王曉飛，張美微，邵小光，王磊

（大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團(tuán)）生殖與遺傳醫(yī)學(xué)中心，遼寧 大連 116000）

子宮內(nèi)膜增生癥是指子宮內(nèi)膜長期受到雌激素的刺激而缺少孕激素拮抗，呈持續(xù)增生的一種疾病。其病理分類分為子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生 （endometrial hyperplasia without atypia，EH） 和子宮內(nèi)膜不典型增生 （endometrial atypical hyperplasia，AH）。近年來其發(fā)生率明顯升高，最新一項研究［1］顯示，在接受體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射-胚胎移植 （in vitrofertilization/intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer，IVF/ICSI-ET） 助孕的不孕癥患者中，子宮內(nèi)膜增生癥的發(fā)生率可達(dá)3%。近年來，越來越多的不孕癥患者在輔助生殖助孕過程中被診斷為子宮內(nèi)膜增生癥。2017年《中國子宮內(nèi)膜增生診療共識》 ［2］規(guī)范了子宮內(nèi)膜增生癥的診治，并建議對有生育要求的患者經(jīng)孕激素治療逆轉(zhuǎn)內(nèi)膜后應(yīng)積極助孕。2022年8月新發(fā)布的《中國內(nèi)膜增生管理指南》［4］提出，AH的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)后，助孕方式推薦輔助生殖技術(shù)［3-4］。既往研究［6］顯示，AH及早期子宮內(nèi)膜癌患者治療達(dá)到完全緩解后，會因各種不利因素導(dǎo)致妊娠率較低。但關(guān)于子宮內(nèi)膜增生癥患者在孕激素治療后IVF/ICSI-ET助孕的妊娠結(jié)局的相關(guān)研究較少。本研究擬分析有EH或AH病史的不孕癥患者經(jīng)孕激素治療達(dá)完全逆轉(zhuǎn)后行IVF/ICSI-ET助孕的臨床結(jié)局，并探討不同病理類型對子宮內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性隊列研究，分析2017年1月至2020年12月于大連市婦女兒童醫(yī)療中心 （集團(tuán)） 行IVF/ICSI助孕患者的臨床資料。將患者分為2組，研究組為既往有子宮內(nèi)膜增生癥病史且經(jīng)孕激素治愈的患者，對照組為同期單純因輸卵管因素接受IVF/ICSI助孕的患者，按照年齡與研究組進(jìn)行匹配。隨訪終點為獲得活產(chǎn)或使用完所有可利用胚胎。

子宮內(nèi)膜增生癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)宮腔鏡或診斷性刮宮獲取子宮內(nèi)膜，病理學(xué)檢查結(jié)果提示為EH/AH。EH指子宮內(nèi)膜過度增生，超出正常子宮內(nèi)膜增殖期晚期的范疇，可為彌漫性或局限性。AH指子宮內(nèi)膜腺體的增生明顯超過間質(zhì)，具有相同或相似于高分化子宮內(nèi)膜樣癌的細(xì)胞學(xué)特征，但缺乏明確的間質(zhì)浸潤［3］。治愈標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)口服孕激素或?qū)m內(nèi)放置曼月樂環(huán)規(guī)范治療，復(fù)查宮腔鏡活檢或分段診刮達(dá)到病理完全緩解。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<42歲；IVF/ICSI助孕后進(jìn)行過胚胎移植；臨床資料及隨訪資料完整；包括新鮮及解凍移植周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：夫妻雙方任何一方染色體異常者；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者；子宮異?；颊?，包括子宮畸形、子宮腺肌病、宮腔黏連；男方因素不孕者。本研究已獲得大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團(tuán)）倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者知情同意。

