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        LncRNA DGCR5 在惡性腫瘤中的研究進展*

        2023-11-01 07:35:30李碩李青珊范志剛
        腫瘤預(yù)防與治療 2023年10期
        關(guān)鍵詞:胰腺癌靶點調(diào)控

        李碩,李青珊,范志剛

        723000 陜西 漢中,西安交通大學醫(yī)學部附屬三二〇一醫(yī)院 腫瘤科

        惡性腫瘤是全球最嚴重的威脅人類健康的頑疾[1]。惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移的機制可能與基因突變、染色體異常改變、表觀遺傳改變等等有關(guān)[2-3]。表觀遺傳改變由DNA 甲基化、組蛋白乙?;?、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA 調(diào)控構(gòu)成。人類基因組測序研究表明,人類基因組中98%的序列參與對2%編碼基因序列的調(diào)控, 約93%的基因組DNA 可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生非編碼RNA(non-coding RNA, ncRNAs)[4]。這些ncRNA 雖不直接參與基因編碼、克隆和蛋白質(zhì)合成,但它們在基因轉(zhuǎn)錄、表達、加工、剪切、修飾和調(diào)控中發(fā)揮重要作用,與人類疾病的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。近年來很多研究證實長鏈非編碼RNA (long non-coding RNA, lncRNA)是參與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移的重要調(diào)節(jié)因子[5]。作為lncRNA 成員之一的lncRNA Digeorge 綜合征關(guān)鍵區(qū)基因5(Digeorge syndrome critical region gene 5,DGCR5),也被證實是多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。本文充分總結(jié)了近些年來lncRNA DGCR5在各類惡性腫瘤的異常表達、作用機制,探索其是否可以為惡性腫瘤診斷、治療和提示預(yù)后帶來新的思路。

        1 LncRNA 與lncRNA DGCR5

        人類基因組測序證實人類基因組所轉(zhuǎn)錄RNA的98%為ncRNAs,它在正常的細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。隨著基因組中“暗物質(zhì)”不斷被發(fā)現(xiàn),以ncRNAs 為靶點的信號傳導(dǎo)亦被不斷探索研究。NcRNA 根據(jù)長度分為少于200 bp 的短鏈ncRNAs(small noncoding RNAs,sncRNAs)和長度大于200 bp 的lncRNAs[6]。其中,微小RNA(microRNAs,miRNA)是短鏈ncRNAs 的重要成員之一。而lncRNA 和miRNA 是兩種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性非編碼RNA。LncRNA 具備多種調(diào)控功能,如基因組印記、染色質(zhì)修飾、表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、蛋白功能調(diào)節(jié)等[7]。眾多研究表明,lncRNA在惡性腫瘤發(fā)展過程中通過各種方式發(fā)揮作用,如生長、凋亡、侵襲及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等[8-10]。MiRNA 在惡性腫瘤發(fā)生過程中同樣也作為基因調(diào)控因子發(fā)揮作用[11],通過與目標mRNAs 直接結(jié)合來參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和表達[12]。LncRNA-miRNA兩者的相互作用是通過互補堿基配對調(diào)節(jié)基因表達和信號轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致miRNA 抑制的靶基因重新表達。LncRNAs 可能包含許多特定miRNA 的靶位點,并可能與miRNA 靶標相互競爭以結(jié)合miRNA;這反過來又逆轉(zhuǎn)了特定miRNA 對靶點的抑制[13-14]。競爭性內(nèi)源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)理論,指的就是lncRNAs 和miRNAs 相互之間的調(diào)節(jié)機制,lncRNA 通過靶向特異性miRNA 發(fā)揮海綿作用,調(diào)節(jié)miRNA 的表達[15-18]。有研究推測lncRNA DGCR5 可能作為ceRNA 影響惡性腫瘤的進展[19]。

