劉耕榕 李桂湖 李文斌 曾瑞兵

肺肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the lung,HAL)是一種臨床罕見(jiàn)的具有肝樣分化或肝細(xì)胞癌特征的肺腺癌,伴或不伴AFP(alpha-fetoprotein,AFP)升高,侵襲性強(qiáng),多數(shù)確診時(shí)為晚期,預(yù)后差。1981年Yasunami等[1]報(bào)道1例罕見(jiàn)肺癌伴高水平AFP,1990年Ishikura等[2]首次將其定義為HAL。病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。我們參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),同時(shí)結(jié)合我院1例老年男性HAL患者診治情況進(jìn)行分析和討論,以加深對(duì)其的認(rèn)識(shí)。

病例資料

患者,男性,83歲,因全身多發(fā)腫塊10年于2021年8月27日入院。10年前發(fā)現(xiàn)劍突下有一腫物,棗核大,質(zhì)偏軟,未重視。近期左上肢、胸腹背部多發(fā)腫塊,為求進(jìn)一步診治遂來(lái)我院。發(fā)病以來(lái),精神、飲食、睡眠差,二便正常,體重減輕2kg。既往體健,吸煙50年,20支/日,無(wú)家族性遺傳病史。查體:左上肢及腋下、左胸背部、劍突下、右腹部可及多發(fā)大小不一腫塊,質(zhì)韌,界清,活動(dòng)可,最大約5×1。腫瘤標(biāo)志物:癌胚抗原7.42 ng/mL,甲胎蛋白750 ng/mL,糖類抗原125 64.50U/mL,細(xì)胞角蛋白19片段4.38 ng/mL,胃泌素釋放肽前體140.5 pg/mL。血常規(guī)、尿糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心肌酶譜、甲狀腺功能無(wú)異常。顱腦+胸部CT平掃示:(1)左肺門(mén)腫塊,考慮腫瘤性病變(大小約4.4×4.0)(圖1)。(2)縱隔淋巴結(jié)增多,雙側(cè)胸膜局限性增厚。(3)雙側(cè)鎖骨區(qū)淋巴結(jié)增多增大。(4)前胸后背部皮下多發(fā)大小不等結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移。(5)雙腎上腺結(jié)節(jié)。(6)顱腦未見(jiàn)異常。全腹CT平掃示:(1)雙腎周間隙、腎門(mén)區(qū)、后腹壁、腰背部及前腹部皮下多發(fā)腫塊,考慮轉(zhuǎn)移。(2)腸系膜及腹膜后、雙側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié),考慮轉(zhuǎn)移。胃腸鏡無(wú)明顯異常。8月30日行左前胸壁、左后背部皮下腫物切除術(shù),病理檢查結(jié)果示:(左前胸、左后背部)轉(zhuǎn)移性腺癌,見(jiàn)大量神經(jīng)累犯,外周脂肪組織見(jiàn)癌累及,(左后背部)墨汁切緣(+),結(jié)合免疫組化表型,需排除病變是否為胃來(lái)源。免疫組化:(#3)CK5/6(-),P63(-),P40(-),CK7(-),TTF-1(-),NapsinA(-),Ki67(+,LI 80%);(#9)CK5/6(-),P63(-),P40(-),CK7(少量+),TTF-1(-),NapsinA(-),S-100(-),PSA(-),GCDFP-15(-),GATA-3(+),ER(-),PR(-),E-Cadherin(弱+),P120(膜+),CK20(-),Villin(+),CDX-2(-),SATB-2(-),PAX-2(-),HER-2(0),β-catenin(+),Ki67(+,LI 80%)。湖北省人民醫(yī)院PET-CT檢查考慮惡性腫瘤全身多發(fā)轉(zhuǎn)移,肺來(lái)源可能。病理會(huì)診:肺肝樣腺癌?；驒z測(cè):PD-L1 20%,EGFR、HER-2、MET陰性。予卡瑞利珠單抗200mg聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇200mg D1+卡鉑 400mg D1 q3w治療。3周期后復(fù)查左肺門(mén)腫塊、前胸后背部皮下結(jié)節(jié)明顯縮小。繼續(xù)使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇維持治療4周期。2022年7月1日復(fù)查全腹CT平掃+增強(qiáng)示:雙側(cè)腎上腺占位,轉(zhuǎn)移可能。家屬放棄治療出院。

