王蕊艷 陳輝 黃志新 陳勇 鐘建民

（江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西南昌 330038）

重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是常見的自身免疫性疾病，全球年發(fā)病率為（8～10）/100萬［1］。既往研究表明乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)可能是其主要發(fā)病機(jī)制［2］。根據(jù)受累肌群的不同，MG可分為眼肌型MG（ocular myasthenia gravis, OMG）和全身型MG，其中OMG 多發(fā)于兒童期。目前兒童OMG 尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid, GC）起效快、價(jià)格低廉，是主要治療藥物之一［3］。但長(zhǎng)期使用GC治療可導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，包括肥胖、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松等［4］，對(duì)兒童身心發(fā)育造成很大影響。如何改善用藥方案，以減少GC不良反應(yīng)成為臨床工作者關(guān)注的重點(diǎn)問題。已有研究報(bào)道，添加免疫抑制劑可減少GC劑量，從而減少GC引起的不良反應(yīng)［5］。但免疫抑制劑種類繁多，療效及不良反應(yīng)不確切，藥物選擇、具體使用方法、臨床安全性等問題尚無明確定論，且應(yīng)用于兒童的研究較少。本研究通過對(duì)2018—2023 年我院OMG 患兒使用不同免疫抑制劑治療方案的療效及安全性進(jìn)行分析，以期為優(yōu)化兒童OMG的臨床用藥方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選擇2018年2月—2023年2月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診治療的OMG 患兒130 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）年齡2～18 歲；（3）隨訪時(shí)間＞12個(gè)月；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；（2）對(duì)本研究所用藥物過敏者。

1.2 分組方案

GC 組根據(jù)Lindberg 等［7］治療方案，靜脈滴注甲潑尼龍15 mg/(kg·d)，連續(xù)3 d，停4 d 后再次使用，共用3個(gè)療程。隨后改為口服潑尼松，每日頓服1 mg/kg，每2 周減5 mg；降低至每日0.75 mg/kg時(shí)，每1個(gè)月減5 mg；降低至每日0.5 mg/kg時(shí)，每2個(gè)月減5 mg；直至每日20 mg，維持2個(gè)月；后每日15 mg，維持3 個(gè)月；后每日10 mg，維持6個(gè)月。

加用免疫抑制劑患兒初始GC 方案同GC 組，改為口服潑尼松時(shí)，加用不同的免疫抑制劑。嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）組加用MMF （上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031240），第1～3天、第4～6天、第7～9天劑量依次是0.5、1、1.5 mg/(kg·d)，維持劑量為4 mg/(kg·d)。氨甲蝶呤（methotrexate, MTX）組加用MTX（通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674），起始劑量為5 mg/m2，療效欠佳時(shí)加至15 mg/m2；他克莫司（tacrolimus, FK506）組加用FK506（愛爾蘭Astellas 公司；國(guó)藥集團(tuán)川抗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083943；浙江弘盛藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133162） 以0.0375～0.0500 mg/(kg·d)起始，每隔7 d 增加0.0375～0.0500 mg/kg，分2 次口服，均在餐前1 h 服藥。劑量改變且維持7 d 后檢查血藥谷濃度（谷濃度維持在20 ng/mL 以下），適當(dāng)調(diào)整劑量。當(dāng)患兒達(dá)到美國(guó)重癥肌無力基金協(xié)會(huì)工作組規(guī)定的最輕微表現(xiàn)或更好狀態(tài)且維持1個(gè)月以上［8］，可嘗試逐步減停GC。

1.3 評(píng)價(jià)量表

重癥肌無力定量評(píng)分量表（Quantitative Myasthenia Gravis, QMG）是美國(guó)重癥肌無力基金協(xié)會(huì)推薦進(jìn)行MG臨床試驗(yàn)優(yōu)先選用的工具，重癥肌無力日常活動(dòng)量表（Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL）用于對(duì)MG患者生活質(zhì)量的定量評(píng)價(jià)［9］。QMG 與MG-ADL 分別包括13 個(gè)項(xiàng)目和8個(gè)項(xiàng)目，各項(xiàng)目評(píng)分均由輕至重評(píng)0～3分。分別于給藥當(dāng)天及治療1、3、6、9、12 個(gè)月時(shí)進(jìn)行量表評(píng)價(jià)，測(cè)評(píng)均在患兒回院復(fù)診時(shí)由主治醫(yī)師面對(duì)面詢問，并記錄測(cè)評(píng)結(jié)果。