        DGCR5 首次發(fā)現(xiàn)于亨廷頓氏病患者,其位于人類染色體22q11.2 CNV 區(qū)域上的lncRNA,長度為3 334 bp[20],是一種重要的腫瘤相關(guān)lncRNA[21],近年來關(guān)于該基因的研究越來越多,證實DGCR5可能是一個很有前景的靶點。通過進一步研究DGCR5 或可更全面了解惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展,從而為腫瘤精準治療提供了一個新的視角。

        2 LncRNA DGCR5 在不同腫瘤中的表達與作用機制

        LncRNA DGCR5 在多種惡性腫瘤中異常表達,如頭頸部腫瘤、胸部腫瘤、消化道腫瘤、婦瘤及泌尿系腫瘤等,有很多研究表明它在有的腫瘤中低表達,但在有的腫瘤中高表達,但它的異常表達均影響了惡性腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移、凋亡,從而影響了惡性腫瘤的進展。本文歸納總結(jié)lncRNA DGCR5 在各種類型腫瘤中的表達水平、參與DGCR5 信號通路調(diào)控的關(guān)鍵因子、信號通路及作用機制(表1)。

        表1 DGCR5 的表達及下游信號通路Table 1.Expression of DGCR5 and Downstream Signaling Pathways

        2.1 LncRNA DGCR5 與頭頸部腫瘤

        鼻咽癌在我國廣東省發(fā)病率最高[22],雖然5 年局控率已達80%~85%,但是遠處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)仍是鼻咽癌治療失敗的原因,因此尋求鼻咽癌治療的靶點至關(guān)重要。籍玉青團隊[23]在研究中發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織DGCR5 表達下調(diào),miR-21 水平上調(diào),lncRNA DGCR5 過表達可抑制鼻咽癌細胞增殖、遷移、侵襲、凋亡,機制與靶向調(diào)控miR-21 有關(guān)。甲狀腺癌也是常見的頭頸部腫瘤之一。Chen 等[24]在研究中也發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌組織中DGCR5 的表達顯著下調(diào),而miR-2861 水平是上調(diào)的,過表達的DGCR5 可以顯著抑制甲狀腺乳頭狀癌的增殖和侵襲,這可能與DGCR5 調(diào)控miR-2861 有關(guān)。喉癌在發(fā)現(xiàn)時大多已到中晚期,并且治療效果不佳,Tang 等[25-26]在尋找喉癌的潛在機制及治療靶點時發(fā)現(xiàn)喉癌Hep-2R 細 胞 中DGCR5 上 調(diào),而miR-506、miR-195 下調(diào),DGCR5 抑制通過誘導(dǎo)miR-506、miR-195 表達抑制Hep-2R 細胞生長。這些研究均提示DCGR5 是一個有前景的治療靶點。

        2.2 LncRNA-DGCR5 與肺癌、乳腺癌

        肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,隨著對非小細胞肺癌的發(fā)病機制的深入了解,推動了非小細胞肺癌的精準治療,但預(yù)后仍不盡人意。眾所周知,非小細胞肺癌的發(fā)生機制非常復(fù)雜。在關(guān)于肺癌中l(wèi)ncRNA DGCR5 研究眾多。比如Luo 等[27]在研究中發(fā)現(xiàn)DGCR5 的表達在肺癌組織中下調(diào),而miR-873-5p 上調(diào),過表達的DGCR5 抑制肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲,作用機制與miR-873-5p/TUSC3的相互作用有關(guān),同時顯示DGCR5 的表達與腫瘤體積、淋巴轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈顯著負相關(guān)。Chen 等[28]在研究中發(fā)現(xiàn)DGCR5 可作為一種ceRNA 調(diào)節(jié)miR-1180,從而抑制肺癌細胞系的增殖、遷移和侵襲,機制與DGCR5 通過miR-1180 抑制AKT、GSK-3β 和β-catenin 的表達有關(guān)。Kang 等[29]發(fā)現(xiàn)DGCR5 在非小細胞肺癌A549 和H1299 細胞系中的表達也是下調(diào)的,過表達的DGCR5 抑制了非小細胞肺癌的生長、遷移和侵襲,機制與DGCR5 調(diào)控miR211-5p/EPHB6 有關(guān)。Wang 等[30]發(fā)現(xiàn)DGCR5在肺癌干細胞(cancer stem cells,CSCs)中的表達上調(diào),而miR-330-5p 在肺CSCs 中的表達下調(diào),DGCR5通過調(diào)節(jié)miR-330-5p 和CD44 促進CSCs 特性。該團隊[31]同樣發(fā)現(xiàn)DGCR5 在肺腺癌細胞中的表達上調(diào),miR-22-3p 與之負相關(guān),DGCR5 作為致癌基因通過抑制miR-22-3p 而促進肺腺癌進展。李楠等[32]發(fā)現(xiàn)DGCR5 在肺腺癌組織中呈高表達,在肺腺癌的增殖和侵襲中發(fā)揮重要作用。LncRNA DGCR5在非小細胞肺癌研究較多,lncRNA DCGR5 既可作為致癌因子,也可作為抑癌因子,提示雖然lncRNA DCGR5 在肺癌發(fā)生中起著重要的作用,但是具體機制仍不清楚,需繼續(xù)探索。

