陳小欣,陳惠,容敏婷

作者單位： 570100 ?？谑兴幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測中心

銀杏內(nèi)酯注射液是臨床神經(jīng)科常用的活血類中藥[1],具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效,主要有效成分為白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C等[2]。銀杏內(nèi)酯注射液可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等途徑緩解缺血再灌注損傷,保護神經(jīng)功能[3],適用于缺血性腦卒中恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證的治療。筆者通過檢索?？谑猩蠄髧宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),2019年前無銀杏內(nèi)酯注射液的藥品不良反應(yīng)(ADR)報告,自2019年開始有所增加,這可能與銀杏內(nèi)酯注射液臨床應(yīng)用廣泛、醫(yī)護人員主動上報ADR的意識增強等因素有關(guān),但也提示其可能存在一定的不合理用藥風(fēng)險。本文通過對2019年1月—2021年12月海口市上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的64例疑似涉及銀杏內(nèi)酯注射液的ADR報告進行分析,旨在探究銀杏內(nèi)酯ADR的特點,為其安全、合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)(?？跀?shù)據(jù)庫),對2019年1月—2021年12月上報的懷疑藥品為銀杏內(nèi)酯注射液的ADR報告進行檢索,對報告內(nèi)容進行逐項審核,剔除重復(fù)和關(guān)聯(lián)性評價為“可能無關(guān)”“無法評價”的報告,共篩選出銀杏內(nèi)酯注射液ADR報告64例,以海口市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為準。

1.2 研究方法 采用回顧性研究分析方法對64例ADR報告進行分類整理和統(tǒng)計分析,包括ADR報告類型、性別與年齡、ADR發(fā)生時間、原患疾病及用藥原因、ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)、ADR報告類型及轉(zhuǎn)歸等方面,探究其發(fā)生的原因和特點。

2 結(jié) 果

2.1 銀杏內(nèi)酯注射液ADR報告類型 ?？谑?019年前尚無銀杏內(nèi)酯注射液ADR報告,自2019年開始有所增加,且新的、嚴重報告占比較高,見表1。

2.2 ADR報告涉及患者年齡及性別分布情況 64例銀杏內(nèi)酯注射液ADR報告中,男性29例,女性35例,男女比例為0.8∶1;年齡≥65歲患者占70.3%,見表2。

2.3 ADR發(fā)生時間分布 64例銀杏內(nèi)酯注射液ADR報告中,ADR發(fā)生于用藥第1天有53例(占82.8%),最早1例ADR發(fā)生在首次用藥10 min內(nèi),最長1例發(fā)生在連續(xù)用藥7 d時,見表3。

表3 ADR發(fā)生時間分布

2.4 ADR報告涉及患者原患疾病及用藥原因 64例銀杏內(nèi)酯注射液ADR報告中,患者原患疾病及用藥原因主要為腦梗死、高血壓等(53例,占82.8%),應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液主治活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)等。超功能主治用藥11例(占17.2%),其原患疾病主要為惡性腫瘤、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、非胰島素依賴型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn) 64例ADR報告共涉及臨床表現(xiàn)125例次,累及皮膚及其附件損害66例次(占52.8%),呼吸系統(tǒng)損害21例次(占16.8%),全身性損害19例次(占15.2%),神經(jīng)系統(tǒng)損害10例次(占8.0%)、消化系統(tǒng)損害9例次(占7.2%)。其中新的ADR臨床表現(xiàn)70例次(占56.0%),見表4。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

典型病例1.患者,女,97歲,因腦梗死于2020-06-27靜脈滴注銀杏內(nèi)酯注射液6 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml,約輸入15 min 20 ml后,出現(xiàn)咽喉異物感和呼吸困難癥狀。停藥后,給予注射用甲潑尼龍治療3 h后,癥狀逐漸有所好轉(zhuǎn)。此后未再繼續(xù)使用該藥。

典型病例2.患者,女,47歲,因腦梗死入院治療,于2020-09-27給予銀杏內(nèi)酯注射液10 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,1 h后出現(xiàn)頭暈加重,感胸悶、心悸,伴有全身冒汗,四肢及腹部可見散在皮疹,伴有瘙癢。測血壓198/102 mmHg?？紤]ADR,立即給予檢查心電圖,異丙嗪注射液25 mg肌內(nèi)注射抗過敏治療,經(jīng)治療患者癥狀改善、皮疹消退。