圖1 患者胸部CT平掃圖:可見(jiàn)左肺門(mén)腫塊,大小約4.4 cm×4.0 cm

討 論

HAL好發(fā)于吸煙的中老年男性,發(fā)病年齡36～82歲,平均年齡60歲。發(fā)病部位以肺上葉居多,尤其是右肺上葉,部分發(fā)生在下葉,很少發(fā)生在中葉。腫瘤體積較大,中位直徑8.2(3.5～11)。早期常無(wú)明顯臨床癥狀,晚期主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸悶、呼吸困難、胸背部疼痛、厭食、乏力、體質(zhì)量減輕、下肢浮腫,與一般肺癌相似。確診時(shí)常處中晚期(Ⅲ 或 Ⅳ期),可轉(zhuǎn)移至牙齦、扁桃體、心包、肋骨、椎體、腦、肝、小腸、腎上腺、輸精管等處[3-4]。病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。該患者有重度吸煙史,以全身多發(fā)腫塊為主要表現(xiàn),易誤診。本病例初診時(shí)全身多發(fā)轉(zhuǎn)移,與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。HAL的影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性,PET-CT有助于診斷。

HAL的確診依賴病理形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)。2014年Haninger等[5]提出HAL的診斷標(biāo)準(zhǔn):①腫瘤可為單純肝樣腺癌,或伴典型腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分。②AFP和其他肝細(xì)胞分化標(biāo)志物陽(yáng)性不是必須。③具有肝細(xì)胞癌形態(tài)特征但不產(chǎn)生AFP的腺癌稱為AFP陰性HAL。HAL鏡下主要由腺癌區(qū)、肝樣區(qū)和非肝樣區(qū)構(gòu)成。多數(shù)腺癌區(qū)呈管狀和乳頭狀;肝樣區(qū)則呈典型的肝細(xì)胞形態(tài),癌細(xì)胞大,多邊形,胞質(zhì)嗜酸性或透明,可見(jiàn)糖原染色陽(yáng)性小體,核大深染,間質(zhì)多血竇,常有壞死;有些病例癌細(xì)胞呈脂肪變性或見(jiàn)膽汁分泌,部分出現(xiàn)印戒樣細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌分化。免疫組織化學(xué)上HAL常表達(dá)HepPar1、Hepatocyte、CK7、CK18、HEA125、MOC31、EPCAM、GPC-3(部分或全部陽(yáng)性)。血清AFP升高或免疫組化表達(dá)有助其診斷[4,6]。需注意與肝細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移、肺腺癌、其他部位肝樣腺癌肺轉(zhuǎn)移(如胃、卵巢、子宮)、生殖細(xì)胞腫瘤鑒別。

目前,HAL尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案,治療策略與肺腺癌相似。治療方法包括:手術(shù)切除、放療、化療、靶向及免疫治療。對(duì)于早期HAL,首選根治性手術(shù)治療。對(duì)于晚期病例,化療、放療、靶向及免疫治療都可選擇。Hou等[7]建議所有HAL患者都行肺癌驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)(最好使用二代測(cè)序技術(shù))。以鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療是臨床常用的有效治療措施。鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合靶向治療已成為新策略。靶向及免疫治療越來(lái)越獲認(rèn)可。Valle等報(bào)道1例Ⅳ期HAL患者采用培美曲塞+順鉑化療聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶局部放療獲得了55個(gè)月的總生存期(overall survival,OS),提示晚期HAL從放化療中可能獲益。Chen等[9]報(bào)道1例EGFR T790M突變的晚期HAL患者,服奧希替尼獲8個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)。Gavrancic等[10]報(bào)告EGFR野生型Ⅳ期HAL患者使用索拉非尼聯(lián)合含鉑雙藥化療達(dá)到48個(gè)月的生存獲益。Xu等[11]報(bào)道1例AFP相關(guān)HAL ⅣA期患者,給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑聯(lián)合帕博利珠單抗治療2周期進(jìn)展,換吉西他濱+奧沙利鉑化療,同時(shí)繼續(xù)使用免疫治療,腫瘤繼續(xù)增大,AFP持續(xù)升高,隨后給予索拉非尼400mg 2次/日,40天后腫瘤明顯縮小,AFP下降?；颊逷FS超過(guò)9個(gè)月,OS超過(guò)13個(gè)月,索拉非尼也許是無(wú)法手術(shù)切除且經(jīng)多線治療的晚期HAL患者的可行選擇。免疫治療方面,Basse[12]報(bào)道1例Ⅳ期HAL患者,PD-L1檢測(cè)陰性,錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair,dMMR),使用度伐利尤單抗獲部分緩解。研究表明,HAL伴PD-L1≥1%或dMMR從免疫治療中可能獲益。FAT1突變可能是潛在的治療靶點(diǎn)。未來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑(包括CTLA-4、PD-1或PD-L1)可能會(huì)成為新武器[13]。

總之,HAL罕見(jiàn),病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確,臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,確診仍靠病理及免疫組化檢查,目前尚無(wú)統(tǒng)一治療方案,建議首選完整手術(shù)切除,晚期患者發(fā)生轉(zhuǎn)移無(wú)法手術(shù)時(shí),可予以放化療。隨著HAL病例的不斷積累和治療手段的不斷豐富,有望進(jìn)一步提高HAL的臨床療效。