        乳腺癌是女性最常見的胸部腫瘤之一,其中三陰性乳腺癌最具侵襲性的,患者預(yù)后較差。Jiang等[33]在研究三陰性乳腺癌與DGCR5 的關(guān)系時發(fā)現(xiàn),DGCR5 在三陰性乳腺癌組織和細胞中的表達水平顯著增高,DGCR5 可能通過激活Wnt/β-catenin信號通路促進三陰性乳腺癌的發(fā)生,其機制還需要進一步研究。

        2.3 LncRNA-DGCR5 與消化道腫瘤

        大多數(shù)食管癌患者確診時已到中晚期,在研究食管癌的發(fā)生機制時,段玉青等[34]利用UALCAN在線分析工具發(fā)現(xiàn)DGCR5 mRNA 和蛋白在食管鱗癌組織中的表達明顯高于正常組織、癌旁組織,同時發(fā)現(xiàn)DGCR5 在TNM 分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DGCR5 的表達明顯上調(diào),卻與患者性別、年齡、飲酒無顯著相關(guān)。研究結(jié)果表明在食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展中,DGCR5 是作為致癌因子發(fā)揮作用的。Li 等[35]研究DGCR5 在食管癌的作用中發(fā)現(xiàn)DGCR5 其中一個分型DGCR5-S 在食管癌組織中表達明顯增加,DGCR5-S 的高表達與腫瘤復(fù)發(fā)、患者生存率、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ESCC 的晚期臨床分期有關(guān),預(yù)后較差。Duan 等[36]在研究中發(fā)現(xiàn)食管癌組織中的DGCR5 表達上調(diào),DGCR5 可促進食管細胞的增殖、侵襲、遷移和抑制細胞凋亡,提示了食管癌的不良預(yù)后。DGCR5 表達升高與TNM 分期高、侵襲范圍深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多顯著相關(guān),而與年齡和性別無關(guān)。食管癌患者2 年無病生存期較短可能與過表達的DGCR5 有關(guān)。DGCR5 與細胞凋亡相關(guān)的信號通路有關(guān),機制可能是DGCR5 通過Mcl-1 途徑調(diào)節(jié)從而促進食管癌細胞的凋亡,DGCR5 在食管癌中的功能和機制仍不清楚,需繼續(xù)探索。

        胃癌是消化道常見的惡性腫瘤之一,約2/3 的患者診斷時已為晚期,即便經(jīng)過規(guī)范治療后復(fù)發(fā)率也很高。張國華等[37]在探索胃癌的發(fā)病機制中檢測到DGCR5 在胃癌組織及血漿中表達均顯著降低,其與腫瘤TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。過表達DGCR5 可促進胃癌細胞的凋亡、抑制其增殖及侵襲,過表達DGCR5 可促進E-cadherin 的表達,抑制N-cadherin、vimentin 的表達、抑制轉(zhuǎn)錄因子Twist的表達。證實胃癌細胞的生物學行為可能是由DGCR5 調(diào)控EMT 來影響的。Xu 等[38]研究也表明DGCR5 在胃癌組織和血漿中呈低表達,TNM晚期或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者具有較低的DGCR5表達水平,機制可能與DGCR5 作為miR-23b 的ceRNA 促進PTEN 和BTG1 的表達從而影響胃癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

