胥甜甜,呂燕妮,張秀瑩,涂穎秋,胡戀琪,賴福崇,漆啟華

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.藥學(xué)部; 2.骨科,江西 南昌 330006)

脊柱感染是指病原菌引起的可累及椎體、椎間盤、椎管等部位的感染性疾病,根據(jù)病因的不同可分為非特異性感染(如細(xì)菌引起的化膿性感染)和特異性感染(如結(jié)核分枝桿菌)等?；撔约怪装ㄗ倒枪撬柩?、椎間盤炎和硬膜外膿腫,好發(fā)于腰椎,其次是胸椎、頸椎、骶骨,發(fā)生率為每年0.4/10萬～2.0/10萬[1],主要臨床癥狀為持續(xù)背痛或頸部疼痛、發(fā)熱等,甚至有些患者出現(xiàn)神經(jīng)相關(guān)癥狀?；撔约怪椎脑缙谂R床表現(xiàn)通常是非特異性的,容易誤診或漏診,而且感染可以通過多種方式在局部播散,如從椎體或椎間盤進(jìn)入椎管的感染可能導(dǎo)致硬膜外膿腫甚至細(xì)菌性腦膜炎,椎體和椎間盤的破壞可能導(dǎo)致脊柱不穩(wěn)定和塌陷。隨著椎體的塌陷,受感染的骨或肉芽組織可能向后進(jìn)入椎管,造成神經(jīng)壓迫或血管閉塞,容易導(dǎo)致災(zāi)難性后果。這給臨床的診斷和治療帶來極大的挑戰(zhàn),因此選用對病原微生物敏感的抗菌藥物治療非常關(guān)鍵[2],但臨床病原菌培養(yǎng)陽性率低,根據(jù)流行病學(xué)和臨床評估可能感染源和病原菌后依靠經(jīng)驗(yàn)性用藥顯得至關(guān)重要?！渡８５驴刮⑸镏委熤改稀?021版[3]建議,化膿性脊柱炎經(jīng)驗(yàn)性治療首選萬古霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素(頭孢他啶、頭孢曲松)或左氧氟沙星,萬古霉素多年來一直是治療化膿性脊柱炎的首選藥物。然而隨著萬古霉素在臨床的廣泛應(yīng)用,特別是應(yīng)用于骨感染治療中發(fā)現(xiàn),萬古霉素對骨組織的滲透性不佳,且臨床常報(bào)道其腎毒性、白細(xì)胞下降等不良反應(yīng),引起了臨床的關(guān)注。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析該院2019年1月—2022年12月骨科收治的使用萬古霉素或利奈唑胺治療的化膿性脊柱炎患者120例病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者臨床資料記錄完整;(2)使用萬古霉素或利奈唑胺的患者;(3)確診為化膿性脊柱炎。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者臨床病史資料記載不詳;(2)隨訪失敗患者;(3)合并其他感染者。見圖1。

圖1 化膿性脊柱炎患者納入研究流程圖

1.2 化膿性脊柱炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8](1)有腰背部疼痛、發(fā)熱、神經(jīng)癥狀等化膿性脊柱炎相關(guān)臨床表現(xiàn);(2)影像學(xué)提示有椎體破壞、椎間隙破壞及軟組織腫脹或膿腫形成等;(3)紅細(xì)胞沉降率(ESR)>20 mm/h,C反應(yīng)蛋白(CRP)>10 mg/L;(4)穿刺液或術(shù)中留取標(biāo)本分離出病原菌或血培養(yǎng)2次陽性;(5)組織病理學(xué)提示化膿性炎癥。根據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn),具備臨床表現(xiàn),加上病原學(xué)或病理學(xué)證據(jù)者,可明確診斷。

