藥學(xué)院南京200中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室南京200
        中南藥學(xué) 2023年10期
        關(guān)鍵詞:纖維化抑制劑化合物

        李倩倩,薛曉文,2*(.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院,南京 200;2.中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室,南京 200)

        轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一種多功能細胞因子,廣泛存在于哺乳動物的組織細胞和轉(zhuǎn)化細胞中,自20世紀70年代末被發(fā)現(xiàn)以來,已在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了33個該家族成員配體,包括TGF-β、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)、激活素、抗繆勒式管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)、生長分化因子(growth and differentiation factors,GDF)和結(jié)節(jié)素(nodal)等。這些配體具有相似的結(jié)構(gòu),并共享信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機制,在生物體生殖細胞、胚胎和各種組織或器官中廣泛表達,與細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)分化、細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)重塑、衰老和細胞凋亡等多種細胞行為密切相關(guān)[1]。TGF-β配體通過與細胞膜表面的特異性受體(即TGF-β受體)結(jié)合才能發(fā)揮生理效應(yīng)。ALK5為TGF-βⅠ型受體中研究最為廣泛的一個亞型,抑制該亞型可以產(chǎn)生抗腫瘤等作用。本文在介紹TGF-β、相應(yīng)受體及相關(guān)信號通路的基礎(chǔ)上,對近年來報道的ALK5抑制劑的各種生物活性進行梳理,希望為今后的ALK5抑制劑研究提供有益參考。

        1 TGF-β、TGF-β受體及相關(guān)信號通路

        TGF-β是一種由兩個含有112個氨基酸的單體通過二硫鍵連接的蛋白質(zhì),目前已發(fā)現(xiàn)6種亞型,其中TGF-β1(占90%以上,活性最強)、TGF-β2 和TGF-β3 3種亞型常見于哺乳動物體內(nèi),它們能夠通過與TGF-βⅠ型受體(TβRⅠ,也稱為作為激活素受體樣激酶,ALK)和Ⅱ型受體(TβRⅢ)這兩種類型的跨膜受體的結(jié)合來觸發(fā)細胞內(nèi)信號[2-3]。目前,已經(jīng)鑒定出7個TβRⅠ亞型(ALK1~ALK7)和5個TβRⅡ亞型,這兩種受體在所有細胞中均能表達,它們可以與相應(yīng)的TGF-β超家族成員形成特定的異性復(fù)合物進行信號傳遞,從而發(fā)揮相應(yīng)的細胞功能。初始合成的TGF-β是以非活性前體的形式存在(即潛伏期TGF-β),需要通過潛伏TGF-β結(jié)合蛋白(latent TGF-βbinding protein,LTBP)和潛伏期相關(guān)肽(latency-associated peptide,LAP)組成的復(fù)合物激活后才能發(fā)揮相應(yīng)的生物效應(yīng)[4]。激活后的TGF-β首先與TβR Ⅱ結(jié)合進行信號傳導(dǎo),將ALK5募集到高度保守的富含Gly-Ser的近膜區(qū)域(GS區(qū))使其發(fā)生構(gòu)象調(diào)節(jié)并激活[5]。然后,被激活的ALK5將信號進一步傳遞給其下游底物SMAD蛋白——SMAD2和SMAD3,便完成了經(jīng)典的SMAD信號通路傳導(dǎo)(見圖1)[6]。

        圖1 TGF-β/Smad 信號通路Fig 1 TGF-β/Smad signaling pathway

        除了經(jīng)典的SMAD信號通路,TGF-β還可以通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)、Rho-Rock等激活非SMAD途徑,從而影響TGF-β因子下游的一些關(guān)鍵細胞的生長發(fā)育過程[7]。由于ALK5在TGF-β信號通路中起著至關(guān)重要的作用,因此被視為治療多種癌癥、纖維化疾病的重要靶點。近年來,ALK5抑制劑在治療其他疾病如青光眼、血腦屏障損傷及腸道疾病等方面也取得了一定的進展[8]。