        結(jié)直腸癌也是常見的消化道腫瘤,Huang 等[39]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌細胞中DGCR5 表達也是下調(diào)的,而miR-21 的表達水平與之呈負相關(guān),隨著疾病的進展,其組織細胞中DGCR5 的表達水平是降低的。DGCR5 過表達抑制了結(jié)直腸癌細胞的增殖,對遷移和侵襲無明顯影響,機制可能與DGCR5 通過下調(diào)miR-21 來抑制結(jié)直腸癌細胞的生長有關(guān)。

        肝癌作為常見的消化道腫瘤,預(yù)后很差。Wang等[40]發(fā)現(xiàn)DGCR5 在肝細胞癌中呈低表達, DGCR5過表達可顯著抑制肝癌細胞的生長、遷移和侵襲,作用機制與抑制Wnt/β-catenin 信號傳導(dǎo)有關(guān)。DGCR5 也可以通過調(diào)節(jié)miR-346 及KLF14 來抑制肝癌的進展[41]。在DGCR5 與另1 個預(yù)后極差的惡性腫瘤——膽囊癌關(guān)系的研究中,Liu 等[42]發(fā)現(xiàn)DGCR5 在膽囊癌組織和細胞中表達上調(diào),而miR-3619-5p 表達下調(diào),作用機制是通過激活MEK/ERK和JNK/p38 MAPK 信號通路與腫瘤抑制因子miR-3619-5p 競爭性結(jié)合對膽囊癌發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

        胰腺癌也是治療效果很差的消化道腫瘤[43],關(guān)于胰腺癌與DGCR5 的研究相對較多。Yong 等[44]發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌組織和細胞中,DGCR5 的表達顯著下調(diào),同時體外實驗表明DGCR5 和miR-320a 相互調(diào)節(jié), DGCR5 可以逆轉(zhuǎn)miR-320a 誘導(dǎo)PDCD4 抑制,從而抑制胰腺癌細胞的增殖、遷移和5-FU 耐藥性。Li 等[45]在胰腺癌的組織和細胞中發(fā)現(xiàn)DGCR5 的表達下調(diào),并且通過miR-27a-3p 上調(diào)BNIP3 并激活p38 MAPK 信號通路,促進癌細胞凋亡,抑制胰腺癌生長。而Liu 等[46]則發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織和細胞中DGCR5 高表達,提示預(yù)后不良。DGCR5 的表達與組織學分級、TNM 分期、淋巴浸潤和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),與性別、年齡、腫瘤大小及血管浸潤間無顯著相關(guān)性。在體外實驗中,下調(diào)DGCR5 可以顯著抑制胰腺癌細胞的集落形成與增殖能力,DGCR5 缺失可誘導(dǎo)細胞凋亡和G0/G1細胞周期阻滯,DGCR5 增強胰腺癌細胞的生長、遷移、侵襲和EMT 過程。潛在的機制是DGCR5 作為一種ceRNA,通過miR-3163 調(diào)節(jié)DNA 拓撲異構(gòu)酶2-α來抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白的表達。

        2.4 LncRNA-DGCR5 與婦科腫瘤

        宮頸癌是女性最常見的婦科腫瘤之一。在探索宮頸癌與DGCR5 關(guān)系的研究中,Liu[47]發(fā)現(xiàn)DGCR5 在宮頸癌細胞中表達下調(diào),Wnt 信號通路卻被激活。DGCR5 的過度表達可抑制癌細胞增殖、促進癌細胞凋亡,機制與調(diào)控Wnt 信號傳導(dǎo)有關(guān)。還有1 項研究[48]同樣發(fā)現(xiàn)DGCR5 在宮頸癌細胞中下調(diào),DGCR5 通過調(diào)節(jié)體內(nèi)外mTOR 信號通路抑制宮頸癌癥的進展。Chen 等[49]在探討DGCR5 在卵巢癌中的表達、臨床病理特征、診斷和預(yù)后價值的研究中,發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中的DGCR5 比臨近正常組織降低了36.81%,與腫瘤體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量多、遠處轉(zhuǎn)移、分期晚和總生存期短有顯著的相關(guān)性。這些研究表明DCGR5 作為抑癌基因參與婦科腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

