李春梅，李春滿，唐繼紅，何敏，白宇凡，朱加啟

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，云南 昆明 650000）

肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是一種罕見的具有肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）樣分化特征的原發(fā)性的上皮源性的特殊類型腺癌，其發(fā)病率僅為0.014/10萬[1]，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。HAC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前檢查無典型表現(xiàn)，可表達(dá)HCC特征性指標(biāo)甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP），其陽性率可高達(dá)84.8%[2]。病理結(jié)果是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。本文報(bào)告1例胰腺肝樣腺癌（pancreatic hepatoid adenocarcinoma，PHC）并腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移病例的臨床診治過程，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，旨在增加臨床醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者 男，63歲，因“乏力、納差，進(jìn)行性腹脹3個(gè)月”入院。既往體健，無其他基礎(chǔ)疾病，吸煙、飲酒史30年。?？撇轶w：貧血貌，左上腹膨隆，可觸及直徑約10 cm包塊，邊界不清，局部壓痛，無反跳痛及肌緊張，余未見異常。影像學(xué)檢查：3個(gè)月前外院MRI平掃+MRCP：胰腺體尾部、脾臟、胃底、胃體、肝臟S6、S7段多發(fā)占位。入院后肝膽胰MRI平掃+增強(qiáng)+MRCP：肝右后葉巨大團(tuán)塊，邊界清楚，大小約7.01 cm×9.30 cm×10.65 cm，增強(qiáng)掃描動(dòng)態(tài)早期輕度強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期持續(xù)輕度強(qiáng)化，包膜后期明顯強(qiáng)化；胰尾及脾臟分界不清并見巨大團(tuán)塊大小約8.04 cm×10.46 cm×11.43 cm，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)呈輕度強(qiáng)化；病變與胃底分界不清，腹腔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大。考慮胰腺尾部惡性腫瘤侵犯胃底部大彎側(cè)，肝、脾轉(zhuǎn)移。中下腹CT平掃+增強(qiáng)：肝右葉見混雜等及低密度影腫塊，大小同上，增強(qiáng)后呈快進(jìn)快出征象，考慮原發(fā)性肝癌，轉(zhuǎn)移不能排外；胰腺尾部、脾臟及胃底區(qū)軟組織密度腫塊，邊界不清，增強(qiáng)后呈輕-中度強(qiáng)化，考慮胰腺或胃來源；腹膜后稍大淋巴結(jié)；脾動(dòng)脈受侵，管腔不規(guī)則斷續(xù)，脾靜脈受侵閉塞，肝靜脈右支受侵可能（圖1）。胸部CT示肺上未見明顯轉(zhuǎn)移灶，其余術(shù)前心、肺功能檢查未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞（RBC）3.61×1012/L，血紅蛋白（HGB）68 g/L，紅細(xì)胞壓積（HCT）0.251 L/L，紅細(xì)胞平均體積（MCV）69.5 fL，RBC平均含量（MCH）18.8 pg為慢性失血引起的小細(xì)胞低色素性重度貧血。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）13 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）26 U/L，谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）74 U/L，膽堿酯酶（CHE）4 582 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）796 U/L，AFP＞1 000.00 ng/mL，糖類抗原CA-125、CA-50、CA19-9均在正常范圍內(nèi)，其余血常規(guī)、生化、凝血未見明顯異常。術(shù)前診斷為：腹腔臟器多發(fā)占位性病變。擇期行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見：肝臟顏色、質(zhì)地可，右肝見5.0 cm×4.5 cm×9.0 cm占位，質(zhì)硬，活動(dòng)性差；小網(wǎng)膜囊內(nèi)可觸及腫塊，腫瘤位于胰腺體尾部呈囊實(shí)性，大小約9.0 cm×10.0 cm×11.0 cm，邊界不清，脾臟呈淺白色，與胃后壁粘連嚴(yán)重，波及胃體部，周圍未觸及腫大淋巴結(jié)（圖2）?？紤]患者術(shù)前肝腎功能、心肺檢查無明顯異常，主要因乏力、納差、腹脹等癥狀就診，病變波及胃，出現(xiàn)慢性失血性貧血，如將病灶切除可改善患者癥狀，同時(shí)行改道手術(shù)可使胃腸道保持通暢，改善患者后期生存質(zhì)量，且患者術(shù)前手術(shù)意愿強(qiáng)烈，探查后決定行胰體尾切除+脾切除+右半肝切除+膽囊切除+胃大部切除+胃腸吻合+腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的姑息性減瘤手術(shù)，盡可能切除病灶。術(shù)后病檢結(jié)果：肝組織：考慮PHC轉(zhuǎn)移，實(shí)性型，組織學(xué)分級(jí)3級(jí)；免疫組化CK8（+），CK18（+），CD34（血管+），glypican-3（+），Ki-67（約40%），Hep Par-1（-）；銀染（+）（圖3）。胰腺組織：惡性腫瘤，同肝組織病檢結(jié)果；免疫組化：CK低（+），Ki-67（約40%），villin（+），glypican-3（部分+）；銀染（+）（圖4）。胃、脾組織診斷同上，胃壁見腫瘤侵犯，周圍脂肪組織見多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)，局部見脈管內(nèi)癌栓；脾臟內(nèi)腫瘤侵犯，淋巴結(jié)1枚見腫瘤侵犯浸潤/轉(zhuǎn)移（1/1）。其余1、2、11、19組淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后予抗感染、營養(yǎng)支持、保肝、抑酸護(hù)胃等對癥處理，于術(shù)后第43天出院。

