呂銀鳳,薛 萌,黃欣月,譚美姝,侯文婧,單安山

(東北農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院 動(dòng)物營養(yǎng)與飼料科學(xué)學(xué)科,黑龍江 哈爾濱 150030)

抗菌藥物是一類能夠抑制細(xì)菌、真菌等病原微生物生長繁殖或直接殺滅病原微生物的化學(xué)物質(zhì),如抗生素、抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)等[1-2]。自1928年英國科學(xué)家弗萊明(Alexander Fleming)發(fā)現(xiàn)第一個(gè)抗生素—青霉素以來,抗生素被廣泛應(yīng)用于疾病的防治中,挽救了無數(shù)的生命。起初,抗生素是一種被用作治療細(xì)菌感染的藥物,然而近年來抗菌藥物的超標(biāo)使用、無節(jié)制濫用,導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)重。技術(shù)迭代緩慢致使新藥研發(fā)困難,細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的速度遠(yuǎn)超過新抗菌藥物研發(fā)速度,抗菌藥物尤其是抗生素領(lǐng)域的專利申請數(shù)量在2011年后呈現(xiàn)下降的趨勢[3],世界范圍內(nèi)即將面臨重癥細(xì)菌感染無藥可用的境地。因此,合理使用現(xiàn)有抗菌藥物,提升抗菌藥物的利用效率,抑制細(xì)菌耐藥性的發(fā)展迫在眉睫。本文就不同抗菌藥物的抗菌機(jī)制,以及細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn),重點(diǎn)介紹極具抗生素替代潛質(zhì)的AMPs與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合抗菌的策略。該策略作為一種新的治療耐藥細(xì)菌感染和減少細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的有效方法,發(fā)揮協(xié)同增效的抗菌作用,降低單個(gè)抗菌藥物的用量,創(chuàng)新AMPs應(yīng)用策略,為解決傳統(tǒng)抗菌藥物耐藥性問題提供新方向。

1 抗菌藥物的抗菌機(jī)制

抗菌藥物的抗菌機(jī)制主要有以下4種:抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成,破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),干擾細(xì)菌內(nèi)DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及翻譯,破壞蛋白質(zhì)合成。值得注意的是,抗菌藥物不僅可以通過其中某一種機(jī)制發(fā)揮抗菌作用,也可以通過多種機(jī)制相結(jié)合的方式發(fā)揮抗菌效力[4]。

根據(jù)細(xì)菌種類不同細(xì)菌的細(xì)胞壁成分主要包括肽聚糖、脂多糖及磷壁酸等,是許多抗菌藥物作用的靶點(diǎn)?？咕幬锬軌?qū)е录?xì)胞壁成分生物合成機(jī)制發(fā)生故障,出現(xiàn)合成和降解的無效循環(huán),從而誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡[5-7]。細(xì)胞壁內(nèi)側(cè)的細(xì)胞膜是保護(hù)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的重要屏障。人們普遍認(rèn)為,AMPs主要通過破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),使細(xì)胞膜上形成孔道,致使細(xì)胞溶解,從而殺滅病原微生物[8-11]。目前已發(fā)現(xiàn)的AMPs破膜機(jī)制主要包括“桶板”“毯式”“環(huán)孔”等模式,如陽離子AMPs首先與呈負(fù)電性的細(xì)胞膜結(jié)合,隨后AMPs通過不同模式透化細(xì)菌細(xì)胞膜,影響細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的生命活動(dòng)[12],見圖1。

圖1 陽離子AMPs與細(xì)胞膜的相互作用示意圖[12]