1.2 周期方案

按照本中心診療常規(guī)進(jìn)行控制性超促排卵，當(dāng)≥2～3個主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時，給予注射用人絨毛膜促性腺激素 （human chorionic gonadotropin，hCG，寧波人健藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司） 10 000 U扳機(jī)，扳機(jī)后36 h采卵。根據(jù)病史及男方精液情況，給予IVF/ICSI助孕。移植方案：取卵后第3天或第5天對胚胎行玻璃化冷凍或新鮮周期移植。解凍移植方案：采用自然周期、激素替代周期或降調(diào)節(jié)-激素替代周期準(zhǔn)備內(nèi)膜。排卵正常者采用自然周期解凍移植。黃體支持方案：地屈孕酮 （達(dá)芙通，雅培貿(mào)易上海有限公司） 10 mg，2次/d口服；黃體酮注射液 （廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司） 40 mg，1次/d肌注。于使用孕激素的第3天解凍卵裂期胚胎，第4天移植。如為囊胚，于第5天解凍并移植。

1.3 觀察指標(biāo)

優(yōu)質(zhì)胚胎評分標(biāo)準(zhǔn)：采卵后第3天胚胎細(xì)胞數(shù)≥6個，細(xì)胞碎片率≤10%；囊胚采用Gardner評分，4BB及以上級別為優(yōu)質(zhì)胚胎。優(yōu)胚移植率 （%） =移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)×100；著床率=孕囊數(shù)/總移植胚胎數(shù)×100；臨床妊娠率 （%） =臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100；晚期流產(chǎn)率 （%） =孕28～36周晚期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100；活產(chǎn)率 （%） =活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料2組間比較時，符合正態(tài)分布者采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布者采用秩和檢驗；多組間比較時，符合正態(tài)分布者采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用率 （%） 表示，組間比較采用χ2檢驗。P< 0.05 （雙側(cè)） 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)分析

研究組共納入85例，其中EH 50例，AH 35例。對照組納入145例。一般資料比較，2組年齡、激素水平、多囊卵巢綜合征 （polycystic ovarian syndrome，PCOS） 患者所占比例、每周期移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P> 0.05）。研究組體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 顯著高于對照組 （P< 0.01），原發(fā)不孕比例顯著高于對照組 （P= 0.002），不孕時間顯著長于對照組 （P= 0.001）。見表1。將2組基礎(chǔ)數(shù)據(jù)單因素分析中存在顯著差異的因素進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BMI是子宮內(nèi)膜增生癥的危險因素 （OR=1.295，95%CI：1.139～1.473）。見表2。

表1 2組患者一般臨床資料比較 Tab.1 Comparison of general clinical characteristics between the two groups

表1 2組患者一般臨床資料比較 Tab.1 Comparison of general clinical characteristics between the two groups

BMI，body mass index；E2，estradiol；FSH，follicle-stimulating hormone；AMH，anti-Müllerian hormone；PCOS，polycystic ovarian syndrome.

ItemControl group （n = 145） Endometrial hyperplasia group （n = 85）Z/t/χ2P Age （year） 32.29±3.4933.02±3.87-1.4210.155 BMI （kg/m2） 23.00±3.5026.59±3.86-5.341<0.001 Infertility duration （year） 3.85±3.03 4.89±2.76-3.3150.001 Rate of primary infertility （%） 57.977.69.1830.002 Basal E2 （pg/mL） 44.46±37.1444.90±36.29-0.7070.480 Basal FSH （IU/L） 6.91±2.12 6.13±1.991.8950.059 Basal AMH （ng/mL） 3.63±2.91 2.75±3.59-1.9220.055 Rate of PCOS （%） 29.734.10.4960.481

表2 內(nèi)膜增生癥危險因素logistics回歸分析Tab.2 Logistics regression analysis of risk factors for endometrial hyperplasia

進(jìn)一步將研究組分為EH和AH亞組再進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)2組年齡、BMI、不孕時間、原發(fā)不孕率、周期移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （均P> 0.05）。但AH組患者的子宮內(nèi)膜厚度低于EH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P= 0.031）。見表3。

