武京治, 周思成, 冀寶慶, 王艷紅*, 李孟委2,

1. 中北大學(xué)信息與通信工程學(xué)院, 山西 太原 030051

2. 中北大學(xué)儀器與智能學(xué)院, 山西 太原 030051

3. 中北大學(xué)儀器與電子學(xué)院, 山西 太原 030051

引 言

藥物片劑及其口服給藥仍然是當(dāng)今醫(yī)學(xué)中最常用的給藥方式。 藥物片劑的理化特性, 如楊氏模量、 孔隙率等, 在藥物片劑的藥效發(fā)揮中起著重要作用。 其中孔隙率是衡量藥品片劑質(zhì)量的重要屬性之一, 孔隙率的大小直接影響藥物片劑的機械性能、 質(zhì)量傳遞, 同時也會影響藥物片劑的崩解[1]以及最終的生物利用度。

目前常用的藥物片劑孔隙率檢測方法主要有壓汞法、 氦比重法、 核磁共振法、 X射線法、 拉曼光譜法和近紅外光譜法。 其中汞孔隙法、 氦比重法會破壞藥片結(jié)構(gòu), 是破壞性檢測手段, 并且無法檢測到孤立和閉合的孔隙[2]; 核磁共振法、 X射線法會產(chǎn)生具有潛在危害的電離輻射, 冗長的測量和圖像處理過程也是其顯著缺點之一; 拉曼光譜法和近紅外光譜法由于激光的熱效應(yīng)和熒光效應(yīng), 在藥片的孔隙率研究中也存在不小的阻礙[3]。

隨著人們對太赫茲波段的研究不斷深入, 太赫茲輻射不僅克服了可見光和紅外線不能通過非透明介質(zhì)的障礙, 也不會產(chǎn)生X射線那樣的電離危險[4]。 此外, 太赫茲光譜對大多數(shù)非極性和非導(dǎo)電材料具有較深的穿透深度, 具有較高的時間、 空間分辨率[5]。 這幾種特性, 相較于其他光譜, 更適合進行藥物的檢測。 因此近年來, 國內(nèi)外研究人員開展了很多基于太赫茲時域光譜系統(tǒng)(Terahertz time domain spectroscopy, THz-TDs)技術(shù)在藥物檢測領(lǐng)域中應(yīng)用的相關(guān)研究[2, 6], 已經(jīng)可以實現(xiàn)對不同壓實力或不同藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)下藥物片劑孔隙率的準(zhǔn)確預(yù)測, 測量計算得到的孔隙率與真實孔隙率的相對誤差在6%左右[7]。 但是, 要實現(xiàn)藥物片劑在制造生產(chǎn)中的孔隙率檢測, 太赫茲時域光譜系統(tǒng)具有兩個缺點: (1) 系統(tǒng)搭建所需空間太大, 無法實現(xiàn)小型化以及藥片快速檢測; (2) 時域系統(tǒng)中使用的飛秒激光器造價昂貴, 不符合藥片生產(chǎn)線的利益。 為此, 提出了一種利用連續(xù)太赫茲系統(tǒng)來進行藥片孔隙率檢測的方法, 一方面, 這種方法只需連續(xù)太赫茲發(fā)射源和探測器, 所占空間較小, 系統(tǒng)搭建花費不高, 可以實現(xiàn)藥物片劑低成本在線檢測; 另一方面, 使用連續(xù)太赫茲系統(tǒng)可以避免在檢測藥物片劑時其不同賦形劑以及活性藥物成分出現(xiàn)的額外色散效應(yīng)[6]。

1 基本原理

在藥物片劑中, 由于片劑中包含各種成分如空氣、 賦形劑和原料藥, 藥物片劑的折射率稱為有效折射率。 本文將藥物片劑的有效折射率與孔隙率建立數(shù)學(xué)模型, 通過參考藥物片劑的孔隙率來對藥物片劑的固體折射率進行計算, 將真密度儀得到的標(biāo)準(zhǔn)孔隙率與連續(xù)太赫茲波系統(tǒng)測量得到的孔隙率進行對比, 來驗證連續(xù)太赫茲波系統(tǒng)檢測藥物片劑孔隙率的可行性。

1.1 藥片標(biāo)準(zhǔn)孔隙率的計算

根據(jù)Maxwell-Garnett有效介質(zhì)理論, 假設(shè)藥物片劑只有空氣和藥物片劑固體兩種有效介質(zhì), 建立多孔混合片劑的模型, 如圖1所示。 則標(biāo)準(zhǔn)孔隙率fs的計算公式可以表示為

圖1 多孔固體平面片劑示意圖

(1)

其中片劑的體積密度ptablet可由片劑總質(zhì)量M和體積V計算得出

(2)

式(2)中,ptrue為藥物片劑的真實密度。 本文使用目前精度較高的氣體置換法來得到藥物片劑的真實密度, 測量儀器為美國麥克全自動真密度測試儀AccuPyc Ⅱ 1340。 首先將藥物片劑置于真密度測試儀中, 用氦氣作介質(zhì), 在測量室逐漸加壓, 然后氦氣膨脹進入膨脹室內(nèi), 通過校準(zhǔn)測量室和膨脹室的體積來確定藥物片劑的真實體積, 從而計算出真密度。

1.2 利用連續(xù)太赫茲波系統(tǒng)測量藥片孔隙率

連續(xù)太赫茲波系統(tǒng)包含連續(xù)太赫茲倍頻源和探測器。 其原理是利用非線性器件, 將低頻率的微波信號產(chǎn)生兩倍或多倍的輸出信號, 從而實現(xiàn)連續(xù)太赫茲波的產(chǎn)生。

通過矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀對藥物片劑的S11、 S12進行分析, 可以得到其相應(yīng)的相位信息