圖1 術(shù)前腹部CT A：肝臟占位，增強(qiáng)后呈“快進(jìn)快出”征象；B-C：胰腺尾部、脾臟及胃底區(qū)軟組織密度腫塊，邊界不清，增強(qiáng)后呈輕-中度強(qiáng)化Figure 1 Preoperative abdominal CT A: Space occupying lesion of the liver showing a ＂wash-in/wash-out＂ pattern after contrast enhancement; B-C: A soft tissue density masses in the tail of the pancreas,spleen,and gastric fundus area with illdefined borders,showing mild to moderate enhancement after contrast

圖3 肝組織病理檢查 A：手術(shù)大體標(biāo)本形態(tài)；B：HE染色示癌細(xì)胞不規(guī)則呈多邊形或立方形，胞質(zhì)豐富，嗜酸性；核仁明顯，居中，大而不規(guī)則，核分裂象易見（×200）；C：銀染陽性（×200）Figure 3 Liver tissue pathological examination A: Appearance of the surgical specimen; B: HE staining showing irregularly shaped cancer cells with abundant eosinophilic cytoplasm,prominent,centrally located,large,and irregularly shaped nuclei,and frequent mitotic figures (×200); C: Positive silver staining (×200)

圖4 胰腺組織病理檢查 A：手術(shù)大體標(biāo)本，胰尾部腫瘤侵犯周圍脾臟及胃；B：HE染色示癌細(xì)胞不規(guī)則呈多邊形，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，核仁明顯，居中，大而不規(guī)則（×200）；C：銀染陽性（×200）Figure 4 Pancreatic tissue pathological examination A: Gross surgical specimen showing tumor in the pancreatic tail invading into the surrounding spleen and stomach; B: HE staining revealing irregularly shaped cancer cells with abundant eosinophilic cytoplasm,eosinophilic staining,prominent,centrally located,large,and irregularly shaped nuclei (×200); C:Positive silver staining (×200)

術(shù)后1個(gè)月復(fù)查腹部CT見術(shù)后改變，肝右前葉及左內(nèi)葉多發(fā)結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，腫瘤標(biāo)志物均恢復(fù)正常，其中AFP 8.12 ng/mL；術(shù)后2個(gè)月復(fù)查腹部CT提示腹膜后多發(fā)稍大淋巴結(jié)，肝右前葉小結(jié)節(jié)灶考慮轉(zhuǎn)移灶，于術(shù)后改變。胸部CT見肺部多發(fā)小結(jié)節(jié)影，考慮為轉(zhuǎn)移灶；腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)正常，AFP 4.67 ng/mL；胰腺、脾、胃未見可疑腫瘤復(fù)發(fā)；術(shù)后3個(gè)月AFP 7.38 ng/mL，肝右葉小結(jié)節(jié)灶考慮轉(zhuǎn)移灶，予行肝動(dòng)脈灌注化療及栓塞治療，注入奧沙利鉑130 mg+氟尿嘧啶200 mg。術(shù)后4個(gè)月自服“伊維莫司”治療10余天出現(xiàn)口腔潰瘍伴雙下肢水腫后停藥。術(shù)后7個(gè)月復(fù)查CT提示肝內(nèi)多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化灶，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影，較前增多，考慮為轉(zhuǎn)移灶；腫瘤標(biāo)志物AFP升高至210.54 ng/mL（圖5）。術(shù)后10個(gè)月患者出現(xiàn)肝功能衰竭、大量腹水、胸腔積液、惡病質(zhì)狀態(tài)，于家中死亡。