表3 AH組與EH組一般情況及妊娠結(jié)局比較Tab.3 Comparison of gerneral clinical characteristics and pregnancy outcomes between AH and EH groups

2.2 臨床助孕結(jié)局比較

因研究組與對照組BMI存在顯著差異，進(jìn)一步將2組按BMI分層比較妊娠結(jié)局，即按BMI分為正常體質(zhì)量 （BMI 18.5～<24.0 kg/m2）、超重 （BMI 24.0～28.0 kg/m2）、肥胖 （BMI>28.0 kg/m2）。每個分層中2組間移植的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （均P> 0.05）。在超重組及肥胖組的人群中有子宮內(nèi)膜增生癥病史患者的內(nèi)膜厚度顯著低于對照組 （P=0.034，P= 0.017）。但各層患者中2組間臨床妊娠率、生化流產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率及移植周期活產(chǎn)率、新生兒出生體質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （均P> 0.05）。見表4。

進(jìn)一步將研究組分為EH亞組和AH亞組，比較2個亞組的臨床妊娠率、生化流產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率、每周期活產(chǎn)率及新生兒出生體質(zhì)量，均無統(tǒng)計學(xué)差異 （P> 0.05）。見表3。

3 討論

子宮內(nèi)膜增生癥是婦科常見疾病，其中，EH未來進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險為1%～3%，AH患者合并子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險高達(dá)19%～45%［7］。不孕癥患者通常在進(jìn)行不孕診療的過程中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生癥，因此在該人群中的檢出率高于正常人群。1項對接受IVF/ICSI 治療的不孕癥患者的橫斷面研究［8］顯示，該人群子宮內(nèi)膜增生癥的發(fā)生率約為3%。子宮內(nèi)膜增生癥的危險因素包括不孕、排卵障礙、異常子宮出血、肥胖、空腹血糖升高等［2］。本研究顯示，在IVF/ICSI助孕的患者中，BMI是子宮內(nèi)膜增生癥的獨立危險因素。研究［8］顯示，PCOS也是EH的一個危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜增生癥患者中PCOS所占比例高達(dá)34.1%，與既往研究結(jié)果一致。

本研究中，子宮內(nèi)膜增生癥患者原發(fā)不孕的比例更高，不孕時間更長。其原因與該類患者具備的不孕相關(guān)因素偏多有關(guān)，如長期無排卵或稀發(fā)排卵、內(nèi)膜異常，不利于胚胎著床。INOUE等［9］研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜增生癥藥物治療后妊娠結(jié)局的影響因素包括妊娠年齡、內(nèi)膜病變是否復(fù)發(fā)、排卵期子宮內(nèi)膜厚度。meta分析研究［10］顯示，BMI對IVF助孕患者的妊娠結(jié)局有負(fù)面影響，活產(chǎn)率降低，如肥胖患者合并PCOS時，預(yù)后較差。本研究中，研究組與對照組PCOS患者所占比例無明顯差異，可排除該項因素對研究結(jié)果的影響。因2組間BMI差異顯著，故按照BMI進(jìn)行分層，以排除該混雜因素的影響。在不同BMI分層的患者中，研究組與對照組妊娠結(jié)局無差異。范亞珍等［11］用傾向匹配評分法比較了78例子宮內(nèi)膜增生癥患者的IVF助孕結(jié)局，發(fā)現(xiàn)不孕癥合并子宮內(nèi)膜增生癥患者經(jīng)藥物治療后，不影響IVF-ET助孕的累積臨床妊娠率、累積活產(chǎn)率及新生兒體質(zhì)量，結(jié)論與本研究相似。

