卿娣 樊慧峰 侯子昂 楊迪元 頡雅蘋 陶建平 盧根

人偏肺病毒(human metapneumovirus,hMPV)是引起兒童急性呼吸道感染的常見病原體,致病程度不一,上下呼吸道感染均可出現(xiàn),可引起危重癥肺炎,但目前國內(nèi)外關(guān)于危重癥hMPV肺炎臨床特征的研究相對較少。本研究收集2022年1月至2022年4月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心診治的22例重癥hMPV肺炎患兒的臨床資料,并與重癥呼吸道合胞病毒肺炎患兒進行比較,旨在歸納重癥hMPV肺炎的臨床特征,以提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

資料與方法

一、 研究對象

選取2022年1月至2022年4月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心PICU診治的重癥hMPV肺炎患兒22例為研究組,33例重癥呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)肺炎患兒為對照組。納入標準:(1)年齡>28天且<14歲。(2)重癥肺炎患兒診斷標準:依據(jù)《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[1],指在醫(yī)院外(社區(qū))發(fā)病的肺炎,重癥肺炎指出現(xiàn)以下任何一種情況者:一般情況差,有意識障礙,有低氧血癥,紫紺,呼吸增快,輔助呼吸,間歇性呼吸暫停,血氧飽和度<92%,超高熱,高熱>5天,有脫水征/拒食,胸片或肺部CT≥2/3一側(cè)肺浸潤、多肺葉浸潤、胸腔積液、氣胸、肺不張、肺壞死、肺膿腫,有肺外并發(fā)癥。(3)病原學(xué)診斷依據(jù)為滿足以下任意一項者:研究組:咽拭子分泌物PCR檢測到hMPV,或痰液/肺泡灌洗液呼吸道多種病原體靶向測序(tNGS)檢測到hMPV; 對照組:咽拭子分泌物PCR檢測到RSV,或痰液/肺泡灌洗液呼吸道多種病原體靶向測序(tNGS)檢測到RSV,或者血清中RSV IgM陽性。排除標準:(1)先天或獲得性免疫缺陷患兒。(2)臨床資料不完整或失訪者。(3)同時感染hMPV和RSV的患兒。

二、 研究方法

通過病例收集回顧性分析總結(jié)患兒的臨床資料及診治過程。詳細記錄患兒年齡、性別、基礎(chǔ)病史、臨床表現(xiàn)、實驗室及入院后7天內(nèi)影像學(xué)檢測、治療及轉(zhuǎn)歸。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(300A01),患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

三、 病原學(xué)檢測方法

通過咽拭子采集呼吸道分泌物標本,采用PCR檢測呼吸道病原體(包括hMPV、腺病毒、RSV、副流感病毒、博卡病毒、流感病毒A/B型、鼻病毒、腸道病毒、肺炎支原體及肺炎衣原體);通過采集深部痰液或肺泡灌洗液收集呼吸道分泌物標本,送外檢進行呼吸道多種病原體tNGS(包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌等49種細菌,hMPV、腺病毒等35種病毒,支原體、衣原體、立克次體、白色念珠菌等16種真菌)。采用免疫熒光法,檢測患兒血清中九項呼吸道病原體(嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道合胞病毒、腺病毒、Q熱立克次體、甲型流感病毒、乙型流感病毒以及副流感病毒)的IgM。所有患兒入院第一天均行痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)。

四、 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件GraphPad軟件(Prism 8.0)分析處理數(shù)據(jù),采用中位數(shù)(IQR)表示連續(xù)變量,兩組均數(shù)比較采用t檢驗,組間分類變量比較采用卡方檢驗和Fisher’s確切概率法,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床特征

所有患兒均入我院PICU住院治療。兩組患兒均以男性為主,研究組中占72.7%(16/22),對照組中占66.7%(22/33),對比無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.634);hMPV組年齡2月～13歲,中位年齡26(6.5,48)月,RSV組年齡1月～3歲1月,中位年齡4(1,14.5)月,hMPV組年齡顯著大于RSV組(P=0.003);研究組中45.5%(10/22)患兒存在一項或多項基礎(chǔ)疾病,其中22.7%(5/22)有早產(chǎn)并支氣管肺發(fā)育不良病史。對照組中24.2%(8/33)患兒存在基礎(chǔ)疾病,12.1%(4/33)為早產(chǎn)兒,其中2例合并支氣管肺發(fā)育不良病史,兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.100);重癥hMPV肺炎患兒均有發(fā)熱(22/22,100.0%),顯著高于重癥RSV肺炎患兒的69.7%(23/33,P=0.004);59.0%(13/22)的危重癥hMPV患兒出現(xiàn)喘息,低于RSV組患兒的87.9%(29/33,P=0.014);兩組患兒均可出現(xiàn)咳嗽、氣促、呼吸困難、鼻塞流涕、聲嘶、發(fā)紺、呼吸暫停,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;但研究組中有1例患兒出現(xiàn)咯血。兩組患兒臨床表現(xiàn)詳(見表1)。