2.6 報告類型及轉(zhuǎn)歸情況 64例ADR報告中,報告類型為已知一般報告29例(占45.3%),新的一般34例(占53.1%),嚴重報告1例(占1.6%)。64例患者在停止用藥或給予干預(yù)治療后均好轉(zhuǎn)或治愈。

3 討 論

3.1 患者因素分析 64例ADR報告中,年齡≥65歲患者占70.3%。銀杏內(nèi)酯注射液主要用于治療輕、中度腦梗死經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證,癥見半身不遂、口舌歪斜、肢體麻木等,這類疾病多發(fā)于中老年人,隨著患者年齡增加,伴隨生理功能減退、藥物的代謝能力下降等,機體對藥物的吸收、代謝和排泄功能會出現(xiàn)不同程度降低,從而導(dǎo)致較高的ADR發(fā)生率。此外,75歲以上患者占比達37.5%,但該藥的藥品說明書中明確提示75歲以上老年人用藥的安全性和有效性尚未確定,對該藥物的反應(yīng)存在個體差異。因此臨床用藥時應(yīng)嚴格評估患者綜合因素,遵照說明書的要求辨證用藥,一旦使用,需加大對老年患者的用藥監(jiān)護,密切關(guān)注ADR與肝腎功能狀態(tài)。

3.2 ADR發(fā)生時間分析 64例ADR報告中,銀杏內(nèi)酯注射液ADR發(fā)生于患者用藥第1天占82.8%,發(fā)生在用藥30 min內(nèi)者占28.1%。有研究表明,銀杏內(nèi)酯注射液ADR大多數(shù)發(fā)生在靜脈滴注過程中[4]。也有研究表明,ADR的發(fā)生可能與滴注速度等因素有關(guān)。因此,臨床應(yīng)用時,應(yīng)按照說明書的要求,以不超過40～60滴/min的滴速緩慢靜脈滴注,同時加強患者用藥過程監(jiān)測,重點關(guān)注過敏反應(yīng)的發(fā)生,一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)應(yīng)立即停藥,出現(xiàn)嚴重ADR者及時進行救治[5]。

3.3 用藥原因及臨床用藥情況分析 銀杏內(nèi)酯注射液功能主治為活血化瘀,通經(jīng)活絡(luò)。但臨床也有較多超說明書用藥情況。64例銀杏內(nèi)酯注射液ADR報告中,銀杏內(nèi)酯注射液超功能主治用藥11例(占17.2%),用于治療惡性腫瘤、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、非胰島素依賴型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等?！躲y杏葉提取物注射液臨床應(yīng)用中國專家共識(2019)》推薦銀杏葉提取物注射液可用于眩暈、視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變等疾病治療[6]。雖然銀杏內(nèi)酯類是銀杏葉中特有的活性成分,與銀杏葉提取物注射液同屬銀杏葉注射制劑,兩者說明書中適應(yīng)證并不相同,超功能主治使用的有效性和安全性均無法確定。李從文等[7]報道顯示,銀杏內(nèi)酯與化療、放療法相結(jié)合時能夠提高療效,減少ADR,增加化療或放療的有效性,改善機體的免疫系統(tǒng),但具體的作用機制尚需進一步研究。銀杏內(nèi)酯注射液藥品說明書中注明尚未收集到藥物相互作用的相關(guān)資料,臨床上有銀杏內(nèi)酯注射液與其他活血化瘀類藥物聯(lián)合使用情況,由于臨床用藥不規(guī)范,如中西藥聯(lián)合使用不正確、用法用量不正確、未辨證施治等,可能導(dǎo)致重復(fù)用藥、用藥過量等情況,從而導(dǎo)致ADR的發(fā)生。但也有研究表明,銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合其他藥物使用可提高療效,如通竅化栓湯聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液可有效改善急性腦梗死患者的腦血管血流動力學(xué)及凝血功能[8];丁苯酞軟膠囊與銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合治療可有效改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)、肢體功能,且ADR少[9];銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合尼莫地平片,可改善中風(fēng)后輕度認知障礙,提高臨床療效[10];銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合依達拉奉注射液及重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓可強化溶栓效果,促進神經(jīng)功能恢復(fù)[11]。建議聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液時,應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配,不可放置過久,在藥品調(diào)配后2 h內(nèi)使用完畢;聯(lián)合其他藥物時,液體調(diào)換前必須以適量液體沖管,最好間隔一定時間輸注,以減少藥物間相互作用,避免ADR的發(fā)生。

