秦士想 葉永青

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種異質(zhì)性的肺部狀態(tài),以慢性呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽、咳痰)為特征,是由于氣道異常(支氣管炎、細(xì)支氣管炎)和/或肺泡異常(肺氣腫)導(dǎo)致的持續(xù)性(常為進(jìn)展性)氣流阻塞[1];它是一種代價(jià)高昂的疾病。在發(fā)達(dá)國(guó)家,COPD的病情加重已經(jīng)是衛(wèi)生保健系統(tǒng)的最大負(fù)擔(dān)[2]。肺癌在全球范圍內(nèi)是第二常見(jiàn)的惡性腫瘤,其死亡率位于全球第一[3]。根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),每年有超過(guò)2萬(wàn)人被診斷為肺癌[4]。以往認(rèn)為COPD和肺癌互不相關(guān),近些年來(lái)相關(guān)研究卻表明二者關(guān)系密切[5],長(zhǎng)期的COPD病史會(huì)導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。大量相關(guān)[6]研究只關(guān)注兩者危險(xiǎn)因素分析,極少數(shù)建立預(yù)測(cè)模型,研究[7]表明,列線圖模型在預(yù)測(cè)不良事件及制定臨床決策方面具有良好的可視化預(yù)測(cè)效果。本研究基于慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的臨床特點(diǎn)建立列線圖預(yù)測(cè)模型,以期為COPD患者中肺癌的高危人群篩查提供一定的指導(dǎo)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2020年1月至2023年1月在六安市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的247例患者,根據(jù)以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出COPD合并肺癌患者(COPD合并肺癌組)125例;在診斷為COPD的患者中采用隨機(jī)抽樣的方法篩選出符合下列納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的單純COPD患者(COPD組)122例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2023LL(研)001]。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)COPD組:符合最新慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。(2)COPD合并肺癌組:對(duì)于既往明確診斷為COPD,且此次入院經(jīng)過(guò)相關(guān)操作取得明確肺部病理學(xué)證據(jù)確診為肺癌的患者。(3)有年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙指數(shù)、COPD時(shí)間、臨床癥狀、相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)及肺癌的病理類型等詳細(xì)臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有明確診斷合并其他良性呼吸系統(tǒng)疾病,包括:間質(zhì)性肺病、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、呼吸睡眠暫停綜合征、塵肺等患者。(2)有嚴(yán)重的其他器官或系統(tǒng)疾病者。(3)有其他器官或系統(tǒng)腫瘤的患者。

三、研究方法

通過(guò)醫(yī)院的病例系統(tǒng)收集患者的臨床資料,包括:年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙指數(shù)、COPD患病時(shí)間、臨床癥狀(咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、喘息、發(fā)熱)、相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)及肺癌的病理類型。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 27.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并通過(guò)R軟件建立列線圖預(yù)測(cè)模型。最后對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估。P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、單因素分析

共收集符合入組條件的病例數(shù)247例,其中COPD合并肺癌組125例,COPD組122例;單因素分析結(jié)果顯示,COPD合并肺癌組年齡≥65歲比例、男性占比、吸煙指數(shù)≥800年支及COPD時(shí)間均高于COPD組(P<0.05);COPD合并肺癌組胸痛、咯血發(fā)生率、外周血小板計(jì)數(shù)明顯高于COPD組(P<0.05);COPD組咳痰、喘息癥狀發(fā)生率明顯高于COPD合并肺癌組(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 COPD合并肺癌臨床特征的單因素分析

二、COPD合并肺癌組性別、病理類型的比較

COPD合并肺癌組病理類型以鱗癌(51.2%)多見(jiàn),其中男性患者以鱗癌(56.0%)為主,女性患者以腺癌(68.8%)為主(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 COPD合并肺癌組患者病理類型的比較[n(%)]

三、多因素Logistic回歸分析

以肺癌的發(fā)生為因變量,將性別(女=0,男=1)、年齡≥65歲(否=0,是=1)、吸煙指數(shù)≥800年支(否=0,是=1)、COPD時(shí)間、咳痰(否=0,是=1)、胸痛(否=0,是=1)、咯血(否=0,是=1)、喘息(否=0,是=1)、血小板計(jì)數(shù)9個(gè)因素作為自變量,進(jìn)行二元Logistic多因素回歸分析。結(jié)果顯示:年齡≥65歲、吸煙指數(shù)≥800年支、COPD時(shí)間、胸痛、咯血和血小板計(jì)數(shù)是COPD合并肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 COPD合并肺癌危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

四、列線圖模型的建立

將六項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入R軟件建立列線圖預(yù)測(cè)模型,各項(xiàng)危險(xiǎn)因素積分之和為COPD患者發(fā)生肺癌的概率(見(jiàn)圖1)。

圖1 列線圖

五、列線圖模型的驗(yàn)證

ROC曲線顯示:列線圖模型的敏感度為0.840,特異度為0.828;AUC為0.879(95%CI0.836～0.922)(圖2),說(shuō)明列線圖模型具有較好的預(yù)測(cè)區(qū)分度。采用Bootstrap方法進(jìn)行列線圖模型的內(nèi)部驗(yàn)證,抽樣次數(shù)設(shè)置為500次,計(jì)算可得敏感度為0.838,特異度為0.848;內(nèi)部驗(yàn)證的C指數(shù)為0.885(95%CI,0.836～0.926),說(shuō)明列線圖的預(yù)測(cè)區(qū)分度較好,且較為穩(wěn)定。由(圖3)可知,預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率較為接近,由霍斯默-萊梅肖檢驗(yàn)可知(χ2=12.275,P=0.139),說(shuō)明預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率的擬合程度良好,也即列線圖模型具有良好的校準(zhǔn)度。