在DNA復(fù)制過程中,DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶催化DNA鏈的斷裂與結(jié)合,影響DNA鏈的拓?fù)錉顟B(tài)。旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV作為DNA復(fù)制過程中最重要的兩個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶,是抗菌藥物常見靶點(diǎn)[13-14]。目前DNA聚合酶也是研究較為廣泛的藥物潛在靶點(diǎn)[15-16]。此外,抗菌藥物可以通過與RNA聚合酶結(jié)合,干擾細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄及RNA延伸,起到殺菌作用[17]。部分抗菌藥物還能夠通過干擾蛋白質(zhì)合成起始階段、肽鏈的延伸、氨基酸代謝等發(fā)揮抗菌功能[18]。某些富含脯氨酸的AMPs可以被細(xì)菌的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)載體經(jīng)主動(dòng)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)特定靶點(diǎn),與70S核糖體相互作用進(jìn)而破壞蛋白質(zhì)合成,達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的[19-20]。

2 細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生

耐藥的發(fā)生是細(xì)菌在持續(xù)抗菌藥物作用下,感受自身所處的不良環(huán)境條件而產(chǎn)生的防御機(jī)制。細(xì)菌通過細(xì)胞膜通透性改變,主動(dòng)外排泵系統(tǒng)過表達(dá),作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)改變,抗菌藥物的破壞與修飾,以及攜帶外源性耐藥基因等方式對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性,如圖2所示[21]。

圖2 內(nèi)在及獲得性耐藥機(jī)制示意圖[21]

細(xì)胞膜的通透性以及抗菌藥物進(jìn)入細(xì)胞的能力是決定藥物療效的關(guān)鍵性因素,一些細(xì)菌細(xì)胞膜通道或細(xì)胞壁孔道的改變,使得抗菌藥物不易進(jìn)入菌體,進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性[22-23]。藥物外排泵在細(xì)菌中普遍存在,不僅能減少抗菌藥物在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的積累,還為細(xì)菌提供了足夠的時(shí)間適應(yīng)不同藥物,進(jìn)入菌體的藥物在外排泵作用下迅速排出,菌體細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低,耐藥性隨之產(chǎn)生[24-26]。藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的改變則會(huì)降低藥物與靶點(diǎn)的親和力,進(jìn)而導(dǎo)致抗菌藥物活性減弱或失活,是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的另一重要機(jī)制[18,27-28]。此外,抗菌藥物在發(fā)揮作用的過程中其本身也可能被降解或發(fā)生結(jié)構(gòu)改變,該過程往往有酶的參與。一方面,蛋白酶的水解作用導(dǎo)致對酶敏感的抗菌藥物的關(guān)鍵反應(yīng)中心被破壞或發(fā)生不易逆轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)重排;另一方面,抗菌藥物的共價(jià)修飾阻礙藥物與其靶點(diǎn)的相互作用,從而導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生[29]。

如果僅依靠上述耐藥機(jī)制,細(xì)菌的多重耐藥(multidrug resistance,MDR)不易在短時(shí)間內(nèi)暴發(fā)。此外,細(xì)菌還通過偶聯(lián)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)獲得攜帶耐藥基因的DNA元件,以水平基因轉(zhuǎn)移(horizontal gene transfer,HGT)的方式從其他細(xì)菌中獲得外源性耐藥基因,整合入自身基因組而產(chǎn)生MDR[30-31]。

3 聯(lián)合用藥協(xié)同抗菌

由于細(xì)菌耐藥性的持續(xù)發(fā)展,致使很多嚴(yán)重的臨床細(xì)菌感染使用現(xiàn)有抗菌藥物很難達(dá)到理想的治療效果,而新藥研發(fā)緩慢,成本較高,推廣困難,且同樣存在引發(fā)耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。因此,基于不同抗菌藥物對細(xì)菌抗菌機(jī)制不同而進(jìn)行聯(lián)合用藥,有望成為對抗細(xì)菌耐藥性的新策略。此策略能夠?qū)F(xiàn)有抗菌藥物進(jìn)行再利用,使抗菌效果最大化,避免新藥研發(fā)的巨額費(fèi)用。與單一抗菌藥物相比,抗菌藥物聯(lián)用具有多靶點(diǎn)的抗菌作用方式,能夠有效殺滅耐藥菌株,并抑制細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。