圖5 術(shù)后CT A：術(shù)后2個(gè)月（腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)）；B-C：術(shù)后7個(gè)月（雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影；肝內(nèi)多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化灶）Figure 5 Postoperative CT A: Two months after operation (multiple retroperitoneal enlarged lymph nodes); B-C: Seven months after operation (multiple small nodular shadows in both lungs; multiple annular enhancing lesions in the liver)

2 討 論

HAC是一種肝外組織出現(xiàn)的具有HCC樣分化的原發(fā)性惡性腫瘤，癌細(xì)胞可表達(dá)HCC特征性指標(biāo)AFP及其他免疫組化指標(biāo)，可發(fā)生于消化、泌尿、呼吸及生殖等多個(gè)系統(tǒng)，既往認(rèn)為胃和卵巢最為多見[3]，而Wang等[1]發(fā)現(xiàn)最常見原部位為肺占49.6%，且以右肺更常見，其次為消化系統(tǒng)占41.9%，其中胰腺占9.9%。張曉杰等[4]對139例HAC的研究中，消化道占39.6%，僅次于肺部的41.7%。PHC指原發(fā)于胰腺的HAC，目前所知所國內(nèi)外病例39例[5-6]，因病例數(shù)較少，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，各學(xué)界主要提出三種學(xué)說：異位肝組織學(xué)說、轉(zhuǎn)分化學(xué)說及干細(xì)胞學(xué)說[7]。異位肝組織學(xué)說認(rèn)為腫瘤發(fā)生于胰腺上存在的異位肝臟組織[8]；轉(zhuǎn)分化學(xué)說認(rèn)為胰腺細(xì)胞向肝臟細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)分化，而腫瘤出現(xiàn)在轉(zhuǎn)分化的肝細(xì)胞中[9]；干細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為與肝臟同源的胰腺組織在致癌因素作用下出現(xiàn)癌變，但因?yàn)榉只系K，即向肝細(xì)胞分化[10]。世界衛(wèi)生組織將PHC分類為胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的一種可能變異體。Mattiolo等[11]研究則發(fā)現(xiàn)PHC與PDAC之間只存在一個(gè)致病性的體細(xì)胞突變，故主張PHC是實(shí)性假乳頭狀瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）的新變體。