圖2 列線圖模型的ROC曲線

圖3 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

討 論

COPD和肺癌是兩個(gè)常見(jiàn)的內(nèi)科疾病,近些年來(lái)許多研究表明二者關(guān)系密切,研究表明,COPD患者肺組織炎癥的持續(xù)進(jìn)展,會(huì)使患肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加超過(guò)9倍[9]。COPD的慢性炎癥進(jìn)展會(huì)增加癌癥轉(zhuǎn)移的可能性[10];同時(shí)二者也有許多共同的發(fā)病機(jī)制,如表觀遺傳學(xué)、遺傳易感性、非編碼RNA的改變、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制、免疫微環(huán)境和微生物組失調(diào)等方面[11];至今為止,晚期肺癌沒(méi)有有效的根治方法,早期診斷及治療可以有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。據(jù)以往肺癌的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型是腺癌,第二常見(jiàn)的是鱗狀細(xì)胞癌[12]。本文顯示COPD合并肺癌患者以鱗狀細(xì)胞癌多見(jiàn),這可能由于吸煙誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶上調(diào)以及過(guò)度的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[13];本文顯示在慢阻肺合并肺癌的男性患者比例顯著高于女性患者,男性患者占比為(87.2%),這可能與女性煙草接觸少、荷爾蒙和非荷爾蒙機(jī)制的參與有關(guān)[14]。

本研究通過(guò)Logistic回歸分析篩選出慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲、吸煙指數(shù)≥800年支、COPD時(shí)間、胸痛、咯血和血小板計(jì)數(shù)是COPD患者發(fā)生肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,將篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素引入R軟件,構(gòu)建其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型,具體分析如下。

吸煙是COPD和肺癌最重要的危險(xiǎn)因素之一,本文顯示COPD合并肺癌患者吸煙指數(shù)≥800年支患者比例顯著高于單純COPD患者。說(shuō)明隨著吸煙數(shù)量的增加,慢阻肺患者罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)上升。據(jù)相關(guān)研究顯示煙草的長(zhǎng)期接觸會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥的產(chǎn)生,在持續(xù)的慢性炎癥作用下,內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化被啟動(dòng),導(dǎo)致器官纖維化,促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生[15]。煙草也會(huì)導(dǎo)致基質(zhì)破壞、血液供應(yīng)不足和上皮細(xì)胞死亡。直接引起癌細(xì)胞的增殖和修復(fù)[16]。所以盡早戒煙是降低COPD患者發(fā)生肺癌風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。此外,本研究也表明COPD時(shí)間的延長(zhǎng)與肺癌的發(fā)生息息相關(guān),隨著COPD的患病時(shí)間延長(zhǎng),發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加。

本文顯示COPD合并肺癌患者胸痛、咯血發(fā)生率明顯高于單純COPD患者,這與白瑩[17]等的研究基本一致,而咳痰、喘息癥狀發(fā)生率明顯低于單純COPD患者,表明當(dāng)COPD患者出現(xiàn)胸痛、咯血等癥狀時(shí),需要及時(shí)進(jìn)行肺癌的相關(guān)篩查,如增強(qiáng)CT、腫瘤標(biāo)志物、PETCT等;而COPD合并肺癌患者咳痰、喘息癥狀發(fā)生率低于單純慢阻肺患者,推測(cè)可能是由于前者癥狀較多,掩蓋了咳痰、喘息等基本的COPD癥狀。

既往研究證明血小板計(jì)數(shù)升高與人群患癌癥的短期風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[18]。癌細(xì)胞通過(guò)釋放白細(xì)胞介素6來(lái)誘導(dǎo)血小板形成,白細(xì)胞介素6是一種促炎細(xì)胞因子,能刺激血小板生成素的產(chǎn)生,血液中血小板生成素的水平升高會(huì)刺激骨髓中的巨核細(xì)胞分裂,從而導(dǎo)致血小板的形成。本文顯示,COPD合并肺癌患者外周血血小板計(jì)數(shù)顯著高于單純COPD患者,一項(xiàng)國(guó)外的研究結(jié)果也顯示血小板計(jì)數(shù)每增加100×109/L會(huì)導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加62%、小細(xì)胞肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加200%[19]。所以COPD患者應(yīng)定期檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)水平,COPD患者血小板計(jì)數(shù)升高對(duì)于肺癌的發(fā)生有一定提示作用。

綜上所述,在臨床COPD患者的診治過(guò)程中,對(duì)于有長(zhǎng)期吸煙史、COPD病程較長(zhǎng)并且年齡≥65歲的患者,應(yīng)警惕合并肺癌的發(fā)生;若在COPD患者的疾病進(jìn)程中出現(xiàn)胸痛、咯血等癥狀及無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)升高的情況,要及時(shí)進(jìn)行肺癌的篩查;本研究繪制的ROC曲線與校準(zhǔn)曲線,用于驗(yàn)證慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,結(jié)果顯示,ROC曲線下面積為0.879(95%CI0.836～0.922),該預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集(敏感度為0.840,特異度為0.828,AUC為0.879)和內(nèi)部驗(yàn)證集(敏感度為0.838,特異度為0.848,AUC為0.885)均表現(xiàn)良好的性能,此外校準(zhǔn)曲線代表了該模型的良好校準(zhǔn)度?；谀挲g≥65歲、吸煙指數(shù)≥800年支、COPD時(shí)間、胸痛、咯血和血小板計(jì)數(shù)等危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型具有良好的區(qū)分度及穩(wěn)定性,根據(jù)上述臨床特點(diǎn)構(gòu)建的列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,能夠預(yù)測(cè)COPD患者發(fā)生肺癌的臨床風(fēng)險(xiǎn),對(duì)COPD患者中肺癌的高危人群篩查有一定的指導(dǎo)價(jià)值。