        2 ALK5抑制劑的生物活性

        2.1 抗腫瘤作用

        TGF-β是一種眾所周知的腫瘤促進因子,如何通過抑制其活性而發(fā)揮抗腫瘤作用一直都是研究熱點。體外研究顯示,ALK5抑制劑能夠有效阻斷SMAD蛋白的磷酸化,從而減少腫瘤的轉(zhuǎn)移,抑制腫瘤細胞的增殖。此外,ALK5抑制劑還可以通過阻斷癌細胞的免疫逃逸來防止腫瘤侵襲[9]。到目前為止,進行臨床試驗的ALK5小分子抑制劑有化合物Vactosertib(EW-7197,1)、Galunisertib(LY-2157299,2)、LY-3200882(3)和PF-06952229(4)(見圖2),且臨床試驗均為實體瘤方向。其中,LY-3200882因公司戰(zhàn)略調(diào)整,于2019年停止產(chǎn)品開發(fā)(NCT04158700)。另一產(chǎn)品PF-06952229早先用于治療具有高TGF-β特征和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)表達的晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者(NCT03685591),作為單一療法并與其他治療藥物聯(lián)合使用,后也因公司的戰(zhàn)略調(diào)整,于2021年停止了該產(chǎn)品的開發(fā)。

        圖2 ALK5小分子抑制劑Fig 2 ALK5 small molecule inhibitors

        Vactosertib是一種口服的可逆性TGF-βⅠ型受體酪氨酸激酶抑制劑,IC50為13 nmol·L-1[10],用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性癌癥等。目前,針對晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)、轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌和骨髓增生異常綜合征等多種實體瘤的臨床試驗正在展開。2017年,該化合物在美國被授予孤兒藥稱號,用于治療肝細胞癌。2020年,Vactosertib/紫杉醇聯(lián)合用藥在美國獲得孤兒藥資質(zhì),用于治療轉(zhuǎn)移性胃腺癌。2021年,該產(chǎn)品被指定為孤兒藥,用于治療胰腺癌。最近,Park等[11]研究表明,口服Vactosertib可以通過抑制氧化應(yīng)激、EMT、癌癥干細胞(CSC)和纖維化來克服放療在乳腺癌治療中的局限性,因此,Vactosertib聯(lián)合放療在臨床上可能更適用于乳腺癌患者。

        目前禮來公司對于Galunisertib(IC50=56 nmol·L-1)的研究正處于Ⅱ期臨床開發(fā)階段(NCT01246986),用于治療肝細胞癌、膠質(zhì)瘤和多形性膠質(zhì)母細胞瘤,而該藥物用于骨髓增生異常綜合征治療的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)完成[12]。用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌和子宮或卵巢癌肉瘤等的早期臨床試驗也已經(jīng)或正在進行中。2013年,作為歐盟指定孤兒藥,Galunisertib用于治療肝細胞癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

