劉建影 宮國華 劉景嬌

本文報告了1名健康的外周造血干細(xì)胞移植供者,在移植前給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte stimulating factor, rhG-CSF)動員干細(xì)胞,用藥2天后出現(xiàn)咯血及進(jìn)行性加重的呼吸困難,胸部CT提示雙肺彌漫性滲出性改變,明確為彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage,DAH),經(jīng)甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊及無創(chuàng)機(jī)械通氣等治療后,臨床癥狀緩解,復(fù)查胸部CT雙肺病灶吸收。本文將結(jié)合此病例,探討彌漫性肺泡出血的病因及重組人粒細(xì)胞集落刺激因子引起肺泡出血的機(jī)制。

病例資料

患者,男性,42歲,無吸煙、飲酒等不良嗜好,既往身體健康,外院皮下注射rhG-CSF 1天后,出現(xiàn)胸悶、氣短,并呈進(jìn)行性加重,2天后出現(xiàn)咯血及呼吸困難,無胸痛心悸,無頭暈頭痛,無惡心嘔吐,無發(fā)熱,2022年5月19日以“咯血原因待查”收入我科住院治療。入院時體格檢查:外周指脈氧86%(未吸氧),口唇輕度發(fā)紺,雙肺呼吸音粗,可聞及細(xì)小濕性啰音,余查體未見陽性體征。完善凝血功能、抗核抗體18項,總IgE、肝腎功能電解質(zhì)、B型鈉尿肽前體、心肌酶譜、尿、便常規(guī)均未見異常,一般細(xì)菌培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)致病菌,血培養(yǎng)陰性。血氣分析:未吸氧,pH 7.42,PaCO250.6mmHg,PaO254mmHg。胸部CT:兩肺彌漫性滲出改變(圖1),血常規(guī)結(jié)果(如表1),心臟超聲、下肢靜脈超聲、心電圖均正常,結(jié)合其臨床表現(xiàn)、體征及輔助檢查、檢驗結(jié)果,明確診斷DAH、Ⅱ型呼吸衰竭,可排除肺血栓栓塞,應(yīng)用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 80mg 2次/日 靜脈輸注沖擊治療,同時給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸,患者咯血量逐漸減少,胸悶好轉(zhuǎn),3天后將甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至 40mg 2次/日,復(fù)查動脈血氣:pH 7.38,PaCO252mmHg,PaO263mmHg,因仍存在Ⅱ型呼吸衰竭,繼續(xù)應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。5月25日將靜脈激素減量至 40mg 1次/日,患者咯血逐漸停止,胸悶明顯好轉(zhuǎn),外周血氧飽和度逐漸回升,復(fù)查血氣分析提示為低氧血癥,氧合指數(shù)大于300,二氧化碳分壓正常,遂停用呼吸機(jī),改為鼻導(dǎo)管低流量吸氧2～3L/分。5月28日停用靜脈激素,脫氧狀態(tài)下,外周血氧飽和度波動在 95%～96%,日常一般活動后無胸悶、氣短。治療11天后,復(fù)查胸部CT雙肺滲出性病變基本吸收(圖2)。

圖1 2022年5月18日胸部CT:兩肺見彌漫性斑片、結(jié)節(jié)狀滲出陰影 A:上肺;B:中肺;C:下肺

圖2 2022年6月1日胸部CT:兩肺滲出性陰影已吸收 A:上肺;B:中肺;C:下肺

表1 血常規(guī)變化情況

討 論

DAH的病因可分為感染因素和非感染性因素,在免疫功能低下的患者中,主要是病毒及真菌的感染所致,如(巨細(xì)胞病毒、腺病毒、肝炎病毒、肺孢子菌、曲霉菌等),在骨髓移植后的患者中,巨細(xì)胞病毒為最常見病原體[1],在免疫功能正常的患者中,導(dǎo)致DAH的感染性因素為金黃色葡萄球菌、登革熱、鉤端螺旋體病及瘧疾等[2]。

非感染性因素中,最常見的是結(jié)締組織病相關(guān)[3],其次是血管炎相關(guān)的,藥物是引起DAH的另一個非感染性因素,Stacey[4]報道了3例應(yīng)用吡非尼酮后的DAH。 Saeki[5]等報道了1例應(yīng)用奧希替尼引起的DAH及 Kanaoka[6]報道了PD-L1制劑度伐利尤單抗所引起的DAH,Nicholas[7]等報道的3例移植受者的免疫抑制藥物西羅莫司導(dǎo)致的DAH,抗凝藥物、抗血小板藥物亦可引起DAH,Ugajin[8]等提出抗凝藥物作為一個獨立的危險因素,使DAH患者住院死亡率升高,另外胺碘酮、兩性霉素B、呋喃妥因、丙硫氧嘧啶,及異維A酸、肼屈嗪、細(xì)胞毒藥物等,也有報道導(dǎo)致DAH,臨床上均不常見。造血干細(xì)胞移植相關(guān)DAH是另一個常見因素,是移植后肺排異反應(yīng)的主要表現(xiàn)之一,一般較嚴(yán)重。此外特發(fā)性含鐵血黃素沉著癥是DAH的罕見病因,病因不明。Edmonds[9]等及Villeneuve[10]等報道了兩例吸入電子煙相關(guān)的DAH,在吸入電子煙后出現(xiàn)咯血,呼吸困難,臨床醫(yī)生應(yīng)想到DAH的可能。