1.4 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)治療前后MG-ADL 評(píng)分情況進(jìn)行療效判定，改善≥90%為痊愈，50%～89%為顯效，25%～49%為好轉(zhuǎn)，＜25%為無效［8］。有效率=（痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)包括GC 不良反應(yīng)（滿月臉、肥胖、高血糖、骨質(zhì)疏松、高血壓等）、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低、肝功能損害等。

滿月臉判定標(biāo)準(zhǔn)：患兒面如滿月、皮膚發(fā)紅，伴皮質(zhì)醇水平增高且晝夜節(jié)律消失，地塞米松抑制試驗(yàn)陽性者。肥胖判定標(biāo)準(zhǔn)參照2009 年《中國(guó)0～18 歲兒童、青少年身高、體重的標(biāo)準(zhǔn)化生長(zhǎng)曲線》 標(biāo)準(zhǔn)［10］。高血糖判定標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L 或餐后血糖≥11.1 mmol/L。骨質(zhì)疏松判定標(biāo)準(zhǔn)：雙能X線骨密度Z＜-2。高血壓判定標(biāo)準(zhǔn)：參考美國(guó)兒科學(xué)會(huì)2017 年發(fā)布的兒童、青少年高血壓篩查與管理臨床實(shí)踐指南［11］及中國(guó)高血壓防治指南［12］，經(jīng)3 個(gè)或以上時(shí)間點(diǎn)測(cè)量血壓，嬰幼兒、學(xué)齡前期兒童、學(xué)齡期兒童、13 歲以上兒童高血壓臨界值分別為100/60、110/70、120/80、140/90 mmHg。出現(xiàn)上述任何一種情況均判定為GC不良反應(yīng)。

胃腸道反應(yīng)包括腹脹、腹瀉、嘔吐等。白細(xì)胞降低判定標(biāo)準(zhǔn)［13］：≥10 歲兒童低于4.5×109/L；＜10 歲低于5.0×109/L。肝功能指標(biāo)正常范圍：谷丙轉(zhuǎn)氨酶0～40 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶0～50 U/L，升高至正常值2倍以上為肝功能異常［13］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）

［M（P25，P75）］進(jìn)行描述，組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和率或構(gòu)成比（%）進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Boferroni校正法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組一般資料比較

4組患兒性別、年齡、病程、前驅(qū)感染、雙眼受累、基線QMG 及MG-ADL 評(píng)分、基線潑尼松劑量、隨訪時(shí)間方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 4組OMG患兒一般資料比較

2.2 4組治療后各時(shí)間點(diǎn)QMG評(píng)分比較

治療3個(gè)月，F(xiàn)K506組QMG評(píng)分低于其他3組（P＜0.05）。治療1、6、9、12個(gè)月各組QMG評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 4組治療后各時(shí)間點(diǎn)QMG評(píng)分比較 ［M（P25，P75），分］

2.3 4組治療后各時(shí)間點(diǎn)MG-ADL評(píng)分比較

治療3 個(gè)月，F(xiàn)K506 組MG-ADL 評(píng)分低于其他3 組（P＜0.05）。治療1、6、9、12 個(gè)月各組MGADL 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 4組治療后各時(shí)間點(diǎn)MG-ADL評(píng)分比較 ［M（P25，P75），分］

2.4 4組治療后各時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較

4組治療各時(shí)間點(diǎn)有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 4組各時(shí)間點(diǎn)有效率比較 ［例（%）］

2.5 4組各時(shí)間點(diǎn)潑尼松劑量比較

治療3 個(gè)月，F(xiàn)K506 組潑尼松劑量低于GC 組（P＜0.05）；治療6 個(gè)月、9 個(gè)月，MMF 組、MTX組、FK506 組潑尼松劑量均低于GC 組（P＜0.05）。見表5。

表5 4組各時(shí)間點(diǎn)潑尼松劑量比較 ［M（P25，P75），mg/d］

2.6 4組不良反應(yīng)比較

各組均無發(fā)生肌無力危象病例，各組治療期間均出現(xiàn)不同程度的GC 不良反應(yīng)。治療12 個(gè)月后，MMF組、MTX組、FK506組分別出現(xiàn)GC不良反應(yīng)6 例（18%）、5 例（17%）、6 例（16%），發(fā)生率低于GC組（12例，41%）（P＜0.05），各組GC不良反應(yīng)的具體癥狀表現(xiàn)見表6。治療期間，MMF組出現(xiàn)1 例（3%），MTX 組出現(xiàn)3 例（10%）白細(xì)胞降低。其他輕微腸道不適、嘔吐均在可耐受范圍內(nèi)。