        目前處于臨床前研究的ALK5抑制劑較多,其中有3個結(jié)構(gòu)值得關(guān)注。Zhang等[13]利用基于分子對接的虛擬篩選對商業(yè)天然產(chǎn)物庫進行篩選,發(fā)現(xiàn)黃酮苷山柰酚3-O-龍膽雙糖苷(KPF 3-O-G,5)(見圖2,IC50=2.589 mol·L-1)是一種有效的ALK5抑制劑,這是近年來發(fā)現(xiàn)的為數(shù)不多的天然產(chǎn)物類ALK5抑制劑。該化合物能夠通過直接與ALK5的ATP位點結(jié)合,抑制Smad2的磷酸化以及Smad4的表達,從而減少細胞增殖并抑制TGF-β誘導(dǎo)的細胞遷移和侵襲。體內(nèi)研究表明,KPF 3-O-G給藥(40 mg·kg-1)能夠減少人卵巢癌異種移植小鼠模型中的腫瘤生長,且無明顯毒副作用,表明KPF3-O-G具有開發(fā)成為腫瘤治療藥物的潛力。Xu等[14]以LY-3200882為先導(dǎo),通過對其進行藥效團分析和分子對接研究,對分子中的連接環(huán)進行替換,得到了一系列4-(吡啶-4-氧基)-3-(3,3-二氟環(huán)丁基)吡唑衍生物,其中活性最好的化合物6(見圖2)(IC50=30 nmol·L-1)的體外、體內(nèi)活性及藥代動力學(xué)特征均優(yōu)于LY-3200882,表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效。此外,由于p38α絲裂原活化蛋白激酶(p38αMAPK)對腫瘤壞死因子-α具有重要調(diào)控作用,因此,抑制p38αMAPK被視為治療腫瘤的一種有效手段[15-16]。近年來,對于ALK5及p38αMAPK雙靶點抑制劑的研究,也取得了較好的結(jié)果。Liu等[17]在前人研究的基礎(chǔ)上,設(shè)計合成了4-(1H-吲唑-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑和4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑兩個系列的化合物,并評估了它們對ALK5和p38αMAPK的抑制作用,結(jié)果顯示,化合物J-1090(7,見圖2)對兩者均表現(xiàn)出了強大的抑制作用,IC50值均為4 nmol·L-1。進一步的體外研究表明,該化合物能夠通過抑制TGF-β誘導(dǎo)的EMT來抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲。

        2.2 抗纖維化作用

        TGF-β1最初被發(fā)現(xiàn)時,便因其能夠刺激軟瓊脂中培養(yǎng)的大鼠成纖維細胞的生長,而被認為是纖維化的主要細胞因子[18]。研究表明,在多種ECM積累引起纖維化的器官中都能夠觀察到TGF-β的過表達[19-20]。因此,抑制ALK5不失為對抗各種器官纖維化的有效策略。目前,抗纖維化作用的ALK5小分子抑制劑均處于臨床前研究階段,尚未有藥物進入臨床研究階段。

        Yue等[21]在MPLW515L和JAK2V617F小鼠模型中,發(fā)現(xiàn)Galunisertib無論在體內(nèi)還是體外,均能夠消除由于骨髓纖維化引起的膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ的持續(xù)過量產(chǎn)生,明顯改善了小鼠的骨髓纖維化程度,為阻斷ALK5作為骨髓纖維化治療策略提供了臨床前依據(jù)。Ferreira等[22]使用GW-788388(8,見圖2)對克氏錐蟲(來自哥倫比亞毒株的102種寄生蟲)感染后的小鼠進行口服治療(3 mg·kg-1),發(fā)現(xiàn)GW-788388 有效逆轉(zhuǎn)了富含連接蛋白-43的細胞間斑塊的損傷,并減少了心臟組織的纖維化,因此,抑制TGF-β通路可能是美洲錐蟲病心臟病慢性期心臟纖維化治療的重要且可靠的策略。