近年來,外周血干細(xì)胞移植因其創(chuàng)傷小,重建造血功能快等優(yōu)勢逐漸替代骨髓造血干細(xì)胞移植,rG-CSF增強(qiáng)從成髓細(xì)胞到骨髓細(xì)胞的所有粒細(xì)胞譜系的增殖?？沈?qū)動中性粒細(xì)胞分化并迅速加速幼粒細(xì)胞成熟,同時可導(dǎo)致血液循環(huán)中中性粒細(xì)胞數(shù)量快速持續(xù)升高。因生理情況下干細(xì)胞在外周血中含量非常少,且分離困難,使用G-CSF動員,顯著增加了造血細(xì)胞數(shù)量,并提高了移植安全性[11],經(jīng)rhG-CSF動員后,可采集到足夠的造血干細(xì)胞群,隨著應(yīng)用的廣泛,不良反應(yīng)在臨床中越來越多見,Abboud[12]等對上市后的不良事件進(jìn)行匯總,發(fā)現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)是骨痛、肌痛、厭食、皮疹等,大多數(shù)癥狀在停藥后可逐漸緩解,較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少、急性呼吸窘迫綜合征、毛細(xì)血管滲漏綜合征等,引起DAH較少見, Kolben[13]等人報道了1例應(yīng)用rhG-CSF后導(dǎo)致的DAH,提出自身免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴是引起該疾病的主要原因,患者皮下注射rhG-CSF后,外周血和肺泡中的中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增加,巨噬細(xì)胞激活、IL-6和 TNF-α與急性肺損傷、炎癥和肺出血有關(guān),活化的中性粒細(xì)胞引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致通透性增加,肺泡毛細(xì)血管膜損傷。Joanne[14]等認(rèn)為巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2α(MIP-2α)介導(dǎo)了TNF-α的上調(diào),從而抑制中性粒細(xì)胞凋亡,是發(fā)生急性肺損傷出血的機(jī)制,并通過建立小鼠急性肺出血的模型,在出血后立即給予抗MIP-2α抗體,后出血停止,從而證實肺出血是粒細(xì)胞凋亡被炎癥介質(zhì)抑制的結(jié)果。另外,Eeden[15]等認(rèn)為G-CSF治療后使骨髓釋放多形核白細(xì)胞,這些白細(xì)胞優(yōu)先隔離在肺微血管中,并遷移到肺間質(zhì)和肺泡間隙,通過產(chǎn)生活性氧中間體和溶酶體前體,導(dǎo)致內(nèi)皮和上皮細(xì)胞損傷,可能也是導(dǎo)致急性肺損傷出血的機(jī)制。本病例中,患者既往無任何基礎(chǔ)疾病,未應(yīng)用任何其他藥物,在皮下注射rhG-CSF后2天出現(xiàn)咯血及進(jìn)行性加重的呼吸困難,外周血白細(xì)胞較正常值升高4倍,結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),患者的臨床癥狀及典型的胸部CT表現(xiàn),考慮其發(fā)病機(jī)制為粒細(xì)胞短時間內(nèi)顯著增多,肺泡中中性粒細(xì)胞大量聚集,釋放的炎性物質(zhì)抑制粒細(xì)胞正常凋亡,產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴,導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮廣泛受損?；颊卟∏閮措U,早期合并嚴(yán)重的呼吸衰竭,應(yīng)用大劑量激素沖擊治療,同時應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣,出血很快停止,預(yù)后較好。

DAH可由多種因素誘發(fā),臨床進(jìn)展迅速,重癥患者病死率高,缺少特異性診斷特征,要求臨床醫(yī)師能夠熟練掌握DAH的病因,能夠時刻提高警惕,對于臨床上出現(xiàn)咯血、低氧血癥、進(jìn)行性貧血的患者應(yīng)通過詳細(xì)詢問病史盡早確診,早期、合理的治療,rhG-CSF作為導(dǎo)致DAH的罕見病因,其發(fā)病機(jī)制與其他疾病不同,起病急,病情危重,但早期診斷后積極治療,對糖皮質(zhì)激素沖擊治療反應(yīng)較好,希望臨床醫(yī)生能夠引起重視,時刻警惕這一嚴(yán)重、罕見的副作用。