3.1 協(xié)同抗菌機(jī)制 目前,學(xué)者們主要集中于以下四種協(xié)同抗菌機(jī)制的研究:增強(qiáng)抗菌藥物的滲透性,抑制共同的生化途徑,抑制細(xì)菌內(nèi)某些保護(hù)性酶的產(chǎn)生,以及細(xì)胞壁活性劑的組合。其中,對增強(qiáng)抗菌藥物的滲透性報(bào)道最廣泛,此機(jī)制主要是基于其中一個(gè)抗菌藥物對細(xì)菌細(xì)胞膜通透性及功能的影響,使另一個(gè)抗菌藥物進(jìn)入細(xì)胞的效率升高或抑制細(xì)胞膜上外排泵對抗菌藥物的外排作用,進(jìn)而提高細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物的濃度,提升抗菌效果。AMPs與抗菌藥物的聯(lián)用多采用此機(jī)制發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。AMPs可以改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性,促進(jìn)抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞,作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)[32],見圖3。除此之外,兩種不同的抗菌藥物能夠通過共同抑制某一生化途徑,如蛋白質(zhì)合成等而增強(qiáng)抗菌作用。最近研究[33-34]表明,具有抗炎和抗氧化作用的雙氫青蒿素與頭孢呋辛能夠協(xié)同抑制蛋白質(zhì)生成。許多細(xì)菌還能夠產(chǎn)生不同種類的保護(hù)性酶如β-內(nèi)酰胺酶,能夠水解青霉素等作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的β-內(nèi)酰胺類抗生素,導(dǎo)致此類抗生素作用效果不佳。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可抑制耐藥菌內(nèi)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生,故臨床上常將β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如relebactam與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用,以有效保護(hù)抗生素不被水解,進(jìn)而使抗生素抗菌作用發(fā)揮至最大[35]。作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的化合物除β-內(nèi)酰胺類抗生素外,還有糖肽類、磷霉素等[36]。2022年研究[37]發(fā)現(xiàn),同為細(xì)胞壁活性劑的亞胺培南與磷霉素聯(lián)用能夠通過干擾細(xì)胞壁代謝產(chǎn)生協(xié)同作用。

除單一細(xì)菌自身能夠?qū)咕幬锂a(chǎn)生耐藥性外,細(xì)菌黏附于物體表面,通過分泌多糖等物質(zhì)使彼此聚集在一起并進(jìn)一步增殖,最終形成致密的具有屏障作用的生物膜,抵抗抗菌藥物的作用,使得細(xì)菌的耐藥性大幅度提高。因此,有學(xué)者將對細(xì)菌生物膜具有高度破壞作用的抗菌藥物與其他不具有生物膜破壞作用或破壞作用較小的抗菌藥物聯(lián)用,以期能夠發(fā)揮協(xié)同抗菌活性。已有研究[38]發(fā)現(xiàn),AMPs能夠破壞細(xì)菌生物膜,當(dāng)AMPs與抗菌藥物聯(lián)合使用時(shí),AMPs的抗生物膜特性能夠提高抗菌藥物的抗菌效果。

3.2 傳統(tǒng)抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 傳統(tǒng)方法的單一抗菌藥物治療細(xì)菌感染很容易引起耐藥,而抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用,即同時(shí)使用兩種或兩種以上的抗菌藥物,通過作用于多個(gè)靶點(diǎn),從而提高抗菌效果,延緩耐藥性的發(fā)展,是目前對現(xiàn)有傳統(tǒng)抗菌藥物再利用的有效方式。

抗菌藥物的協(xié)同抗菌活性可通過棋盤法測定聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物的最低抑菌濃度計(jì)算部分抑菌濃度指數(shù)(fractional inhibitory concentration index,FIC index)來評價(jià),當(dāng)FIC index≤0.5時(shí),判定為協(xié)同作用;當(dāng)0.5