本研究發(fā)現(xiàn)，在超重及肥胖人群中，子宮內(nèi)膜增生癥患者子宮內(nèi)膜厚度薄于對照組，且AH患者子宮內(nèi)膜厚度薄于EH患者。子宮內(nèi)膜增生癥的治療多采用口服醋酸甲羥孕酮 （medroxyprogesterone acetate，MPA）。雖然MPA可引起子宮內(nèi)膜的組織學(xué)變化［12］，包括腺體與基質(zhì)的比率降低、腺體細(xì)胞數(shù)量減少、基質(zhì)蛻膜化和有絲分裂減少，可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮和變薄。MPA 治療停止后組織功能恢復(fù)可能需要相當(dāng)長的時間。超重是子宮內(nèi)膜增生癥及內(nèi)膜癌經(jīng)孕激素治療后復(fù)發(fā)的危險因素。因此合并較高的BMI及AH的患者，口服孕激素治療時間、劑量以及宮腔鏡檢查的次數(shù)都會增加，也是影響其子宮內(nèi)膜厚度的不利因素。雖然子宮內(nèi)膜厚度存在組間差異，但最終的妊娠結(jié)局未受顯著影響。SHAKERIAN等［13］對560個移植周期的研究也顯示，無論是新鮮周期還是解凍周期移植，根據(jù)子宮內(nèi)膜厚度無法預(yù)計活產(chǎn)率。但由于本研究樣本數(shù)量較少，無法明確子宮內(nèi)膜增生癥患者子宮內(nèi)膜厚度與活產(chǎn)率的相關(guān)性。

本研究顯示，不同病理類型對IVF/ICSI助孕妊娠結(jié)局無明顯影響。有研究［14］回顧性分析了64例子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生患者治療后的IVF助孕結(jié)局，發(fā)現(xiàn)無論是否合并AH，其生育結(jié)局無差異。

對于有生育需求的子宮內(nèi)膜增生癥患者，在大劑量孕激素治療前應(yīng)盡量明確不孕的病因，制定好助孕方案，以便在完成治療后，即至少1次子宮內(nèi)膜病理結(jié)果提示為陰性，可立即開始助孕。保留生育能力的子宮內(nèi)膜增生癥及早期內(nèi)膜癌的患者治療后進(jìn)行IVF 治療不會增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險［15］。子宮內(nèi)膜增生癥治愈后的患者IVF助孕時的卵巢刺激方案包括常規(guī)的短方案、拮抗劑方案、微刺激方案和孕激素促排卵 （progestin-primed ovarian stimulation，PPOS）方案等。目前沒有關(guān)于不同促排卵方案的有效性及復(fù)發(fā)風(fēng)險的報告。CHEN 等［16］比較了PPOS、拮抗劑、微刺激3種方案，發(fā)現(xiàn)PPOS方案組的優(yōu)質(zhì)胚胎率更高；誘導(dǎo)排卵的年齡和子宮內(nèi)膜病變的治療時間是子宮內(nèi)膜疾病復(fù)發(fā)的2個穩(wěn)定預(yù)測因子。建議促排卵治療期間可以聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑，以降低促排卵期間血清的雌激素水平［17］。目前認(rèn)為胚胎移植的策略可借鑒子宮內(nèi)膜癌治療后胚胎移植的經(jīng)驗，建議在控制性促排卵周期爭取進(jìn)行新鮮胚胎移植，以爭取盡早妊娠。對需要行冷凍胚胎移植患者最好采用自然周期進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥的患者推薦使用GnRha后小劑量雌激素人工周期方案［18］。

綜上所述，既往有子宮內(nèi)膜增生癥的不孕癥患者，雖然其不孕時間長，原發(fā)不孕比例高，經(jīng)孕激素治療后行IVF助孕的整體妊娠結(jié)局并未受到明顯影響。不同病理類型及BMI影響胚胎移植前的子宮內(nèi)膜厚度，但并不影響其移植周期活產(chǎn)率。因此，IVF/ICSI助孕可幫助經(jīng)孕激素治療后的子宮內(nèi)膜增生癥患者獲得較好的妊娠結(jié)局。