表6 4組GC不良反應(yīng)比較 ［例（%）］

3 討論

本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)月，F(xiàn)K506 組QMG、MG-ADL 評(píng)分低于其他3 組，而治療6、9、12 個(gè)月，各組QMG、MG-ADL 評(píng)分及有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示FK506 可在治療早期改善兒童OMG療效，而MMF、MTX在改善療效方面作用不明顯。MMF 主要通過有效抑制鳥嘌呤核苷脫氫酶活性，影響鳥嘌呤代謝過程，進(jìn)而選擇性抑制T、B 淋巴細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)過程，發(fā)揮抗炎作用［14］。有研究認(rèn)為MMF 治療MG 效果與潑尼松相當(dāng)，且可有效避免潑尼松的不良反應(yīng)，但部分研究發(fā)現(xiàn)MMF療效并不明顯［15］。MTX可通過抑制嘌呤和嘧啶的生物合成，最終抑制細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抑制T、B 淋巴細(xì)胞的作用，但其治療MG 的具體機(jī)制仍未明確［16］。Meta 分析發(fā)現(xiàn)，MTX 并未改善MG 患者M(jìn)G-ADL 評(píng)分、肌力水平等指標(biāo)［17］。FK506屬于脂溶性藥物，高度選擇性地抑制輔助性T細(xì)胞，以及抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子的活化而產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫抑制功能［18］。日本研究認(rèn)為，F(xiàn)K506 起效時(shí)間短、療效好，尤其適合高齡患者、兒童及難治性O(shè)MG［19］，但歐美的研究持不同觀點(diǎn)［20］。王鐘情等［21］研究發(fā)現(xiàn)，使用FK506的患者達(dá)到完全緩解的時(shí)間更短，但隨訪28 個(gè)月后，最終達(dá)到完全緩解患者比例與對(duì)照組比較沒有差異，因此指出，其他研究認(rèn)為FK506 有更好的療效可能是因?yàn)殡S訪時(shí)間太短所致。Cron 等［22］報(bào)道，與全身型MG患者相比，F(xiàn)K506在治療兒童OMG患者時(shí)較低的血藥濃度即能得到較好療效，并且?guī)缀鯖]有不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)K506的主要優(yōu)勢(shì)在于起效快，在治療早期（3個(gè)月）有助于改善患兒癥狀與生活質(zhì)量，但在治療6個(gè)月以后，其效果與其他3 組無明顯差異，本研究結(jié)果與王鐘情等［21］研究一致。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月，F(xiàn)K506組潑尼松劑量低于GC 組；治療6、9 個(gè)月，MMF 組、MTX 組、FK506 組潑尼松劑量均低于GC 組；治療12個(gè)月后，MMF組、MTX組、FK506組GC不良反應(yīng)分別為18%、 17%、 16%， 均低于GC 組（41%），表明加用免疫抑制劑可有效減少GC 劑量和不良反應(yīng)。這主要是由于免疫抑制劑和GC具有協(xié)同免疫抑制作用，GC 通過誘導(dǎo)T 或B 淋巴細(xì)胞凋亡，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及樹突狀細(xì)胞的成熟而發(fā)揮免疫抑制作用，免疫抑制劑則通過抑制致敏淋巴細(xì)胞的增殖、活化而發(fā)揮免疫抑制作用，二者在MG免疫治療中具有協(xié)同作用［8］。免疫抑制劑促進(jìn)了GC 藥效的發(fā)揮，同時(shí)免疫抑制劑具有“激素增敏”效應(yīng)，改善了MG患者對(duì)GC治療的敏感性，提高了GC 的利用率，進(jìn)而減少GC 用量。但是，MG 免疫治療的進(jìn)行會(huì)引起MG 免疫病理機(jī)制的改變，導(dǎo)致基因表達(dá)變化，引起MG發(fā)病的免疫損傷途徑、免疫損傷靶點(diǎn)發(fā)生變化，進(jìn)而使MG對(duì)免疫抑制劑治療的敏感性降低，其“激素增敏”效應(yīng)也隨之下降。

綜上，兒童OMG 加用不同類型免疫抑制劑均可減少GC用量和不良反應(yīng)，可能與藥物協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。FK506 在治療早期效果優(yōu)于其他免疫抑制劑，對(duì)于病情較重的患兒，早期使用FK506 可較快起效，待病情穩(wěn)定后，可考慮價(jià)格相對(duì)低廉的藥物方案。此外，與MTX 比較，F(xiàn)K506 治療較少出現(xiàn)白細(xì)胞降低。但本研究樣本較小，可能存在一定偏倚，結(jié)論還需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。