        2.5 LncRNA-DGCR5 與泌尿系統(tǒng)腫瘤

        膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一。Fang等[50]發(fā)現(xiàn)DGCR5 在膀胱癌組織和細胞中的表達下調(diào),Kaplan-Meier 曲線分析出DGCR5 低表達的患者總生存率遠低于DGCR5 高表達的患者。說明DGCR5 低表達預(yù)示著更差的預(yù)后。DGCR5 過表達抑制了膀胱癌細胞的增殖、細胞周期進展,同時也減少膀胱癌細胞遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進細胞凋亡。作用機制與胃癌研究相似[37],即過表達的DGCR5 通過上調(diào)上皮性標志E-cadherin 和下調(diào)間質(zhì)性標志N-cadherin 來抑制膀胱癌癥細胞的遷移、侵襲。在研究腎癌與DGCR5 的關(guān)系中,有研究表明[51]DGCR5 亞型-1 在腎透明細胞癌細胞系和組織中表達顯著上調(diào),而在乳頭狀腎細胞癌表達下調(diào),DGCR5 檢查可能有助于腎透明細胞癌和乳頭狀腎細胞癌的鑒別診斷。在研究DGCR5在腎透明細胞癌組織樣本中的表達時,研究者使用不同的引物組得到了不一致的結(jié)果,這表明可能存在各種DGCR5 亞型。DGCR5 亞型-1 可以促進腎透明癌細胞的增殖、遷移和侵襲,機制與調(diào)節(jié)miR-211-5p 來影響EMT 關(guān)鍵成分蝸牛蛋白及其下游靶點從而抑制E-cadherin 和CLDN7 的表達有關(guān)。Li 等[52]在前列腺癌的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)DGCR5 在前列腺癌的組織中表達是下調(diào)的,低表達DGCR5組的患者5 年總生存率明顯較低,DGCR5 通過下調(diào)TGF-β1 來減少前列腺癌的干細胞。

        3 LncRNA DGCR5 與腫瘤的治療

        3.1 LncRNA DGCR5 與化療

        化學治療是惡性腫瘤的主要治療方法之一,但是耐藥卻是治療過程中的攔路虎[53]。隨著對DGCR5 逐漸深入的研究,人們發(fā)現(xiàn)DGCR5 可能是改善惡性腫瘤化療藥物耐藥的靶點。有研究證實DGCR5 在胰腺癌5-FU 耐藥細胞中的表達水平顯著降低,DGCR5 參與調(diào)節(jié)胰腺癌細胞對5-FU 的反應(yīng),降低胰腺癌細胞對5-FU 的耐藥性[43]。Liu 等[44]發(fā)現(xiàn)DGCR5 的表達與化療藥吉西他濱敏感性呈負相關(guān),下調(diào)DGCR5 可增強胰腺癌細胞對吉西他濱的敏感性,抑制DGCR5 的表達可能是胰腺癌對抗吉西他濱耐藥性的一種新途徑。

        3.2 LncRNA DGCR5 與放療

        放療是惡性腫瘤的重要治療方法之一。在研究放療與DGCR5 的關(guān)系中,Tang 等[25-26]發(fā)現(xiàn)DGCR5與食管癌的放射敏感性有關(guān),敲除DGCR5 通過誘導(dǎo)miR-195 或miR-506 增強了放射敏感性。也有研究表明[54]食管鱗癌中miR-21 的過表達增加了食管鱗狀細胞癌對放射線的耐受。而通過總結(jié)DGCR5與不同腫瘤的關(guān)系,我們均發(fā)現(xiàn)DGCR5 與miR-21呈負相關(guān)[23,39]。因此,抑制DGCR5 的表達也可能是增加放療敏感性的一種新途徑。