同其他多數(shù)惡性腫瘤一樣，PHC早期缺乏特征性臨床表現(xiàn)，診斷時(shí)常已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。約一半的患者因體檢發(fā)現(xiàn)占位性病變就診，部分患者可因腹痛、腰背痛、腹脹、乏力、食欲減退、體質(zhì)量下降等就診，發(fā)生于胰頭部的PHC患者可因壓迫膽管而出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸加重而就診。同樣，PHC的影像學(xué)檢查缺乏特異性，原發(fā)病灶無特異表現(xiàn)，且常發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其極易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，這與早期形成廣泛血竇利于轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生的AFP的免疫抑制性相關(guān)。而肝臟可能是產(chǎn)AFP的腫瘤的癌細(xì)胞靶器官，腫瘤細(xì)胞對其有親和性，為腫瘤細(xì)胞提供適宜的生長環(huán)境[12]，研究[5]顯示AFP低水平可能提示患者具有良好預(yù)后。王康韜等[13]發(fā)現(xiàn)AFP＞500 ng/mL是胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）患者死亡的危險(xiǎn)因素，這可能與AFP的免疫抑制功能相關(guān)。如果出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移病灶與HCC的影像學(xué)表現(xiàn)極為相似，在CT上通常為多結(jié)節(jié)狀，大部分可表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”[14]，常可在直徑＜1 cm的結(jié)節(jié)內(nèi)見腫瘤中心型壞死，而在HCC中常發(fā)生在直徑＞3 cm的腫瘤灶內(nèi)[15]，可以此與HCC的中心壞死灶鑒別。Lin等[16]的研究也指出孤立的門靜脈癌栓合并腫瘤性壞死高度提示HAC肝轉(zhuǎn)移。Bazeries等[17]認(rèn)為HAC肝轉(zhuǎn)移同其他惡性腫瘤一樣會(huì)引起鄰近肝包膜的凹陷。因?yàn)镠AC部分可表達(dá)AFP，如患者檢查提示胰腺占位性病變，同時(shí)存在AFP陽性，檢查排外肝臟原發(fā)性腫瘤，可考慮PHC。36%～60%的PHC患者出現(xiàn)血清AFP升高[7]，王瀚等[5]對37例PHC分析AFP陽性率僅為51.4%，Zeng等[18]對39例文獻(xiàn)復(fù)習(xí)AFP陽性率僅為46.15%。PHC最終需要通過組織病理學(xué)特征明確診斷，光鏡下可見肝樣分化區(qū)，類似于HCC。癌細(xì)胞不規(guī)則呈多邊形或立方形，胞質(zhì)豐富，嗜酸性；核仁明顯，居中，大而不規(guī)則，核分裂象易見；癌細(xì)胞呈小梁樣、實(shí)性巢狀、島狀或花環(huán)狀排列；間質(zhì)血供豐富[18]；病灶可為單一或混合成分，如合并其他腺癌常相互移行、交替排列，且普通腺癌區(qū)常位于原發(fā)灶的表面。免疫組化方面，HAC主要表達(dá)HCC標(biāo)志物：AFP、肝細(xì)胞抗原（Hep Par-1）、glypican-3、精氨酸酶1。其陽性率分別為51.4%～67%、75.7%～96%、18.9%～78%、8.1%～75%，以Hep Par-1敏感度最高[6-7,19]；在上皮標(biāo)志物中，大部分HAC高表達(dá)AE1/AE3、CK18、CK19；人類婆羅雙樹樣基因4（spalt like protein 4，SALL4）是HAS的特征性標(biāo)志物，但在PHC中表達(dá)率明顯低于HAS[20]，可能因SALL4與胎腸化生相關(guān)，故對HAS更敏感。在病理上PHC需與胰腺轉(zhuǎn)移性HCC及胰腺嗜酸細(xì)胞腫瘤相鑒別。婁可心等[21]對8例肝臟轉(zhuǎn)移性消化道HAC患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：原發(fā)部位腫瘤組織由肝樣分化區(qū)構(gòu)成，伴或不伴普通腺癌成分，肝樣分化區(qū)組織學(xué)特點(diǎn)似典型HCC。而肝臟轉(zhuǎn)移灶組織學(xué)形態(tài)以肝樣分化為主，與HCC難以鑒別，轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶相比以HAC分化成分為主，存在更多壞死灶；在免疫表型上，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶肝樣分化區(qū)域不同程度表達(dá)HCC的標(biāo)志物如glypican-3、AFP、SALL4和Hep Par-1；同時(shí)也表達(dá)消化道腺癌的標(biāo)志物，如細(xì)胞角蛋白CK19、CDX-2和villin等。而其與胰腺嗜酸細(xì)胞腫瘤相比，后者肉眼上為褐色，容易鑒別，細(xì)胞胞漿具有豐富的嗜酸性顆粒，為增生、腫脹或透明變的腺粒體，故又稱為腺粒體瘤[22]。在病檢中發(fā)現(xiàn)PHC可同時(shí)合并有其他腫瘤成分，其中以神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，PNET）最多見[3]。