金黃色葡萄球菌是一種革蘭陽性球形細(xì)菌,能夠引起局部感染甚至危及生命,萬古霉素和環(huán)丙沙星等常被用于治療金黃色葡萄球菌感染。為避免單獨(dú)使用這些抗菌藥物在治療過程中可能引發(fā)的耐藥性問題,Kamble等[44]提出聯(lián)合使用不同抗菌藥物,將達(dá)托霉素和萬古霉素這類針對細(xì)胞結(jié)構(gòu)的抗生素與另一種作用于DNA復(fù)制或蛋白質(zhì)合成過程的抗菌藥物如環(huán)丙沙星或妥布霉素兩兩組合;所有組合均顯示出協(xié)同效應(yīng),并以劑量依賴的方式抑制和破壞生物膜。由此可見,這些傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合使用比單獨(dú)使用兩者中任何一種藥物更為有效,并有望緩解細(xì)菌耐藥問題。

3.3 AMPs與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用 MDR菌的出現(xiàn)以及隨后使用傳統(tǒng)抗菌藥物治療的失敗,助推了新型抗菌藥物的研發(fā)。AMPs作為生物體天然免疫系統(tǒng)的組成部分,鑒于其廣譜的抗菌活性、無殘留、無污染等特點(diǎn),被認(rèn)為具有開發(fā)為新型抗菌藥物替代抗生素的潛質(zhì)。更重要的是,普遍認(rèn)為AMPs通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整性發(fā)揮抗菌作用,此種抑菌方式不易引發(fā)耐藥性,同時(shí)也為聯(lián)合用藥研究提供了理論基礎(chǔ)。目前,關(guān)于AMPs與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合使用的研究已有諸多報(bào)道,且普遍認(rèn)為二者的協(xié)同抗菌機(jī)制是AMPs對細(xì)菌細(xì)胞膜的破壞作用,致使細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物濃度升高。本課題前期研究發(fā)現(xiàn),具有細(xì)菌細(xì)胞膜破壞活性的AMPs與多種抗菌藥物聯(lián)用能夠提高抗菌活性,且對臨床分離的耐藥菌株也具有較好的抗菌活性[45-46]。如富含脯氨酸的脂肽C12-PRP在與二甲胺四環(huán)素或利福平聯(lián)合應(yīng)用時(shí),可顯著提高二者對MDR和廣譜耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性,脂肽C12-PRP具有進(jìn)一步開發(fā)為抗菌藥物佐劑的潛質(zhì)[47]。此外,有研究[48-49]發(fā)現(xiàn),AMPs與同樣作用于細(xì)菌細(xì)胞膜的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)也可以產(chǎn)生協(xié)同抗菌效果。Field等[49]研究發(fā)現(xiàn),AMPs Nisin與抗生素多黏菌素E聯(lián)合應(yīng)用時(shí),AMPs Nisin大幅降低多黏菌素E抑制細(xì)菌生物膜所需的藥物濃度,提高抗生素的抗菌效率和細(xì)菌對抗生素的敏感性。Jahangiri等[48]研究表明,AMPs Nisin和多黏菌素E聯(lián)合應(yīng)用對廣譜耐藥型鮑曼不動(dòng)桿菌和多黏菌素E耐藥性銅綠假單胞菌均表現(xiàn)出協(xié)同抗菌活性。