1.3 研究方法 所有患者確診為化膿性脊柱炎后,于治療前送檢血或組織標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。利奈唑胺組給予利奈唑胺葡萄糖注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20184068,規(guī)格:300 mL/600 mg)聯(lián)合第三代頭孢或左氧氟沙星治療,600 mg,q12h。萬古霉素組給予萬古霉素[VIANEX S.A.(PLANT C),藥品批準(zhǔn)文號H20140174,規(guī)格500 mg/瓶]聯(lián)合第三代頭孢或左氧氟沙星治療,1 000 mg/次,q12h。建立標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集模板,對患者的基本信息、住院信息、手術(shù)信息等進(jìn)行收集,包括患者的年齡、性別、手術(shù)資料、病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(感染指標(biāo)、血生化、血常規(guī))等。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 通過對患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、臨床癥狀等評定患者的臨床療效。臨床體征和癥狀完全消失,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常,且培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰定義為痊愈;臨床癥狀改善明顯,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果接近正常,但未達(dá)到正常水平為有效;臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢測各項(xiàng)指標(biāo)未改善,甚至加重,則為無效,總有效率=(痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。觀察指標(biāo):(1)治療前后通過白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、ESR、CRP水平評估臨床療效;(2)采用視覺模擬量表(VAS)評分比較兩組患者治療前后的疼痛評分,總分為10分,得分越高表示疼痛越劇烈;(3)采用Oswestry功能障礙指數(shù)問卷表(ODI)評估比較兩組患者治療前后腰椎功能評分,分值為0～29分,分越高表示腰椎功能恢復(fù)效果越好[9];(4)詳細(xì)并準(zhǔn)確記錄患者治療期間發(fā)生的藥物不良反應(yīng)、治療時(shí)間和治療所需費(fèi)用。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 將患者分為萬古霉素組(71例)和利奈唑胺組(49例)。萬古霉素組中女性34例,男性37例,年齡13～96歲,平均(61.80±2.10)歲,36例行病損清除術(shù)。利奈唑胺組中女性27例,男性22例,年齡14～81歲,平均(60.38±1.87)歲,27例行病損清除術(shù)。涂片有革蘭陽性球菌病例34例,其中使用利奈唑胺13例,使用萬古霉素21例。兩組患者的年齡、性別等資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果:所有患者在抗菌藥物使用前均送血培養(yǎng),行穿刺活檢術(shù)及病損清除術(shù)患者均送組織或膿液培養(yǎng)。其中利奈唑胺組標(biāo)本來源分布情況:12例膿、1例血,其中8例檢出金黃色葡萄球菌,1例檢出糞腸球菌,4例檢出表皮葡萄球菌;萬古霉素組標(biāo)本來源分布情況:17例膿、4例血,其中16例檢出金黃色葡萄球菌,5例檢出表皮葡萄球菌;以上病原菌對萬古霉素、利奈唑胺均敏感。

表1 120例化膿性脊柱炎患者基本資料

2.2 兩組患者治療前后炎性指標(biāo)比較 兩組患者入院時(shí)炎性指標(biāo)WBC、中性粒細(xì)胞百分比(N%)、CRP、ESR水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組患者治療后WBC、N%、CRP水平較入院時(shí)均有下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),提示治療后改善明顯。但治療后萬古霉素組與利奈唑胺組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表2,提示利奈唑胺組療效與萬古霉素組降低患者炎性指標(biāo)效果相當(dāng)。

表2 兩組患者治療前后炎性指標(biāo)變化比較

2.3 兩組治療效果比較 VAS評分的分?jǐn)?shù)越高疼痛程度越嚴(yán)重,ODI分?jǐn)?shù)越高功能障礙越嚴(yán)重。結(jié)果顯示,兩組患者的用藥療效比較,兩者VAS評分和ODI評分均有明顯下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。但萬古霉素組與利奈唑胺組兩組間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表3。

表3 兩組患者VAS評分和ODI評分比較

利奈唑胺組治療有效率為97.96%,萬古霉素組為97.18%,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。萬古霉素組治療時(shí)間(26.83±1.82)d,利奈唑胺組治療時(shí)間(24.47±1.94)d,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療有效率比較

2.4 典型病例 患者A:男性,29歲,腰痛1周伴雙下肢疼痛5 d入院,血培養(yǎng)陰性,經(jīng)驗(yàn)性使用利奈唑胺(600 mg,q12h,靜脈滴注)抗感染治療一周后,行“后路椎管內(nèi)膿腫切開引流+L2～S2椎管擴(kuò)大減壓神經(jīng)根減壓+椎板回植術(shù)”,術(shù)中取標(biāo)本送培養(yǎng)提示MRSA,繼續(xù)使用利奈唑胺抗感染治療,3周后患者疼痛明顯緩解,炎性指標(biāo)改善明顯,見圖2。患者B:男性,12歲,因腰背疼痛10 d、間斷發(fā)熱入院,用藥前送血培養(yǎng)陰性,使用萬古霉素(1 g,q12h,靜脈滴注)抗感染治療,5 d后行“脊柱感染病灶穿刺活檢術(shù)”,術(shù)中取標(biāo)本送培養(yǎng)提示MRSA,3周后患者疼痛明顯緩解,無發(fā)熱,炎性指標(biāo)下降,見圖3。兩例患者術(shù)后6個(gè)月復(fù)查均提示病情穩(wěn)定。

注:a、b為術(shù)前腰椎X線正側(cè)位片;c為術(shù)前CT示骨質(zhì)未見明顯破壞;d為術(shù)前MRI示L2～S2椎管內(nèi)外、椎旁及左側(cè)L5～S1豎脊肌內(nèi)多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化病灶,并軟組織腫脹;e、f為術(shù)后半年腰椎正側(cè)位片;g為術(shù)后半年MRI示椎管內(nèi)外軟組織占位消失,周圍軟組織輕度腫脹。