        3.3 LncRNA DGCR5 與靶向治療

        近年來,越來越多的腫瘤治療靶點被發(fā)現(xiàn),靶向治療地位逐步提高。對攜帶EGRF 突變的肺腺癌患者,EGFR-TKIs 顯示出顯著的療效,但也會出現(xiàn)耐藥,進而導(dǎo)致肺癌進展。雖然目前我們已知一部分EGFR-TKIs 的耐藥機制,但是對其具體耐藥機制仍在探索中。有研究團隊[55]建立了4 種對阿法替尼或奧希替尼耐藥的肺腺癌細胞系,揭示了lncRNA DGCR5 及l(fā)nRNA,CRNDE 在EGFR-TKI 耐藥細胞中高表達。RNA 蛋白結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)真核翻譯起始因子eIF4A3 與CRNDE 和DGCR5 結(jié)合。但是在接下來的實驗中抑制DGCR5 的表達并沒有改變eIF4A3/MUC1 信號或p-EGFR,同時在轉(zhuǎn)染或不轉(zhuǎn)染DGCR5 siRNA 的情況下都不會顯著降低奧希替尼的IC50 值,因此該實驗并沒有把DGCR5 作為候選lncRNA 進行接下來的實驗,但是基于該實驗我們可以得知DGCR5 與該實驗的候選因子均在靶向藥耐藥細胞中呈高表達,它也是非常具有潛力的lncRNA,應(yīng)在未來的研究中繼續(xù)探索肺癌或其他惡性腫瘤中DGCR5 與靶向藥物耐藥的具體作用機制,以期待它可以精準治療惡性腫瘤帶來新的思路。

        3.4 LncRNA DGCR5 與免疫治療

        隨著腫瘤治療的發(fā)展,除了放化療、靶向治療之外,免疫治療時代已經(jīng)進入了歷史舞臺,并且隨著對以PD-1/PD-L1 為靶點的免疫檢查點抑制劑的深入研究,免疫治療也被逐步推向一線。很多證據(jù)表明lncRNA 作為惡性腫瘤潛在的標記物,在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中也發(fā)揮了重要的作用。Wu 等[56]發(fā)現(xiàn)lncRNA DGCR5 在免疫反應(yīng)、免疫系統(tǒng)過程和防御反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,研究結(jié)果顯示DGCR5 與PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG3、TIM-3 和B7-H3 呈 負 相 關(guān),DGCR5可能通過Wnt/β-catenin 信號通路調(diào)節(jié)腫瘤的免疫。而Wnt/β-catenin 信號調(diào)節(jié)腫瘤免疫細胞(如樹突狀細胞、自然殺傷細胞、細胞毒性T 淋巴細胞等)相互作用,調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)。Li 等[34]同樣在研究中發(fā)現(xiàn)DGCR5-S 調(diào)控T 細胞和Treg 細胞的腫瘤浸潤,表明DGCR5-S 可能在免疫監(jiān)視中發(fā)揮作用。過表達的DGCR5-S 或激活了Wnt/β-catenin 信號通路可能對免疫檢查點抑制劑治療不敏感,其可能說明DGCR5-S 及Wnt/β-catenin 與免疫抵抗有關(guān)。綜上所述,說明DGCR5 在調(diào)節(jié)這些免疫檢查點方面具有潛在作用。

        4 總結(jié)與展望

        越來越多研究證實了惡性腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展與lncRNA 密切相關(guān),它可作為惡性腫瘤早期診斷、精確治療和評估預(yù)后的潛在靶點[57]。LncRNA DGCR5 是lncRNA 家族的成員之一,也被發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織和細胞中異常表達,參與惡性腫瘤細胞生長的調(diào)控。