(3)

由于計算相位時運用反正切函數(shù), 所以相位圖中提取的相位都是包裹在一個周期相位區(qū)間的包裹相位值, 并不是真實得到的相位, 因此需要對相位進行展開獲取相位的真實值來進行數(shù)據(jù)處理[8]。 另外展開相位時應(yīng)確保ν=0時θ=0。 通過對相位信息進行展開、 校正處理, 確定參考信號和樣品信號之間的相位差Δθ, 就可以得出藥物片劑的有效折射率

(4)

式(4)中,ν為太赫茲頻率,c為真空中光速,H為藥物片劑的厚度。

基于有效折射率neff與藥物片劑孔隙率建立一種線性模型, 即零孔隙率近似法(ZPA)

neff=nsolid+(1-nsolid)f

(5)

式(5)中,nsolid為藥物片劑的固體折射率; 有效折射率neff通過連續(xù)太赫茲波系統(tǒng)測量得到。

2 實驗部分

2.1 裝置

整個測量系統(tǒng)由一個矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀(VNA)、 兩個喇叭天線、 兩個倍頻源、 和一個樣品架組成, 如圖2所示。 本文所采用的實驗裝置是矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀(VNA)3672D, 由于這款矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀的最大頻率是50 GHz, 所以增加使用兩個倍頻源模塊3 643U, 使輸出頻率可以覆蓋500～750 GHz的范圍。 喇叭天線通過矩形波導(dǎo)連接到倍頻源上, 整體增益約為25 dB。

圖2 實驗裝置

為了實現(xiàn)高精度測量, 通過反射線(TRL)校準(zhǔn)方法和VNA門控技術(shù)來降低誤差。 首先, 在倍頻器的波導(dǎo)處進行TRL校準(zhǔn)。 然后, 安裝喇叭天線并進行第二次校準(zhǔn)(自由空間)。 將所待測藥物片劑移到相應(yīng)位置, 雖然采用大尺寸樣品可以減小衍射效應(yīng), 但是由于藥物片劑的尺寸限制, 測量性能可能會有所下降。

2.2 樣品

由于相對較厚的雙凸藥物片劑在透射測量期間會導(dǎo)致太赫茲光束的焦平面與其參考測量相比會發(fā)生顯著偏移, 因此本研究采用常規(guī)的平片藥物片劑: 去痛片、 消食片。 將兩種藥片各分為五組, 分別測量每組藥片的厚度、 直徑、 重量及真密度, 并對測量結(jié)果取平均值, 具體參數(shù)如表1和表2所示。

表1 去痛片參數(shù)

表2 消食片參數(shù)

表3 通過太赫茲時域光譜儀標(biāo)定的藥片固體折射率

表4 使用連續(xù)太赫茲波測量藥片得到的孔隙率與標(biāo)準(zhǔn)孔隙率對比

根據(jù)測得的藥片參數(shù)平均值, 可以根據(jù)式(1)求得兩種藥片的標(biāo)準(zhǔn)孔隙率, 其中fs-去痛片=12.92%,fs-消食片=15.03%。

3 結(jié)果與討論

3.1 固體折射率計算

首先利用太赫茲時域光譜儀測量兩種藥物片劑, 得到的太赫茲時域譜如圖3(a)所示。 藥物片劑時域譜中的脈沖相對空氣(參考信號)有Δt的時間延遲。 圖3(b)為時域有效折射率的計算結(jié)果, 兩種藥片的有效折射率隨頻率變化都有微小的波動。

圖3 (a)藥物片劑太赫茲時域譜; (b)時域藥物片劑有效折射率

將使用太赫茲時域光譜儀得到的有效折射率代入式(5)中, 可求得兩種藥物片劑的固體折射率。

3.2 連續(xù)太赫茲波系統(tǒng)測量藥片孔隙率

圖4(a)為利用連續(xù)太赫茲波系統(tǒng)所測得的數(shù)據(jù)。 因為數(shù)據(jù)包裹在反正切函數(shù)的周期相位中, 無法直接計算相位差。

對得到的數(shù)據(jù)使用1.2節(jié)的方法進行相位展開, 展開的相位信息如圖4(b)所示。

將使用連續(xù)太赫茲波測量得到的有效折射率代入式(5)中, 可求得兩種藥物片劑對應(yīng)的孔隙率。 計算求出的兩種藥片孔隙率與氣體置換法得到的標(biāo)準(zhǔn)孔隙率進行比較, 相對誤差分別為7.3%和5.3%。 說明利用連續(xù)太赫茲波在藥物片劑制造過程測量片劑孔隙率具有一定的可行性。 但還需要更進一步完善理論和實驗才能滿足工業(yè)生產(chǎn)的要求。

4 結(jié) 論

提出了一種利用連續(xù)太赫茲波技術(shù)快速測量藥片孔隙率的方法。 使用矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀對市場上常見藥物片劑進行測試, 從透射測量參數(shù)中提取藥片有效折射率, 同時利用太赫茲時域光譜儀對藥物片劑固體折射率進行計算; 通過零孔隙率近似(ZPA)的方法建立數(shù)學(xué)模型將片劑孔隙率和有效折射率聯(lián)系起來。 實驗結(jié)果顯示, 本方法測量得到的兩種藥物片劑孔隙率同標(biāo)準(zhǔn)孔隙率相對誤差均小于10%, 與常用的太赫茲時域測試方法性能相當(dāng)。 這項工作表明, 此方法有望用于工業(yè)生產(chǎn)中快速、 無損和靈敏的藥片孔隙率測量, 未來可以通過集成化發(fā)射源、 探測器和測量分析電路的方式實現(xiàn)整個測量裝置的小型化。

致謝: 感謝中電科思儀科技股份有限公司提供太赫茲設(shè)備支持。