目前，無針對HAC治療的相關(guān)指南，對于早期患者首選手術(shù)根治性切除，可降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]，但是許多患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí)腫瘤已進(jìn)展至中晚期，常伴有肝、肺等器官轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而喪失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。對于此類患者可采取輔助治療或姑息性手術(shù)治療后再行輔助治療。本例患者經(jīng)評估后為改善其慢性出血所導(dǎo)致的貧血及乏力、腹脹的情況行姑息性減瘤手術(shù)輔予介入治療，術(shù)后患者貧血改善，腹脹癥狀消失，獲得10個(gè)月的生存期。在相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中輔助治療方案各異，可以針對HAC組織學(xué)特征采取肝癌相關(guān)治療方案，亦可根據(jù)原發(fā)病灶相關(guān)治療方案用藥。目前，化療被認(rèn)為是影響HAC的獨(dú)立預(yù)后因素，其中以5-FU為基礎(chǔ)的化療被認(rèn)為對HAS有效[7]。對于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HAC，Simmet等[23]則認(rèn)為以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案更有效，緩解率達(dá)75%（9/12），可能可以有效誘導(dǎo)抑制腫瘤生長。而基于消化道腫瘤的常規(guī)化療方案，如伊立替康、奧沙利鉑、吉西他濱或5-FU等對其無效。還有研究[1]顯示，HAC可能是一種具有輻射抗性的腫瘤，是否接受放療對生存期影響無顯著差異。目前無針對PHC的靶向和免疫治療研究，Zhu等[24]繪制了HAS的分子特征，發(fā)現(xiàn)MUC19過表達(dá)能夠上調(diào)胃癌細(xì)胞中的AFP水平同時(shí)促進(jìn)瘤體生長，首次提出MUC19可能是HAS的潛在治療靶點(diǎn)，為HAS的精準(zhǔn)診斷及個(gè)體化治療提供了新的治療思路。相關(guān)研究[25]顯示PD-1抑制劑中帕博利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)合化療是一種安全有效的HAS治療方案，也有相關(guān)病例在經(jīng)過化學(xué)治療無效后采用信迪利單抗治療11個(gè)周期后取得滿意效果[26]。Li等[27]探究了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療對血清AFP升高晚期胃癌和HAS的影響發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療對其有效。既往認(rèn)為HAC的侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，而在PHC的37例病例回顧中該病的1、5年總生存率分別為73.9%、38.0%[5]，其預(yù)后較胰腺癌（37.8%、10.5%）好卻更接近于HCC，這與腫瘤細(xì)胞肝樣分化的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)相關(guān)。目前認(rèn)為年齡、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、晚期T期、原發(fā)部位手術(shù)和化療是獨(dú)立的預(yù)后因素。

本研究中，患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病灶已發(fā)生腹腔臟器的多發(fā)轉(zhuǎn)移，從術(shù)前診斷上看，對胰腺與肝臟病變同時(shí)存在的情況，需鑒別胰腺原發(fā)性腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移與肝臟原發(fā)性腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移。我國84%的HCC發(fā)生于有肝炎背景的肝臟[28]，該患者無肝炎病毒感染史，且HCC的轉(zhuǎn)移最早、最常見于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，其次發(fā)生血道及淋巴道轉(zhuǎn)移，常見于肺部轉(zhuǎn)移。而胰腺癌多為原發(fā)性，胰腺轉(zhuǎn)移癌少見，約占胰腺所有惡性腫瘤的2%[29]，且同時(shí)存在脾臟、胃部的轉(zhuǎn)移更罕見。相反，從HAC的生物學(xué)角度分析，其可發(fā)生于消化道，且易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，因此對于該患者的診斷更偏向于PHC的多發(fā)轉(zhuǎn)移，而最終需靠術(shù)后病理確診。從治療角度分析，該患者已發(fā)生腹腔臟器的轉(zhuǎn)移，從腫瘤分期上看屬于Ⅳ期，對于此類患者全身系統(tǒng)性治療和手術(shù)切除的選擇有待思考。王康韜等[13]針對HAS的治療分析中指出，姑息性手術(shù)或未手術(shù)相對于根治性手術(shù)為HAS預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對于有手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者，手術(shù)治療是改善預(yù)后的保護(hù)因素，本例患者行姑息性手術(shù)達(dá)到減瘤目的，術(shù)后AFP降至正常，術(shù)前癥狀消失，患者獲得10個(gè)月的生存期。但對于此類患者還需考慮手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后機(jī)體免疫功能減退可能促進(jìn)殘余病灶播散的風(fēng)險(xiǎn)，且同時(shí)切除腹腔多個(gè)臟器等對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了影響。在文獻(xiàn)報(bào)道中以順鉑為基礎(chǔ)的全身系統(tǒng)性化療對發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PHC客觀緩解率較高，但基于消化道腫瘤的常規(guī)化療方案對其效果不佳。因此對于術(shù)前診斷不明確且喪失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，穿刺活組織檢查明確診斷對于其治療有指導(dǎo)意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李春梅負(fù)責(zé)病例資料收集、相關(guān)文獻(xiàn)收集及撰寫文章；李春滿負(fù)責(zé)手術(shù)操作、提供圖片及文章修改；何敏、朱加啟、白宇凡負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集及文章修改；唐繼紅負(fù)責(zé)病例資料收集、文章修改。