表1 重癥hMPV肺炎組與重癥RSV肺炎患兒臨床特征比較[M(IQR)/n(%)]

二、 實驗室檢查

實驗室結(jié)果均為入院時檢測,重癥hMPV患兒的CRP、PCT均較RSV組明顯升高(P<0.05),而PaCO2較重癥RSV肺炎患兒低(P=0.013),兩組患兒的白細胞、血小板、血色素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原、PaO2均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),詳(見表2)。

表2 重癥hMPV肺炎組與重癥RSV肺炎患兒實驗室檢查比較[M(IQR)]

三、 病原學(xué)

研究組中,54.5%(12/22)合并細菌感染,對照組中合并細菌感染占24.2%(8/33),研究組明顯高于對照組(Fisher確切檢驗,P=0.044)。77.3%(17/22)同時行咽拭子分泌物PCR及深部痰或肺泡灌洗液呼吸道多種病原體tNGS檢測,這17例患兒呼吸道多種病原體tNGS均顯示hMPV陽性,而其中15例患兒咽拭子分泌物PCR陽性,2例患兒咽拭子分泌物PCR顯示陰性。

四、 影像學(xué)特征

兩組患兒影像學(xué)特征相仿,差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。重癥hMPV肺炎患兒中,有1例患兒入院第14天肺部CT示支氣管擴張,入院第30天復(fù)查CT擴張較前明顯好轉(zhuǎn)。兩組患兒影像學(xué)特征比較(見表3)。

表3 重癥hMPV肺炎組與重癥RSV肺炎患兒影像學(xué)特征比較[n(%)]

五、 纖維支氣管鏡檢查結(jié)果

因肺部病變持續(xù)無好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)肺部實變,研究組中40.9%(9/22)患兒,對照組中12.1%(4/33)患兒行纖維支氣管鏡檢查,兩組患兒支氣管鏡下均可見粘膜充血水腫明顯。研究組中2例合并支氣管軟化;1例鏡下可見粘膜大量分泌物附著;出現(xiàn)咯血的患兒鏡下可見粘膜糜爛出血。

六、 治療及轉(zhuǎn)歸

研究組中抗生素使用率為63.6%(14/22),明顯高于對照組的30.3%(13/33,P=0.026),兩組患兒在機械通氣率、機械通氣時間、激素使用率、免疫球蛋白使用率、住ICU時間、住院時長、死亡人數(shù)間均無明顯差異。hMPV組中1例患兒因合并基礎(chǔ)病放棄治療死亡,其余患兒均好轉(zhuǎn)出院。兩組患兒治療及轉(zhuǎn)歸比較(見表4)。

討 論

hMPV是一種有包膜的負鏈RNA病毒,與RSV同屬于肺病毒科,偏肺病毒屬,分為A和B兩個基因型[2-3],是全球范圍內(nèi)引起兒童急性呼吸道感染的主要病原之一。hMPV流行具有明顯的季節(jié)性,在我國主要以冬春季為主,3月份為流行高峰期[4-5]。幾乎所有5歲以上兒童都曾感染過hMPV[6-7],近年來,隨著檢測技術(shù)的發(fā)展,重癥hMPV病例的出現(xiàn)越來越多,英國一項研究中顯示,在PICU入院患兒中,約0.08%與hMPV感染相關(guān)[8],引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。然而目前國內(nèi)外關(guān)于危重癥hMPV肺炎的報道相對較少,因此本研究總結(jié)重癥hMPV肺炎的臨床特征,為臨床醫(yī)生提供診治經(jīng)驗。

既往報道顯示,hMPV多發(fā)生在5歲以下兒童[9],本研究中90%以上危重癥患兒小于5歲,且2歲以下兒童占1/3以上,但與重癥RSV患兒相比,重癥hMPV肺炎患兒年齡明顯大于RSV患兒,與國外研究結(jié)果相一致[10]。本研究中重癥hMPV肺炎患兒男性多見,約一半患兒合并基礎(chǔ)疾病,以早產(chǎn)及肺發(fā)育不良最為多見,而早產(chǎn)是眾所周知的重癥RSV感染的危險因素[11],因此我們需在進一步研究中評估早產(chǎn)在重癥hMPV感染中所起作用。hMPV引起呼吸系統(tǒng)病理改變尚未完全明確,但其臨床表現(xiàn)與RSV肺炎相似,以發(fā)熱、咳嗽、喘息為主要表現(xiàn),重癥患兒可出現(xiàn)呼吸困難、氣促、發(fā)紺、呼吸暫停等癥狀[2]。本研究重癥患兒中,所有患兒均出現(xiàn)發(fā)熱,較重癥RSV肺炎患兒出現(xiàn)發(fā)熱比例更高,但重癥RSV肺炎患兒出現(xiàn)喘息更為常見,且更容易出現(xiàn)二氧化碳潴留,提示重癥RSV肺炎喘憋更為嚴重。另有1例患兒出現(xiàn)咯血,該患兒既往無基礎(chǔ)病史,住院過程中排除循環(huán)系統(tǒng)疾病、全身疾病及其他呼吸系統(tǒng)疾病(如肺結(jié)核、真菌感染,支氣管擴張,特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥等)所致咯血,病情好轉(zhuǎn)后未再出現(xiàn)咯血癥狀,考慮咯血是由于本次hMPV感染所致。