注:a、b為術(shù)前腰椎X線正側(cè)位片;c為術(shù)前CT示L3椎體下終板、L4椎體上終板骨破壞;d為術(shù)前MRI示L3、L4椎體內(nèi)異常強(qiáng)化及左側(cè)腰大肌腫脹、強(qiáng)化;e為術(shù)后半年MRI示病灶治愈,無水腫信號。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 萬古霉素組患者有4例出現(xiàn)用藥后不良反應(yīng),分別為白細(xì)胞低、紅人綜合征、藥疹、腎功能異常各1例;利奈唑胺組患者出現(xiàn)白細(xì)胞低、血小板減少各1例,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.147,P=0.701)。

2.6 兩組患者醫(yī)療費(fèi)用比較 萬古霉素組患者治療費(fèi)用為(11 860±807.6)元,高于利奈唑胺組患者治療費(fèi)用[(1 452±115.5)元],兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

3 討論

化膿性脊柱炎是一種嚴(yán)重的骨感染,且病原菌培養(yǎng)陽性率低。一旦臨床確診,需要在送病原學(xué)培養(yǎng)后立即開始抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療[10],同時(shí)可根據(jù)所在醫(yī)院細(xì)菌耐藥情況選擇合適的藥物。從流行病學(xué)角度分析,引起化膿性脊柱炎的致病菌包括金黃色葡萄球菌(40%～50%)、革蘭陰性桿菌(7%～33%,主要為腸桿菌目細(xì)菌)、凝固酶陰性葡萄球菌(5%～16%)、鏈球菌和腸球菌(5%～20%)等[11]。該院患者化膿性脊柱炎病原菌分離率約為25%,分離病原菌中革蘭陽性球菌最為常見,且以金黃色葡萄球菌為多數(shù)。由于細(xì)菌生物膜的存在及難以在骨組織中達(dá)到最佳抗菌藥物濃度,所以在選擇骨與關(guān)節(jié)感染抗菌藥物時(shí),需要選擇具有良好骨滲透性和具有抗生物膜活性的抗菌藥物進(jìn)行積極的治療,結(jié)合指南及各文獻(xiàn)推薦,覆蓋常見陽性菌感染的抗感染藥物以萬古霉素為主。但萬古霉素在骨組織滲透性不佳及其不良反應(yīng),在骨科臨床的使用存在一定爭議。

安全性方面,兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床使用中,萬古霉素常見的不良反應(yīng)有過敏性反應(yīng)、耳毒性、腎毒性、血液系統(tǒng)反應(yīng)等,如果滴速過快可引起紅人綜合征等,偶爾會(huì)出現(xiàn)藥物熱、腹痛與多系統(tǒng)損傷癥狀[17]。利奈唑胺臨床常見報(bào)道的不良反應(yīng)有WBC減少、紅細(xì)胞減少、血小板減少等骨髓抑制作用,高乳酸血癥等[18]。本文研究結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,研究[19]顯示,治療顱內(nèi)感染、感染性心內(nèi)膜炎等,萬古霉素與利奈唑胺兩種藥物的不良反應(yīng)差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

經(jīng)濟(jì)性方面,利奈唑胺進(jìn)入集采后,價(jià)格便宜。于淑穎等[20]對國產(chǎn)與原研利奈唑胺進(jìn)行了體外抗菌活性比較,結(jié)果顯示二者對常見革蘭陽性球菌最低抑菌濃度無差異。楊凱等[21]通過體外藥動(dòng)學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)研究得出,國產(chǎn)利奈唑胺(恒捷)與原研利奈唑胺(斯沃)對常見革蘭陽性菌具有相似的體外PK/PD特征及殺菌效應(yīng)。利奈唑胺抗感染藥物的治療成本低于萬古霉素(P<0.05)。

化膿性脊柱炎容易發(fā)生在糖尿病、長期使用糖皮質(zhì)激素、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良及免疫力低下等人群[22],該類患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重,利奈唑胺的低治療成本對該類患者具有重要的臨床意義。對于腎功能不全的患者無需調(diào)整利奈唑胺給藥劑量,方便臨床使用。利奈唑胺有口服制劑,利于序貫治療。綜上所述,對于化膿性脊柱炎的治療,萬古霉素與利奈唑胺均有較好的臨床治療效果與相對較高的安全性,但利奈唑胺的經(jīng)濟(jì)性明顯優(yōu)于萬古霉素。提示臨床,利奈唑胺可作為化膿性脊柱炎較理想的治療方案。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。