吉遠(yuǎn)輝 陳 俏 葛 凱 占慧琳 霍 堯

(1. 東南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇省生物藥物高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 南京 211189;2. 南京工業(yè)大學(xué) 海外教育學(xué)院,江蘇 南京 211816)

化工生產(chǎn)中對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分離提取時(shí)離不開(kāi)蒸餾、結(jié)晶、萃取等各種單元操作,而這些單元操作過(guò)程中的理論基礎(chǔ)就是相平衡原理[1]。很多學(xué)生對(duì)“物理化學(xué)”課程中相平衡章節(jié)的學(xué)習(xí)感到枯燥、抽象、難學(xué)。為了讓學(xué)生更好學(xué)習(xí)這一知識(shí)難點(diǎn),結(jié)合近些年來(lái)相圖在藥物制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中的應(yīng)用,作者編寫(xiě)、收集了多個(gè)案例,以期起到拋磚引玉的作用。

1 藥物制劑中的二元相圖案例分析

二元相圖[2]是表示系統(tǒng)中兩個(gè)組元在熱力學(xué)平衡狀態(tài)下組分和溫度、壓力之間的關(guān)系簡(jiǎn)明圖解。最初,相圖通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)得到。隨著計(jì)算材料學(xué)的發(fā)展,以分子動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的計(jì)算相圖成為得到相圖的一種高效手段。當(dāng)存在兩個(gè)組元時(shí),成分也是變量,通常只考慮在常壓下的結(jié)晶過(guò)程,則取兩個(gè)變量溫度和成分,橫坐標(biāo)用線段表示成分,縱坐標(biāo)表示溫度。平面上按平衡狀態(tài)下存在的相來(lái)分隔。

對(duì)二組分體系,至少有一個(gè)相,根據(jù)相律,該體系的最大自由度為3,即體系的狀態(tài)由三個(gè)獨(dú)立變量(溫度、壓力和組分)所決定。其相圖為三個(gè)坐標(biāo)的立體圖。對(duì)于二組分體系,常常保持一個(gè)變量為常量,可得到三種平面圖p-X(壓力—組分)圖,T-X(溫度—組分)圖和T-p(溫度—壓力)圖。最常用的是前兩種。

案例一:非晶態(tài)藥物的溶解度優(yōu)勢(shì)

圖1 API/溶劑二元體系熱力學(xué)相行為[4]

由于非晶態(tài)API的溶解度通常很難測(cè)量,確定溶解度優(yōu)勢(shì)的常用方法是構(gòu)建熱力學(xué)模型。在本案例中,研究者基于擾動(dòng)鏈統(tǒng)計(jì)締合流體理論(perturbed-chain statistical associating fluid theory, PC-SAFT)對(duì)API進(jìn)行建模,預(yù)測(cè)了五種水溶性差的API(格列本脲、灰黃霉素、氫氯噻嗪、吲哚美辛和伊曲康唑)在水中的相圖,結(jié)果如圖2所示。

實(shí)線表示結(jié)晶態(tài)API在水中的預(yù)測(cè)溶解度;虛線表示預(yù)測(cè)的非晶態(tài)API的溶解度(基于PC-SAFT建模)圖2 API/水體系相圖[4]:格列本脲(A)、灰黃霉素(B)、氫氯噻嗪(C)、吲哚美辛(D)和伊曲康唑(E)

通過(guò)PC-SAFT模型成功預(yù)測(cè)了藥物晶態(tài)和非晶態(tài)在水中溶解度,曲線組成了API/水二元相圖,與圖1概念化結(jié)構(gòu)圖基本一致。預(yù)測(cè)得到的晶體藥物的溶解度與實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有很好的吻合性。API/水二元相圖形象直觀地說(shuō)明溫度對(duì)藥物晶態(tài)和非晶態(tài)相行為的影響,為制藥過(guò)程中難溶藥物劑型開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)提供輔助。

案例二:提高API的生物利用度研究中的相分析

為了提高API生物利用度,通常將API集成到載體聚合物基質(zhì)中,得到的混合物稱(chēng)為固體分散體[7]。而通過(guò)研究固體分散體的相行為可為固體分散體劑型開(kāi)發(fā)提供可行性分析,包括輔料類(lèi)型篩選、輔料分子量設(shè)計(jì)以及載藥比設(shè)定。如圖3所示,固體分散體中可能包含晶態(tài)和非晶態(tài)API,從熱力學(xué)角度來(lái)看非晶態(tài)是一種過(guò)冷態(tài),我們將它看作一種特殊液態(tài)。

