劉太祥 施麗萍

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室/

國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江杭州 310052）

低血壓是超早產(chǎn)兒生后早期心血管系統(tǒng)適應(yīng)階段的主要挑戰(zhàn)之一。從宮內(nèi)胎兒循環(huán)向生后新生兒循環(huán)的轉(zhuǎn)變過程中，會引起早產(chǎn)兒不成熟心肌細胞前后負荷及血流動力學(xué)狀態(tài)的變化，再加上動脈導(dǎo)管的延遲關(guān)閉、腎上腺皮質(zhì)功能低下、圍生期窒息、感染及正壓通氣等，最終導(dǎo)致低血壓的發(fā)生［1-2］。據(jù)統(tǒng)計，15%～50%的超早產(chǎn)兒生后早期會出現(xiàn)低血壓，并且低血壓的發(fā)生率與胎齡和出生體重密切相關(guān)［3］。

血壓主要取決于心輸出量及體循環(huán)阻力，主要作用是分配血流，從而保障器官功能的正常。血壓的下降往往伴隨心輸出量或體循環(huán)血流量的減少、氧供需間失衡，進而引起細胞缺氧、代謝紊亂及器官功能障礙［4］。有研究表明，超早產(chǎn)兒生后早期血流動力學(xué)不穩(wěn)定與各種并發(fā)癥，如嚴重腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、肺出血、支氣管肺發(fā)育不良、運動發(fā)育遲緩、聽力損害有關(guān)，并且增加死亡風(fēng)險［5-9］。

本研究對我院收治的超早產(chǎn)兒生后早期病例資料及并發(fā)癥情況進行回顧性分析，并探討出生后72 h 內(nèi)發(fā)生低血壓的危險因素，從而為改善超早產(chǎn)兒的預(yù)后和降低病死率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2019年1月—2022年4月在我院新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit,NICU）住院的123 例超早產(chǎn)兒作為研究對象。入院后采用有創(chuàng)動脈或無創(chuàng)袖帶法持續(xù)監(jiān)測外周動脈血壓，根據(jù)生后72 h 內(nèi)是否發(fā)生低血壓分為低血壓組和正常血壓組。納入標準：（1）胎齡＜28周；（2）入院時日齡＜72 h。排除標準：（1）存在除動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）、房間隔缺損、小型室間隔缺損之外的復(fù)雜性先天性心臟??；（2）嚴重先天畸形；（3）感染性休克；（4）臨床資料缺失。

本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（2022-IRB-136），并獲得豁免知情同意。

1.2 臨床資料收集

（1）母孕期情況：是否有妊娠高血壓性疾病、妊娠糖尿病、絨毛膜羊膜炎、多胎妊娠，以及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用情況等；（2）新生兒一般情況：胎齡、出生體重、是否為小于胎齡兒（small for gestational age, SGA）、出生方式、性別、5 min Apgar 評分及生后首次血氣分析結(jié)果等；（3）呼吸窘迫綜合征及機械通氣治療情況：入院時氧合指數(shù)（oxygenation index, OI）、肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant, PS）應(yīng)用情況、是否有嚴重肺動脈高壓、 一氧化氮吸入（nitric oxide inhalation, iNO）情況、有創(chuàng)機械通氣及72 h 內(nèi)撤機情況；（4）PDA 及其治療情況：包括PDA 相關(guān)的心臟超聲指標、有血流動力學(xué)意義的PDA（hemodynamically significant PDA, hsPDA）、藥物或手術(shù)治療情況；（5）生后1周內(nèi)治療情況，如血管活性藥物應(yīng)用的時機、種類及劑量；（6）生后1周內(nèi)≥Ⅲ度IVH、嚴重肺出血、急性腎損傷等并發(fā)癥發(fā)生情況；（7）預(yù)后：7 d內(nèi)死亡情況。

1.3 床旁心臟超聲監(jiān)測

采用GE Vivid? iq便攜式心臟超聲診斷儀對納入研究對象在生后0～72 h 內(nèi)進行PDA 大小及其多普勒超聲的監(jiān)測，具體測量指標包括：PDA直徑、左心房/主動脈根部直徑之比（ratio of the left atrium to aorta diameter, LA/Ao）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter, LVEDD）、左心室短軸縮短率 （left ventricular fractional shortening, LVFS）、多普勒超聲［經(jīng)動脈導(dǎo)管收縮期峰值流速（peak systolic flow velocity, PSFV）、經(jīng)動脈導(dǎo)管舒張末期流速（end diastolic flow velocity,EDFV）］及經(jīng)導(dǎo)管血流頻譜等。