實驗室檢查方面,值得注意的是,與重癥RSV肺炎患兒不同,重癥hMPV患兒C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)增高明顯,這可能和本研究中重癥hMPV患兒混合細菌感染較RSV組多相關(guān)。然而目前對于混合感染是否會加重病情無統(tǒng)一意見,顧文婧等研究發(fā)現(xiàn),hMPV感染易并發(fā)混合感染,且以混合細菌感染最為常見,占28.4%,但混合感染并不加重臨床癥狀或影響住院時長[12]。Esposito等報道hMPV和RSV的雙重感染與入住ICU高級生命支持的風險增加有關(guān)[13]。另一項研究顯示,成人hMPV感染合并細菌感染可增加住院時長,病死率更高[14]。本研究中,重癥hMPV肺炎混合細菌感染的比例較顧文婧等報道的比例更高,提示混合細菌感染可能是重癥hMPV肺炎的危險因素之一,因此需要更多的研究來揭示單一hMPV和hMPV混合感染其他病原對疾病嚴重程度增加之間的關(guān)聯(lián)。

目前實驗室檢測hMPV方法以PCR為主,但隨著二代基因測序(NGS)的發(fā)展及商業(yè)化普及,為臨床提供更為準確有效的信息[15]。本研究中,17例患兒行深部痰液或肺泡灌洗液tNGS檢測,所有標本均hMPV陽性,而這17例病人中15例患兒咽拭子PCR同時測得陽性,另有2例咽拭子PCR顯示陰性,說明tNGS與PCR有很好的一致性,并可能較PCR檢出率更高。本研究中兩組患兒纖維支氣管鏡下以粘膜充血水腫為主要表現(xiàn),少數(shù)患兒可見支氣管軟化及分泌物附著,而重癥hMPV肺炎患兒中1例出現(xiàn)咯血患兒纖支鏡下可見粘膜糜爛出血。據(jù)此前文獻報道,兒童hMPV肺炎胸部X線表現(xiàn)以肺門及支氣管周圍滲出最為常見,肺不張和實變的發(fā)生率較低,胸腔積液較少見,未出現(xiàn)氣胸[16]。而另一項研究顯示,hMPV肺炎CT的典型改變?yōu)槟ゲＡ痈淖?約1/4的患者出現(xiàn)類似細菌感染的實變[17]。在本研究中,危重癥患兒以雙肺受累為主,肺不張及實變亦不罕見,胸腔積液較少見,未見氣胸。其中1例患兒出現(xiàn)可逆性支氣管擴張,在其他文獻中尚未見報道。目前機制不明確,可在今后的臨床工作中進一步隨診觀察。

本研究中,研究組22例患兒均因呼吸窘迫入住PICU病房,除呼吸系統(tǒng)外,hMPV感染可合并其他系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥。如致命的橫紋肌溶解癥和多器官功能障礙綜合征 (MODS)、噬血細胞綜合征、急性腎損傷等,甚至可導(dǎo)致嬰兒猝死事件發(fā)生[18-20]。但這些嚴重并發(fā)癥相對罕見,僅見于少許病例報道。和其他病毒感染類似,hMPV感染無特效抗病毒藥物,以對癥治療為主,目前暫無有效疫苗[21],本研究中盡管所有患兒均需呼吸機輔助呼吸,約一半患兒因混合細菌感染使用抗生素,多數(shù)使用IVIG及小劑量激素治療,但除1例合并嚴重基礎(chǔ)疾病放棄治療后死亡外,其余患兒均好轉(zhuǎn)出院,所有患兒未見明顯后遺癥,預(yù)后良好。

本研究的局限性包括對回顧性數(shù)據(jù)的依賴。這種類型的回顧性調(diào)查依賴于臨床醫(yī)生的判斷,導(dǎo)致缺乏系統(tǒng)的、統(tǒng)一的標準。此外,本研究為單中心研究,因此可能存在呼吸道病毒流行病學(xué)的地理差異,且樣本量較小,我們的數(shù)據(jù)可能不具有普遍性。

綜上所述,重癥hMPV肺炎,年齡以幼兒為主,以發(fā)熱、咳嗽、氣促、呼吸困難為主要特征,肺部影像學(xué)以雙肺受累為主,混合細菌感染多見,經(jīng)過呼吸機輔助呼吸、抗感染、免疫球蛋白、小劑量激素等綜合治療,大部分患兒預(yù)后較好。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突