圖3(A)中黑色實(shí)線描述了晶態(tài)API在聚合物中的溶解度,即固液相平衡線。所考察的聚合物(ploymer)是無(wú)定形或處于熔融狀態(tài)(例如高于熔點(diǎn)的PEG),聚合物就充當(dāng)溶劑,晶態(tài)API充當(dāng)溶質(zhì)。在固液平衡線以上(Ⅰ區(qū)+Ⅱ區(qū)),藥物和聚合物輔料是熱力學(xué)穩(wěn)定的熔融態(tài),不存在重結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)。在固液平衡線以下(Ⅲ區(qū)+Ⅳ區(qū))熱力學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定,且藥物傾向于重結(jié)晶。除了熱力學(xué)因素外,動(dòng)力學(xué)因素對(duì)藥物的重結(jié)晶也起到了重要作用,這與玻璃化轉(zhuǎn)變溫度有關(guān)[8]。

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度曲線(圖3中的短虛線)是將相圖劃分出分子遷移率高的區(qū)域(Ⅰ區(qū)+Ⅳ區(qū))和分子遷移率低的區(qū)域(Ⅱ區(qū)+Ⅲ區(qū))的界限。在分子遷移率高的區(qū)域Ⅰ,藥物與高分子輔料是穩(wěn)定的熔融態(tài),在分子遷移率高的區(qū)域Ⅳ,藥物與高分子輔料形成的無(wú)定形固體分散體將發(fā)生相分離,甚至發(fā)生重結(jié)晶。在分子遷移率低的區(qū)域Ⅲ,藥物與高分子輔料形成的無(wú)定形固體分散體即使會(huì)發(fā)生相分離或再結(jié)晶,但其發(fā)生相分離或再結(jié)晶的速率較低,在一定時(shí)間內(nèi)無(wú)定形固體分散體也可能維持一定的穩(wěn)定性,從而維持藥劑的藥用效果。

圖3(B)在高藥物比例時(shí),相圖中含有由液-液相平衡曲線圍成的無(wú)定型相分離區(qū),該區(qū)域內(nèi)藥物以無(wú)定形狀態(tài)存在,理論上微小局部波動(dòng)都可以引發(fā)固體分散體的液-液相分離,形成藥物富相和溶劑富相。

本案例中,作者測(cè)定了青蒿素和吲哚美辛在不同分子量聚乙二醇(PEG400、PEG6000和PEG35000)中的溶解度,結(jié)合PC-SAFT預(yù)測(cè)了磺胺類(lèi)藥物在PEG中的溶解度,用于預(yù)測(cè)API/聚合物固體分散體的整個(gè)相圖(圖4)。

通過(guò)分析,吲哚美辛和青蒿素在PEG中的溶解度是PEG分子量的函數(shù),并按以下順序增加:PEG35000

2 藥物制劑中的三元相圖案例分析

三元系統(tǒng)是包括三個(gè)獨(dú)立單元的系統(tǒng),三元相圖即三元系統(tǒng)的相圖。三元相圖是表示在恒壓下以溫度變量為縱坐標(biāo),兩個(gè)成分變量為橫坐標(biāo)的三維空間圖形,由一系列空間曲面及平面將三元相圖分成很多相區(qū)。冷卻結(jié)晶法為藥物生產(chǎn)常用方法,往往可獲得高收率。但在結(jié)晶過(guò)程存在共晶與單一組分同時(shí)析出的風(fēng)險(xiǎn)。因此三元相圖的構(gòu)建與溶劑的選擇對(duì)結(jié)晶工藝的設(shè)計(jì)至關(guān)重要[10]。

案例三:磺胺二甲嘧啶-對(duì)羥基苯甲酸共晶在乙腈溶劑中的三元相圖測(cè)定

藥物共晶是由活性藥物分子和共晶形成體通過(guò)氫鍵或其他非共價(jià)鍵相互作用形成的,能夠改善高滲透性、低溶解度藥物存在的低溶解性問(wèn)題。本案例中,作者采用溶液法制備磺胺二甲嘧啶(SFZ)-對(duì)羥基苯甲酸(HBA)共晶,分別在 298.15 K、303.15 K時(shí),建立共晶體在乙腈中的三元相圖(圖5)。然后又采用XRD、DSC、SEM對(duì)SFZ和HBA在298.15 K時(shí)部分干燥固相進(jìn)行表征分析。通過(guò)一系列的表征結(jié)果與相圖進(jìn)行比較,得到了可利用相圖規(guī)律制備藥物共晶[11]。

圖5 SFZ-HBA-乙腈三元體系相圖:298.15 K (A);303.15 K(B)[11]

如圖5所示,SFZ-HBA-乙腈體系在298.15和303.15 K時(shí)的三元相圖為對(duì)稱(chēng)相圖。當(dāng)溫度升高時(shí),SFZ、HBA、SFZ-HBA共晶的溶解度均會(huì)增大,進(jìn)而造成平衡液相線向下移動(dòng),不飽和區(qū)域(即區(qū)域1)面積增大,純共晶區(qū)域(即區(qū)域4)面積也同時(shí)變大,這是由于溫度的升高增大了溶質(zhì)和溶劑間的相互作用力,從而提高了溶質(zhì)的溶解度,有利于共晶的形成。此外,在不同溫度下的兩個(gè)不變點(diǎn)a1、b1和a2、b2的相對(duì)位置變化不明顯,說(shuō)明溫度的變化不能改變相圖的對(duì)稱(chēng)性,只能促使相圖向遠(yuǎn)離相圖頂點(diǎn)的方向移動(dòng)。

