于易瓊 丁震 徐康 李秀

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)的本質(zhì)特征是慢性氣道炎癥性疾病[1],涉及炎癥細(xì)胞、炎癥因子以及趨化因子等,多種促炎因子如白介素-6,在慢阻肺的發(fā)病機(jī)制中取得了一定的研究成果[2-3],但關(guān)于抗炎因子的研究甚少。白介素-10(interleukin 10,IL-10)是一種抗炎細(xì)胞因子,能有效地抑制促炎細(xì)胞因子的活性[4-6],近些年研究發(fā)現(xiàn)IL-10亦參與了慢阻肺的發(fā)病機(jī)制[7-8]。肺功能在慢阻肺的診斷和治療效果上有重要的客觀指導(dǎo)作用[9]。但許多患者由于存在禁忌證,無法完善肺功能檢查[10]。尋求一種簡易的生物標(biāo)志物來間接反映肺功能嚴(yán)重程度,顯得十分必要。目前IL-10與肺功能的關(guān)系尚不明確,故本文旨在研究IL-10與慢阻肺患者肺功能之間的關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

選取2020年11月—2021年5月于安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診就診的穩(wěn)定期慢阻肺患者124例,其中男性86例,女性38例,中位數(shù)年齡75.50(68.00,81.00)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)2019年慢阻肺全球防治倡議明確診斷為慢阻肺的患者,4周之內(nèi)未發(fā)生過急性加重事件。(2)能夠配合完成問卷調(diào)查,完善血清IL-10以及肺功能檢查。(3)年齡≥40歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并有其他肺部疾病:肺炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺癌、氣胸、間質(zhì)性肺病、胸腔積液。(2)合并有自身免疫性疾病,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、銀屑病等。(3)合并有其他基礎(chǔ)疾病:糖尿病、高血壓、冠心病、腦梗塞。(4)合并有腫瘤性疾病。所有入組患者均簽署書面知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2020-016號)。

二、方法

所有患者完善基本臨床資料調(diào)查:年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙指數(shù)(每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、咳嗽咳痰年限(病齡),并于第二日早晨完善血清IL-10檢測及肺功能檢查。(1)肺功能測定:采用德國耶格(Master Screen型)肺功能儀檢測入組患者肺功能,記錄一秒用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC)、一秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%pred)、50%肺活量時最大呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比(FEF50%pred)、75%肺活量時最大呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比(FEF75%pred)、最大呼氣中期流速占預(yù)計(jì)值百分比(MMEF%pred)、肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO%pred)。肺功能結(jié)果的解釋遵循美國胸科協(xié)會和歐洲呼吸學(xué)會的建議[11]。根據(jù) 《慢性阻塞性肺疾病診治指南》 (GOLD指南)肺功能分級標(biāo)準(zhǔn), 以 FEV1%pred進(jìn)行慢阻肺嚴(yán)重程度分級:GOLDⅠ級(輕度)≥80%;GOLDⅡ級(中度):≥50%～<80%;GOLD Ⅲ級(重度):≥30%～<50%;GOLD Ⅳ級(極重度)<30%。彌散功能分度標(biāo)準(zhǔn)按DLCO%pred數(shù)值進(jìn)行劃分:正?！?0%,輕度減低≥60%～<80%,中度減低≥40%～60%,重度減低<40%。(2)IL-10測定:使用EDTA-K2管收集患者血液標(biāo)本,室溫放置1小時后,1000r/min離心30分鐘,吸取上層血清,分裝至-80℃貯存。檢測時將樣本緩慢的恢復(fù)至室溫,使用人IL-10 ELISA試劑盒(由武漢賽維爾生物科技有限公司提供),嚴(yán)格按照說明書,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 分析GOLD Ⅰ～Ⅱ級與GOLD Ⅲ～Ⅳ級之間各指標(biāo)有無差別