1.4 定義

（1）超早產(chǎn)兒定義為胎齡＜28周者［10］。

（2）正常血壓及低血壓的定義：出生后72 h內(nèi)平均動脈壓大于或等于胎齡為正常血壓，若低于同胎齡早產(chǎn)兒正常血壓持續(xù)15 min 以上為低血壓［11］。血管活性-正性肌力藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素等）的使用時機、劑量及調(diào)整均由我院主治及以上醫(yī)師根據(jù)患兒臨床狀態(tài)及血壓情況決定，并計算血管活性-正性肌力藥物評分（vasoactive inotropic score, VIS）。VIS=多巴胺劑量［μg/(kg·min)］ +多巴酚丁胺劑量［μg/(kg·min)］+10×米力農(nóng)劑量［μg/(kg·min)］+100×腎上腺素劑量［μg/(kg·min)］ +100×去甲腎上腺素劑量［μg/(kg·min)］ +10 000× 血管加壓素劑量［U/(kg·min)］［12］。

（3）通過多普勒超聲測量經(jīng)動脈導(dǎo)管的分流方向和速度將PDA分流類型分為以下4類。右向左分流型：右向左分流＞30%心動周期；進展型：雙向分流，右向左分流＜30%心動周期；脈沖型：脈沖型左向右分流，PSFV/EDFV≥2；自然關(guān)閉型：連續(xù)性左向右分流，PSFV/EDFV＜2［13］。

（4）hsPDA 定義為PDA 直徑＞2 mm，且LA/Ao＞1.4［14］。

1.5 樣本量計算

本研究的研究設(shè)計為診斷性試驗，采用MedCalc軟件計算樣本量。假設(shè)低血壓組和正常血壓組患兒的比例為1∶2，期望的受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC 曲線）的曲線下面積至少達到0.80，假設(shè)α=0.01，β=0.05，則低血壓組至少需要22例，正常血壓組44例，共66 例。假設(shè)有10%的失訪率，共至少需要樣本數(shù)73例。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料以均值±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。低血壓的影響因素分析采用多因素logistic 回歸分析。采用ROC 曲線分析評估相關(guān)指標預(yù)測超早產(chǎn)兒生后發(fā)生低血壓的價值。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況、治療及心臟超聲指標

共有123例超早產(chǎn)兒符合納入標準，其中低血壓組41 例，正常血壓組82 例；男性69 例（56.1%），女性54 例（43.9%）；平均胎齡（26.7±0.9）周，平均出生體重（907±166）g。低血壓組胎齡和出生體重低于正常血壓組，入院時OI、PS應(yīng)用比例及有創(chuàng)機械通氣比例高于正常血壓組（P＜0.05）。2組間母孕期情況、SGA比例、男性比例、順產(chǎn)比例、5 min Apgar 評分、酸堿度、乳酸、堿剩余及72 h 內(nèi)撤機失敗率等指標的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 低血壓組和正常血壓組母孕期及新生兒臨床特征的比較

在生后72 h內(nèi)心臟超聲指標方面，低血壓組患兒PDA 直徑大于正常血壓組，hsPDA 比例及進展型PDA 比例高于正常血壓組，而自然關(guān)閉型PDA的比例則低于正常血壓組，低血壓組PSFV 及EDFV 均小于正常血壓組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組間脈沖型PDA比例、右向左分流型PDA 比例、LA/Ao、LVEDD 及LVFS 等指標的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 多因素logistic回歸分析及ROC曲線分析

以生后72 h是否發(fā)生低血壓作為因變量，以低血壓組和正常血壓組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為自變量，即胎齡、出生體重、OI、PS應(yīng)用、有創(chuàng)機械通氣、PDA 直徑、hsPDA、PSFV、EDFV、進展型PDA、自然關(guān)閉型PDA等指標納入分析，結(jié)果顯示，出生體重較低、PDA 直徑較大及hsPDA 是超早產(chǎn)兒發(fā)生低血壓的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 低血壓危險因素的多因素回歸分析

將出生體重、PDA 直徑及hsPDA 三者作為聯(lián)合指標進行ROC 曲線分析，顯示其預(yù)測超早產(chǎn)兒生后72 h 內(nèi)發(fā)生低血壓的曲線下面積為0.873（95%CI：0.802～0.944，P＜0.001），靈敏度和特異度分別為73.2%和91.5%，見圖1。

圖1 聯(lián)合指標預(yù)測低血壓的ROC曲線

2.3 低血壓組和正常血壓組患兒治療、并發(fā)癥及預(yù)后的比較

低血壓組中，39 例（95%）生后接受PS 及機械通氣治療，35 例（85%） 合并hsPDA，4 例（10%）合并圍生期窒息。低血壓組患兒均接受正性肌力藥物應(yīng)用，平均VIS 為（12±8）分。與正常血壓組比較，低血壓組7 d 內(nèi)藥物或手術(shù)關(guān)閉PDA比例更高（P＜0.05）。另外，低血壓組出現(xiàn)≥Ⅲ度IVH 和嚴重肺出血的患兒比例及7 d 內(nèi)病死率均顯著高于正常血壓組（P＜0.05）。見表3。