案例四:拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺藥物共晶在有機(jī)溶劑中溶解度及三元相圖測(cè)定

本案例中,研究者分別測(cè)定了拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶在298.15 K和303.15 K溫度下,在異丁醇、丙酸乙酯溶液體系下的三元相圖,三元相圖見(jiàn)圖6[12]。

1:不飽和區(qū);2:拉莫三嗪(LAM)+溶液;3:鄰苯二甲酰亞胺(PTL)+溶液;4:共晶(1∶1LAM/PTL)+溶液;5:共晶+拉莫三嗪+溶液(同時(shí)對(duì)共晶和拉莫三嗪飽和);6:共晶+鄰苯二甲酰亞胺+溶液(同時(shí)對(duì)共晶和鄰苯二甲酰亞胺飽和)圖6 拉莫三嗪+鄰苯二甲酰亞胺+溶劑三元相圖[12]:298.15 K(A)、(C),303.15 K(B)、(D)

當(dāng)溫度升高時(shí),拉莫三嗪、鄰苯二甲酰亞胺和拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶的溶解度會(huì)提高,因而造成平衡液相線向下移動(dòng),不飽和區(qū)域面積隨之增大,從圖中也可以分析得到純共晶區(qū)域面積也增大了。此外在相同溶劑不同溫度下的兩個(gè)不變點(diǎn)的相對(duì)位置的變化不明顯,這也可以說(shuō)明溫度對(duì)拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶的三元相圖對(duì)稱(chēng)性的影響很小。不僅溫度對(duì)三元相圖會(huì)造成影響,不同的溶劑也是影響三元相圖的一個(gè)主要因素。從拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶在異丁醇中的三元相圖可以得到,三元相圖的共晶穩(wěn)定區(qū)域是對(duì)稱(chēng)的,再通過(guò)對(duì)比拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶在丙酸乙酯中的三元相圖,會(huì)發(fā)現(xiàn)相圖不對(duì)稱(chēng),共晶穩(wěn)定區(qū)域會(huì)偏向于鄰苯二甲酰亞胺側(cè)。造成這一現(xiàn)象的最主要的原因是各固體組分在溶液中溶解度的差異性。在異丁醇中,當(dāng)溫度為298.15 K時(shí),拉莫三嗪和鄰苯二甲酰亞胺的溶解度分別是0.004 6和0.003 88,兩組分的溶解度差異不大,因此使得相圖的對(duì)稱(chēng)性很好。但是,在丙酸乙酯中。當(dāng)溫度為298.15 K時(shí),拉莫三嗪和鄰苯二甲酰亞胺的溶解度卻為0.002 04和0.008 67,兩組分的溶解度差異很大,所以相圖中共晶的穩(wěn)定區(qū)域開(kāi)始顯著偏向溶解度更大的鄰苯二甲酰亞胺一側(cè)。綜上,各固體組分在溶劑中溶解度的差異性大小會(huì)影響相圖的對(duì)稱(chēng)性。

3 結(jié)語(yǔ)

相平衡是熱力學(xué)在化學(xué)領(lǐng)域中的重要應(yīng)用之一,研究多相系統(tǒng)的平衡在化學(xué),化工的科研和生產(chǎn)中具有重要意義,例如:溶解、蒸餾、重結(jié)晶、萃取、提純及金相分析等方面都要用到相平衡的知識(shí)。隨著新冠疫情席卷全球,藥物制劑、藥物設(shè)計(jì)等領(lǐng)域的研究與開(kāi)發(fā)已然變成了當(dāng)下最熱門(mén)的話題之一。

作者著重于將學(xué)生課堂上的物理化學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)容中的相圖分析與藥物制劑案例進(jìn)行結(jié)合,通過(guò)前沿?zé)衢T(mén)的藥物研究,讓同學(xué)們深刻體會(huì)到相圖、相平衡在科研中作為分析方法的基礎(chǔ)作用。以此將枯燥、抽象難懂的物理化學(xué)理論知識(shí)變成一個(gè)個(gè)生動(dòng)的實(shí)例,培養(yǎng)學(xué)生自主地演繹推演,案例分析能力,從而達(dá)到激發(fā)學(xué)生興趣、提高學(xué)習(xí)效率、深化學(xué)生記憶的目的。

“物理化學(xué)”教學(xué)任重而道遠(yuǎn),文中案例也僅在廣闊的藥物制劑領(lǐng)域拾取零光片羽,但仍希望能夠在當(dāng)今教育改革的趨勢(shì)中增磚添瓦,貢獻(xiàn)自己的一份微薄力量,愿同廣大教師隊(duì)伍一起,為物理化學(xué)科研與教學(xué)事業(yè)提供更廣的前景。