入組患者共124例,其中輕度12例,中度40例,重度48例,極重度24例,入組患者一般資料(見表1)。因輕度及極重度患者人數(shù)偏少,故將入組患者分為兩組,GOLD Ⅰ～Ⅱ級為一組,共52例。GOLD Ⅲ～Ⅳ級為一組,共72例。其中,性別、年齡、病齡、吸煙指數(shù)、體重指數(shù)在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IL-10在兩組之間差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表2)。制定ROC曲線,評估IL-10診斷GOLD Ⅲ～Ⅳ級的價(jià)值,結(jié)果顯示曲線下面積為0.224,故認(rèn)為IL-10對重度及極重度慢阻肺患者診斷效能欠佳。

表1 入組慢阻肺患者的基本情況

表2 GOLD Ⅰ～Ⅱ級與GOLD Ⅲ～Ⅳ級之間各指標(biāo)的比較

二、 IL-10與肺通氣功能指標(biāo)之間的相關(guān)性分析

將IL-10與FEV1/FVC、FEV1%pred、FVC%pred進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果顯示IL-10與FEV1/FVC(r=0.490,P<0.001)、FEV1%pred(r=0.601,P<0.001)、FVC%pred(r=0.392,P<0.001)均呈正相關(guān),進(jìn)行線性回歸分析,提示FEV1%pred與IL-10具有線性關(guān)聯(lián)(r=0.062,P<0.001)(見表3)。

表3 血清IL-10與各指標(biāo)之間的相關(guān)性

三、IL-10與小氣道功能之間的關(guān)系

將IL-10與FEF50%pred,FEF75%pred,MMEF%pred進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果提示IL-10與FEF50%pred(r=0.337,P<0.001)、FEF75%pred(r=0.439,P<0.001)、MMEF%pred(r=0.384,P<0.001)均呈正相關(guān),進(jìn)行線性回歸分析,提示FEF75%pred與IL-10具有線性關(guān)聯(lián)(r=0.081,P=0.011)(見表3)。

四、 IL-10與彌散功能之間的關(guān)系

根據(jù)DLCO%pred,彌散功能共分為4組,正常組19例,輕度減低組34例,中度減低組34例,重度減低組37例,組間比較IL-10無明顯差別(P>0.05)。

討 論

慢阻肺的發(fā)生和發(fā)展與炎癥反應(yīng)的溢出效應(yīng)相關(guān)[2],IL-10作為一種重要的抗炎因子,主要由輔助性T細(xì)胞分泌,其主要作用在于阻止炎癥細(xì)胞的激活、抑制T細(xì)胞的增殖、限制T細(xì)胞的反應(yīng),從而保護(hù)組織的完整性[12-13]。

本研究借鑒了我國學(xué)者關(guān)于健康體檢者IL-10的相關(guān)研究,胡靜菊納入43例健康體檢者,其血清IL-10水平為(29.53±10.06) pg/mL[14],明顯大于本研究慢阻肺患者IL-10的水平,說明慢阻肺存在炎癥紊亂的狀態(tài)。且本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與GOLD Ⅰ～Ⅱ級慢阻肺患者相比,GOLD Ⅲ～Ⅳ級患者的血清IL-10濃度較低。一項(xiàng)納入51例慢阻肺患者的研究表明,GOLD Ⅲ級患者與GOLD Ⅰ～Ⅱ級患者相比,IL-10水平較低,重度慢阻肺患者可表現(xiàn)出受損的炎癥狀態(tài)[7],我國學(xué)者阮國虎[15]也得出了類似的結(jié)論,這都與本研究結(jié)果一致。但本研究在評估IL-10對GOLD Ⅲ～Ⅳ級慢阻肺患者的診斷效能時,卻發(fā)現(xiàn)診斷效能太低,這可能需要在大樣本中進(jìn)一步去評估。在考慮整個樣本,而不按肺功能嚴(yán)重程度進(jìn)行劃分時,我們的研究發(fā)現(xiàn),IL-10與FEV1/FVC、FEV1%pred、FVC%pred均呈正相關(guān)。提示IL-10水平的增高可能作為一種保護(hù)因素,延緩慢阻肺的進(jìn)展。而IL-10水平越低,其抗炎特性越弱,無法很好的限制肺部持續(xù)或過度的炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致肺功能的惡化。