        通過總結(jié)分析近5 年lncRNA DGCR5 與惡性腫瘤的相關(guān)研究,我們發(fā)現(xiàn)大多研究揭示了DGCR5與microRNAs(miRNAs/miRs)的相互作用。DGCR5作為ceRNA 的潛在靶點作用于肺癌[28]、胃癌[38]、膽囊癌[42]、胰腺導(dǎo)管腺癌[46]等惡性腫瘤。DGCR5通過調(diào)控其下游靶點(miR-21、miR-2861、miR-195、miR-506、miR-873-5p、miR-1180、miR-211-5p、miR-330-5p、miR-22-3p、miR-23b、miR-346、miR-3619-5p、miR-320a、miR27a3p 等),調(diào)節(jié)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展,且DGCR5 與這些下游靶點均表現(xiàn)出負相關(guān)。同時,我們發(fā)現(xiàn)同一靶點也可以作用于不同的惡性腫瘤,如miR-21 作為DGCR5 的靶點作用于鼻咽癌[23]、結(jié)直腸癌[39],miR-211-5p 作為DGCR5 的靶點作用于非小細胞肺癌[29]、腎透明細胞癌[51]等。DGCR5 雖然在不同類型惡性腫瘤細胞或是同一類型惡性腫瘤不同細胞系表達水平存在差異,但卻都與microRNAs 呈負相關(guān),而在臨近正常組織細胞中卻無這樣的相互作用,這表明了DGCR5 可能是潛在生物標志物或靶點。LncRNA DGCR5 在惡性腫瘤作用通路也不盡相同,如Wnt/β-catenin信號通路在喉癌、肺癌、胰腺癌、宮頸癌等的作用機制為下調(diào)的DGCR5 可能通過抑制Wnt/β-catenin 信號通路及惡性腫瘤細胞EMT 抑制惡性腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移[58]。MEK/ERK1/2 和JNK/p38 MAPK 通路類似,在膽囊癌[42]、胰腺癌[45]中有報道DGCR5 也可激活這些信號通路而致腫瘤進展。與lncRNA DGCR5 相關(guān)的信號通路還有很多,但目前研究還未能找到一個能夠完全控制癌癥的關(guān)鍵節(jié)點及信號通路,應(yīng)該繼續(xù)深入挖掘,從而全面了解惡性腫瘤的發(fā)生機制,讓惡性腫瘤的診治更加精準、輕松、有效。此外,我們觀察到lncRNA DGCR5 可能與化療、靶向、放療及免疫治療有很大的相關(guān)性。我們可以通過調(diào)控lncRNA DGCR5 來抑制化療藥及靶向藥耐藥、增加放療及免疫治療的敏感性。

        LncRNA DGCR5 在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、耐藥中具有巨大潛力,但是對惡性腫瘤深入具體作用機制的探討仍比較有限。DGCR5 的表達大多數(shù)在體內(nèi)、體外表達一致,但有研究表明[42]DGCR5 表達在細胞試驗中是上調(diào)的,而在動物實驗中是下調(diào)的。LncRNA DCGR5 是作為抑癌或致癌因子作用于惡性腫瘤存在爭議,這些看似矛盾的研究結(jié)論從側(cè)面證實了在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中DGCR5 起到了非常復(fù)雜的作用,這也可能與它不同的亞型相關(guān)[34,47],我們在進一步的研究中需要區(qū)分DCGR5 的不同亞型、探索不同亞型的DCGR5 在惡性腫瘤中的作用機制,開展更多的關(guān)于DGCR5 亞型的靶點診治惡性腫瘤的動物、臨床研究,多中心、大量樣本研究證實DCGR5 在惡性腫瘤中的具體作用機制,證實DCGR5 對惡性腫瘤診治的價值,為臨床上惡性腫瘤的全程管理提供重要的理論依據(jù)。

        作者聲明:本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應(yīng)責任;并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存,可接受核查。

        學術(shù)不端:本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)的學術(shù)不端檢測。

        同行評議:經(jīng)同行專家雙盲外審,達到刊發(fā)要求。

        利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

        文章版權(quán):本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。

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