表3 低血壓組和正常血壓組早期并發(fā)癥及預(yù)后的比較

3 討論

早產(chǎn)兒低血壓與胎齡及出生體重密切相關(guān)，并且隨著胎齡及出生體重的下降其發(fā)病率逐漸升高［15］。在本研究中，低血壓組胎齡和出生體重均顯著低于正常血壓組，多因素回歸分析顯示出生體重是低血壓的獨立危險因素。

超早產(chǎn)兒的PDA 發(fā)生率較高，與其導(dǎo)管平滑肌發(fā)育不成熟，對生后的高氧環(huán)境刺激不敏感及血漿前列腺素水平較高等有關(guān)［16］。PDA 延遲關(guān)閉會引起導(dǎo)管水平持續(xù)的左向右分流，并增加不成熟心肌細胞的容量負荷造成心室功能障礙，從而引起體循環(huán)血流量減少及低血壓［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)PDA 直徑較大和hsPDA 是低血壓的獨立危險因素，并且低血壓組需要早期藥物或手術(shù)關(guān)閉PDA的患兒比例明顯高于正常血壓組，提示PDA 是超早產(chǎn)兒早期出現(xiàn)低血壓的重要原因。然而，目前早產(chǎn)兒PDA 的治療時機仍存在爭議［19］。近年來，基于床旁心臟超聲的血流動力學(xué)監(jiān)測，早期識別hsPDA 并進行個體化治療的早期目標性治療被提出［20］。有研究發(fā)現(xiàn)早期目標性治療關(guān)閉PDA 可以減少早期嚴重肺出血發(fā)生率、后期藥物治療率及病死率［21-23］，但仍需要更多大型前瞻性隊列研究探討早期目標性治療的價值。

早產(chǎn)兒嚴重肺出血或IVH 等出血性并發(fā)癥通常發(fā)生在出生后72 h 內(nèi)，與圍生期血流動力學(xué)改變及hsPDA 密切相關(guān)，可導(dǎo)致長期的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和死亡［24-25］。早產(chǎn)兒心肌細胞對過渡期心血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)變過程中引起的前后負荷增加的代償能力有限，進而導(dǎo)致心功能障礙和血壓波動，伴隨經(jīng)導(dǎo)管大量的左向右分流及腦自主調(diào)節(jié)功能受損，最終導(dǎo)致肺出血和IVH 的發(fā)生［26］。有研究發(fā)現(xiàn)，與未患IVH者相比，出現(xiàn)IVH患兒的平均動脈壓顯著降低［27］。Thewissen 等［28］亦發(fā)現(xiàn)低血壓時早產(chǎn)兒腦缺氧持續(xù)時間明顯延長，并增加了早期IVH或死亡風(fēng)險，本研究結(jié)果與之相一致。

然而，早產(chǎn)兒低血壓的管理仍有爭議。首先，早產(chǎn)兒的目標血壓及低血壓的定義仍未統(tǒng)一；另外，有研究指出，正性肌力藥物暴露及不恰當?shù)乃幬锔深A(yù)會明顯增加早產(chǎn)兒IVH 及死亡風(fēng)險［29］。因此，當早產(chǎn)兒出現(xiàn)低血壓時，應(yīng)通過持續(xù)監(jiān)測血壓并結(jié)合組織灌注指標，如尿量、毛細血管再充盈時間、乳酸、堿剩余、中心靜脈血氧飽和度等進行綜合評估。同時結(jié)合床旁超聲和近紅外光譜等其他監(jiān)測技術(shù)獲取有價值的信息，進一步分析低血壓的病因，并指導(dǎo)低血壓患兒的液體輸注、血管活性藥物選擇、呼吸機策略及PDA 的管理等［2］。

本研究的局限性主要有：（1）本研究的研究對象來自一所兒童?？漆t(yī)院，該醫(yī)院主要接收由其他醫(yī)院轉(zhuǎn)診來的危重早產(chǎn)兒，因此無法完整獲取患兒產(chǎn)時是否進行臍帶擠壓或延時結(jié)扎等信息，可能對分析早期低血壓的危險因素產(chǎn)生影響。（2）本研究為回顧性分析，所有的低血壓患兒均給予血管活性藥物治療，可能忽視了部分存在“允許性低血壓”的患兒。因此，應(yīng)設(shè)計基于組織灌注及器官血流的個體化治療的前瞻性隊列研究進一步探討干預(yù)超早產(chǎn)兒低血壓的預(yù)后。（3）本研究主要觀察超早產(chǎn)兒合并低血壓的近期并發(fā)癥及預(yù)后，研究結(jié)論并不適用于評價遠期預(yù)后。

綜上所述，低血壓在超早產(chǎn)兒的循環(huán)適應(yīng)階段十分常見，其發(fā)生與PDA 密切相關(guān)，并顯著增加早期嚴重并發(fā)癥及死亡的風(fēng)險。臨床醫(yī)生可以通過臨床及心臟超聲指標預(yù)測低血壓的風(fēng)險，采取及時恰當?shù)难鲃恿W(xué)治療以改善預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。