3.4 臨床表現(xiàn)及發(fā)生機制分析 64例銀杏內(nèi)酯注射液報告中涉及ADR主要臨床表現(xiàn)125例次,其中70例次為新的ADR(占56.0%),累及系統(tǒng)/器官分別是皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害,主要ADR表現(xiàn)為皮膚潮紅、瘙癢、皮疹、發(fā)熱、畏寒、頭暈、舌發(fā)麻、惡心、嘔吐、胸悶、心悸、氣促、呼吸困難等。其中皮膚及附件損害發(fā)生率最高,占52.8%,主要表現(xiàn)為過敏癥狀。其次為呼吸系統(tǒng)損害(占16.8%)、全身性損害(占15.2%),神經(jīng)系統(tǒng)損害(占8.0%)、消化系統(tǒng)損害(占7.2%)。銀杏葉類制劑ADR可能與銀杏葉提取物中殘留的銀杏酸有關(guān)[12],銀杏酸可引起過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性等[13]。此外,中藥注射液的成分復(fù)雜,所含的蛋白質(zhì)、生物大分子物質(zhì)、制劑中添加的輔料或提純過程中殘留的雜質(zhì),均可能刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng),從而引發(fā)過敏反應(yīng)[14]。本研究中64例患者出現(xiàn)ADR后經(jīng)停藥或給予對癥治療,均痊愈,未影響疾病治療。臨床應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液前,應(yīng)詳細了解患者對銀杏類制劑的主要成分以及乙醇、甘油等輔料的過敏史,以減少因成分過敏導(dǎo)致的ADR,另外,銀杏內(nèi)酯只能單獨使用,與其他藥物配伍使用時易出現(xiàn)微粒數(shù)量增多,從而增加ADR發(fā)生率。并且該藥說明書中規(guī)定的溶媒為5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液,臨床使用時應(yīng)按照說明書要求選擇溶媒配伍。

2例典型病例在靜脈滴注銀杏內(nèi)酯注射液后出現(xiàn)了胸悶、心悸和呼吸困難等ADR,該藥說明書中明確提及,應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用,且用藥期間(尤其是開始30 min),應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)。一旦出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng),應(yīng)立即停藥,并采取相應(yīng)救治措施,用藥結(jié)束后應(yīng)觀察至少30 min,因此過敏體質(zhì)者,嚴重心、肝、腎臟疾病患者應(yīng)慎用銀杏內(nèi)酯注射液。

4 小 結(jié)

銀杏內(nèi)酯注射液是臨床比較常用的活血化瘀類輔助用藥,因適應(yīng)證范圍廣、療程長、聯(lián)合用藥等諸多原因,易造成濫用的情況,導(dǎo)致ADR的發(fā)生,損害患者的用藥安全,根據(jù)上市后ADR評估結(jié)果,國家藥品監(jiān)督局于2022年5月發(fā)布修訂銀杏內(nèi)酯注射液說明書的公告,要求藥品上市許可持有人對新增ADR發(fā)生機制主動開展上市后的安全性研究,及時修訂完善說明書。臨床醫(yī)師、藥師根據(jù)新修訂說明書的內(nèi)容進行充分的獲益/風(fēng)險分析再給患者用藥。使用前詳細詢問患者的過敏史,有過敏史者慎用。對中老年患者,聯(lián)合用藥時,應(yīng)嚴格遵循說明書規(guī)定的適應(yīng)證、禁忌證、用法用量,制定科學(xué)合理的給藥方案。中藥注射液作為中藥的一種現(xiàn)代化制劑,因成分復(fù)雜、生產(chǎn)工藝與質(zhì)量標準不完善等原因?qū)е轮兴幾⑸鋭〢DR發(fā)生率高,安全性有待提高。隨著中藥注射劑的臨床應(yīng)用逐漸增多,其導(dǎo)致的ADR也越來越受到關(guān)注,在目前中藥注射劑臨床研究證據(jù)不充分,說明書中“ADR”“相互作用”等項多為尚不明確的情況下,建議加強臨床醫(yī)生合理用藥培訓(xùn)和臨床藥師的干預(yù),加強用藥中和用藥后的監(jiān)護,促進臨床用藥的安全、有效、合理。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。