部分AMPs存在一定細(xì)胞毒性且易被蛋白酶水解,也是制約其在臨床中應(yīng)用的又一重要原因[50]。目前,為了最大限度地提高AMPs對不同細(xì)胞的選擇性,一些研究試圖通過序列修飾、肽鏈雜合和氨基酸替代等方法對AMPs進(jìn)行修飾或改造。AamAP1-lysine是以蝎毒中發(fā)現(xiàn)的AMPs AamAP1作為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)獲得的一種合成肽衍生物,其與左氧氟沙星、氯霉素、利福平、紅霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí),對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌表現(xiàn)出不同程度的協(xié)同抗菌作用,且在一些組合中AamAP1-lysine的最小抑菌濃度甚至從3 μmol/L降低至0.01 μmol/L[51]。Almaaytah等[51]對AamAP1-lysine與利福平聯(lián)用的抗生物膜活性研究中,測得FIC index低至0.058,表現(xiàn)出強(qiáng)協(xié)同作用。Duan等[52]研究也發(fā)現(xiàn),來源于斑馬魚的AMPs衍生肽Pt5-1c與抗生素聯(lián)用后促進(jìn)抗生素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞,從而對MDR菌產(chǎn)生協(xié)同抗菌效應(yīng)以及抗生物膜效應(yīng)。

3.4 AMPs與其他化合物的協(xié)同抗菌作用 除傳統(tǒng)抗菌藥物外,某些AMPs與其他化合物也可產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。如蜂源AMPs Melittin是一種研究比較透徹的水溶性好、系統(tǒng)毒性高的AMPs。Melittin能夠破壞細(xì)菌細(xì)胞膜,具有強(qiáng)抗菌活性[53]。孫楠等[54]研究發(fā)現(xiàn),Melittin與檸檬酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對大腸埃希菌、腸炎沙門菌及金黃色葡萄球菌均顯示出協(xié)同抗菌效應(yīng),當(dāng)與乙酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對腸炎沙門菌表現(xiàn)為協(xié)同抗菌作用。微生物源AMPs是由微生物分泌的用來保護(hù)自身并殺滅或抑制其他微生物的小分子多肽,通常具有廣譜抗菌活性,如利用側(cè)孢短芽孢桿菌產(chǎn)生的AMPs Brevilaterin[55-56]。寧亞維等[57]研究證實(shí),Brevilaterin與檸檬酸兩者協(xié)同抑制大腸埃希菌的生長,破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性,導(dǎo)致細(xì)胞變形、DNA降解及細(xì)胞內(nèi)容物泄漏。檸檬酸能夠有效抑制有機(jī)酸的降解,延緩食物腐敗,同時(shí)Brevilaterin與檸檬酸聯(lián)合應(yīng)用降低了單個(gè)抗菌藥物的使用量,有望在食品保鮮中推廣應(yīng)用[58]。

4 AMPs與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)展

4.1 食品防腐 AMPs用作防腐劑,具有熱穩(wěn)定性好、安全無毒、抗菌性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),因此在食品的防腐和保鮮中具有廣闊的應(yīng)用前景。AMPs Nisin在人體內(nèi)不會(huì)長期積累,毒性小,作為食品防腐劑具有很高的安全性,且在某些地區(qū)已經(jīng)被批準(zhǔn)在食品貯藏中使用。Mirhoseini等[59]研究發(fā)現(xiàn),Nisin與氧化鎂納米顆粒具有協(xié)同抗菌效應(yīng),應(yīng)用于牛奶的殺菌滅活中,能夠降低牛奶中大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌的菌群數(shù)量。Nisin與香芹酚的聯(lián)用同樣能抑制牛奶中細(xì)菌繁殖,有望成為奶制品的保鮮策略[60]。此外,Li等[61]將β-環(huán)糊精與Nisin聯(lián)合應(yīng)用,有效提高了Nisin在胰蛋白酶中的穩(wěn)定性,延緩Nisin的降解,顯著抑制低熟豬肉中細(xì)菌的生長繁殖,使豬肉保持原有營養(yǎng)價(jià)值和獨(dú)特的風(fēng)味。