        Rezníckova等[23]設(shè)計并合成了一系列以2,3,4-取代的5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑結(jié)構(gòu)為核心的衍生物,其中化合物9(見圖2)活性最好,對ALK5的IC50值為80 nmol·L-1。細胞研究表明,這些化合物能夠通過引起Smad2/3的劑量依賴性去磷酸化,阻斷Smad2/3向TGF-β刺激的細胞核的轉(zhuǎn)位,呈現(xiàn)出抗纖維化作用。Zhu等[24]報道了一系列含有[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基部分的化合物,并評估了這些化合物對ALK5和p38α激酶的抑制活性,發(fā)現(xiàn)在吡唑環(huán)的4-位插入苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基部分可顯著提高ALK5激酶的活性。其中最有效的化合物10(見圖2)的IC50值為30 nmol·L-1,對p38α激酶的選擇性指數(shù)為235,是LY-2157299的59倍,與EW-7197相當(dāng)。免疫細胞化學(xué)染色、蛋白質(zhì)印跡和RT-PCR測定結(jié)果均顯示化合物10有效抑制了TGF-β誘導(dǎo)的肝星狀細胞(HSC)活化,對肝纖維化治療表現(xiàn)出極高的治療潛力,有望成為治療肝纖維化的臨床前候選藥物。Zheng等[25]設(shè)計合成了多種噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基吡唑衍生物,并評價了它們對ALK5的抑制活性,發(fā)現(xiàn)化合物 J-1063(11,見圖2)(IC50=30 nmol·L-1)能夠有效抑制TGF-β誘導(dǎo)的活化HSC的纖維化和炎癥,減少硫代乙酰胺誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化中巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤,其延緩肝纖維化的進展及抑制伴隨的炎癥的能力明顯優(yōu)于Galunisertib。該化合物不僅具有優(yōu)越的藥理作用,而且合成相對簡單,是治療和預(yù)防肝纖維化的有希望的候選藥物。

        Xie等[26]通過虛擬篩選和藥效團構(gòu)建設(shè)計并合成了一種新型ALK5小分子抑制劑Cpd-0225(12,見圖2),生物活性研究表明該化合物能夠通過阻斷Smad依賴性和非Smad依賴性信號通路,發(fā)揮腎保護作用,在體外或體內(nèi)均能發(fā)揮作用,且在相同劑量下,比SB-431542(13,見圖2)具有更好的抗纖維化作用,有望成為治療慢性腎病的有效臨床候選藥物。此外,由于對成纖維細胞具有較好的抑制作用,SB-431542最新用于青光眼小梁切除術(shù)后濾過泡瘢痕化的防治,且有望替代早先使用的絲裂霉素C等細胞毒類藥物,因為ALK5抑制劑具有更低的細胞毒性[27]。

        2.3 促進腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元

        腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)由腸壁中的肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢組成,該系統(tǒng)主要包含腸膠質(zhì)細胞和腸神經(jīng)元。多種不良因素,如炎癥、衰老、飲食改變、代謝紊亂等,都可能導(dǎo)致腸神經(jīng)元損傷或ENS功能失調(diào),從而引起胃腸動力和感覺功能障礙,如胃輕癱、腸易激綜合征和先天性巨結(jié)腸等[28-30]。對于患有先天性巨結(jié)腸的兒童,手術(shù)切除整個腸道結(jié)腸或部分結(jié)腸仍然是治療的主要選擇,但這種治療不能預(yù)防生命后期發(fā)生的小腸結(jié)腸炎、便秘或失禁等終生并發(fā)癥。盡管在成人腸道中產(chǎn)生新神經(jīng)元的手段相對有限,但添加新的腸神經(jīng)元來替代受損的神經(jīng)元將仍是修復(fù)ENS功能障礙的解決方案。

        Medina等[31]研究發(fā)現(xiàn),SD-208(14,見圖2)能夠通過TGF-β/ALK5/SMAD通路參與實驗性腸纖維化的發(fā)病機制,在厭氧菌和三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的動物模型中,有效抑制由于Smad2和Smad3的磷酸化以及ALK5蛋白、組織金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase,TIMP)和Ⅰ型膠原α2(α2 type 1 collagen,COL1α2)重組蛋白表達上調(diào)產(chǎn)生的纖維化。Shi等[32]發(fā)現(xiàn)在正常成年小鼠模型中,用RepSox(15,見圖2)3及10 mg/(kg·d)灌胃,持續(xù)給藥2周,結(jié)果顯著促進了ENS中腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化,并對小鼠的胃腸道運動產(chǎn)生了一定的影響。EW-7197和LY-257299也能產(chǎn)生與SD-208相似的效果,并且利用shRNA下調(diào)腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞中ALK5的表達也會產(chǎn)生類似效果,進一步證實了ALK5信號通路在腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮了重要作用。這些結(jié)果表明,抑制ALK5可能是一種有前途的治療腸道疾病的有效策略。