小氣道功能障礙被認(rèn)為是慢阻肺的早期病理特征,在尚未出現(xiàn)氣流限制時,許多患者的小氣道功能已然受損[16-17]。對小氣道功能的測定可提前預(yù)測是否有患慢阻肺的高危風(fēng)險(xiǎn),或者早期診斷慢阻肺。一項(xiàng)納入50 479例患者的肺功能檢查報(bào)告顯示,46.9%的患者有小氣道功能障礙,且吸煙使小氣道發(fā)生損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加,在男性患者中,吸煙量與小氣道損傷的程度存在劑量反應(yīng)關(guān)系[18]。本研究也發(fā)現(xiàn)了IL-10與吸煙指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。即吸煙可能通過增加肺部炎癥反應(yīng),降低IL-10含量,從而損傷小氣道。FEF50%pred、FEF75%pred、MMEF%pred被認(rèn)為是反映小氣道功能的指標(biāo)[19]。本研究中,血清IL-10與上述三個指標(biāo)呈正相關(guān),提示IL-10水平升高,小氣道阻塞程度相應(yīng)降低,進(jìn)一步說明IL-10在小氣道功能上的保護(hù)作用。

肺泡彌散功能是指肺泡內(nèi)的氣體分子通過肺泡壁—毛細(xì)血管膜進(jìn)行氣體交換的功能,臨床常使用DLCO來表示,絕大多數(shù)慢阻肺患者的彌散功能均會出現(xiàn)一定程度的降低[20-21]。在理論上,慢阻肺患者彌散功能的降低也無法離開炎癥因子的作用。但經(jīng)過文獻(xiàn)檢索,發(fā)現(xiàn)關(guān)于IL-10與肺彌散功能之間的研究,多圍繞的是間質(zhì)性肺病。Rolla等發(fā)現(xiàn),在系統(tǒng)性硬化癥性間質(zhì)性肺病患者中,肺彌散功能與血清IL-10呈負(fù)相關(guān)[22]。在不同程度的肺彌散功能之間,本研究并未發(fā)現(xiàn)IL-10存在差別?？赡苁且?yàn)檠芯炕颊咻^少,并且一些極重度慢阻肺患者,無法很好的配合彌散功能的檢查,這同樣會導(dǎo)致陰性結(jié)果。

在治療方面,一項(xiàng)毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),IL-10的靶向治療減少了骨關(guān)節(jié)炎動物模型的疼痛,且沒有相關(guān)的副作用[4]。另有動物實(shí)驗(yàn)研究表明,聚乙二醇化IL-10有抗腫瘤免疫和抑制腫瘤相關(guān)炎癥的能力[23]。IL-10可能在慢阻肺患者中也有治療作用,因?yàn)樗种拼傺宗吇蜃雍偷鞍酌?這些因子可能會破壞肺彈性蛋白,影響預(yù)后[7]。那么IL-10未來是否能應(yīng)用于臨床,治療包括慢阻肺在內(nèi)的慢性炎癥性疾病及自身免疫性疾病、腫瘤性疾病等,仍值得繼續(xù)研究。

本研究的缺陷在于:納入研究患者較少,且未設(shè)置急性加重組,應(yīng)進(jìn)一步對比血清IL-10在慢阻肺穩(wěn)定期患者及急性加重組的差別。且此研究僅為橫斷面研究,應(yīng)對入組患者進(jìn)行隨訪,評估不同IL-10水平患者的預(yù)后。

綜上所述,血清IL-10作為一種抗炎因子,與慢阻肺的嚴(yán)重程度相關(guān)。且肺通氣功能及小氣道功能與IL-10呈正相關(guān),提示IL-10對氣道具有保護(hù)作用。我們認(rèn)為,未來增加對IL-10的研究,可進(jìn)一步了解慢阻肺的發(fā)病機(jī)制、尋求一種新的代表慢阻肺嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物,也可能會對包括慢阻肺在內(nèi)的慢性炎癥性疾病開發(fā)新的治療方案。