4.2 醫(yī)藥衛(wèi)生 目前,由MDR菌引起的醫(yī)院獲得性感染嚴(yán)重危害公共衛(wèi)生安全,迫切需要研發(fā)新的抗菌策略攻克細(xì)菌耐藥性。AMPs具有多種生物學(xué)功能,在先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[62]。在AMPs臨床應(yīng)用策略創(chuàng)新研究中,Salouti等[63]發(fā)現(xiàn),當(dāng)AMPs MBP-1與銀納米粒子聯(lián)合使用時(shí),顯著降低金黃色葡萄球菌的定植率,提高傷口愈合率?？咕幬锫?lián)合應(yīng)用在體內(nèi)的協(xié)同抗菌活性也得到證實(shí)。張馨元等[64]研究發(fā)現(xiàn),AMPs LL-37和酰胺酶聯(lián)合使用抑制感染糞腸球菌小鼠體內(nèi)臟器中細(xì)菌的增殖,減輕臟器病理損傷。探索其協(xié)同機(jī)制發(fā)現(xiàn),酰胺酶先破壞細(xì)菌細(xì)胞壁,有利于AMPs LL-37接觸到細(xì)菌細(xì)胞膜,LL-37不僅能破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)引起菌體細(xì)胞內(nèi)容物外泄,還能夠與細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸相結(jié)合,影響細(xì)胞的生命活動(dòng),兩機(jī)制相輔相成有效提高對糞腸球菌的殺傷效率。與此同時(shí),該方法降低酰胺酶的使用量,抑制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。最近研究[65]發(fā)現(xiàn),LL-37與萬古霉素、阿奇霉素、多黏菌素等抗生素聯(lián)合使用有望成為治療銅綠假單胞菌感染的新策略。此外,AMPs LP-23、DP-23和SPO與慶大霉素聯(lián)用對臨床分離的耐慶大霉素的大腸埃希菌表現(xiàn)出協(xié)同抗菌作用,進(jìn)一步證實(shí)了AMPs與抗菌藥物聯(lián)用在治療耐藥菌株引起的細(xì)菌感染方面具有很大潛力[66]。

4.3 動(dòng)物養(yǎng)殖 在動(dòng)物養(yǎng)殖中,AMPs可用于改善動(dòng)物健康狀況,促進(jìn)動(dòng)物生長,提高生長性能[67]。王莉等[68]研究證實(shí),天蠶素和β-甘露聚糖酶對鵪鶉的生長有協(xié)同促進(jìn)作用,一種合理的解釋是β-甘露聚糖酶可降解甘露聚糖成為甘露寡糖,而甘露寡糖和AMPs均可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)細(xì)胞,減少腸道有害菌,提高日增重,降低料肉比。在肉雞日糧中聯(lián)合添加天蠶素和合生素改善了肉雞小腸黏膜結(jié)構(gòu),促進(jìn)小腸黏膜免疫細(xì)胞增殖[69]。另一個(gè)被廣泛研究的豬源AMPs PR-39與阿莫西林、土霉素、硫酸鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用,針對畜禽常見病原菌表現(xiàn)出明顯協(xié)同抗菌作用[70]。

5 小結(jié)與展望

細(xì)菌出于自我保護(hù)的原因?qū)ΜF(xiàn)有抗菌藥物產(chǎn)生耐藥,且隨著細(xì)菌耐藥的不斷發(fā)展對人類健康的威脅日益加劇。本文綜述基于不同抗菌機(jī)制的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用是在不開發(fā)新藥的前提下,最經(jīng)濟(jì)高效的抑制細(xì)菌耐藥性,治療臨床細(xì)菌感染的策略之一。在諸多抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用研究中,AMPs與傳統(tǒng)抗菌藥物協(xié)同抗菌成為了研究熱點(diǎn),且有望攻克細(xì)菌耐藥性。但抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對于不同細(xì)菌的最佳組合、臨床抗菌效果,以及是否仍存在引發(fā)耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)等問題仍需深入研究,以期抗菌藥物協(xié)同抗菌策略在食品、醫(yī)療、畜牧等領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。