        2.4 血腦屏障保護作用

        研究表明,星形膠質(zhì)細胞中TGF-β受體的條件性基因敲除或TGF-β信號傳導(dǎo)的藥理學(xué)抑制均能夠逆轉(zhuǎn)老年小鼠的血腦屏障受損(blood brain barrier disruption,BBBD)。同時,在接受TGF-β抑制治療的患有血腦屏障(blood brain barrier,BBB)的老年人群受試者中,發(fā)現(xiàn)同樣的信號通路被激活[33]。

        Atis等[34]通過使用SB-431542對血管緊張素(angiotensin,ANG)Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓小鼠進行治療,發(fā)現(xiàn)SB-431542能夠降低由于ANGⅡ輸注引起的BBB對白蛋白Alexa fluor 594的滲透性的增加,因此抑制TβRⅠ可以防止高張力條件下BBBD,可作為一種新的治療方式來保護高血壓患者的大腦。Preininger等[35]使大鼠海馬體長期暴露于血清白蛋白,通過TGF-β信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞應(yīng)激誘導(dǎo)的早衰,發(fā)現(xiàn)在對BBBD大鼠模型每日使用ALK5抑制劑IPW-53715(結(jié)構(gòu)未見公布)進行給藥后,海馬組織中衰老星形膠質(zhì)細胞的負擔(dān)顯著減輕,這也進一步驗證了ALK5抑制劑IPW-5371能夠有效預(yù)防BBBD。

        2.5 降低眼壓作用

        青光眼是一種進行性眼部疾病,可導(dǎo)致不可逆的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡,是全球視力喪失的主要原因。由于現(xiàn)有藥物或治療方法均會產(chǎn)生耐藥性或者不同程度的不良反應(yīng)如心律失常和支氣管收縮等,因此亟需開發(fā)治療青光眼的新療法[36-37]。

        眼內(nèi)壓(intra-ocular pressure,IOP)升高是青光眼發(fā)生和發(fā)展最重要的危險因素,降低IOP已被證明可有效治療青光眼。IOP由房水的產(chǎn)生和流出控制,小梁網(wǎng)是房水從眼睛排出的主要途徑。Aoshima等[38]研究表明,ALK5抑制劑SB-431542能夠通過抑制小梁網(wǎng)中ECM的產(chǎn)生達到降低IOP的目的,并且其作用優(yōu)于Rho相關(guān)的卷曲蛋白激酶抑制劑Y-27632,每日一次重復(fù)使用可增強小鼠的IOP降低效果。因此,ALK5抑制劑或許可以作為治療青光眼的新療法進行開發(fā)。

        3 小結(jié)與展望

        TGF-β幾乎滲透到人體內(nèi)各生物學(xué)過程中的方方面面,形成了一個巨大的信號網(wǎng)絡(luò),其生物活性的研究一直都在進行中。ALK5作為TGF-β/Smad信號通路中不可或缺的一環(huán),其抑制劑在TGF-β抑制劑中占據(jù)著舉足輕重的地位。雖然至今尚未有ALK5小分子抑制劑被批準上市,但目前在研藥物中,EW-7197和LY-2157299在臨床試驗中均有良好的表現(xiàn),并且不少活性好的新型小分子抑制劑也不斷被發(fā)現(xiàn)。尤其是具有ALK5抑制活性的天然產(chǎn)物也逐漸被發(fā)現(xiàn),對其進行結(jié)構(gòu)改造也呈現(xiàn)出廣闊的前景。在生物活性方面,ALK5小分子抑制劑除了具有抗腫瘤和纖維化作用以外,在腸道疾病、BBBD和青光眼治療等方面也有一定的價值??傊S著對ALK5小分子抑制劑的研究深入,更多安全有效的ALK5小分子抑制劑將進入臨床發(fā)揮治療作用。

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