盧茵茵，莊逸洋，郭遠(yuǎn)明，畢尚青，肖純

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東 深圳 518133

失眠歸屬于中醫(yī)學(xué)不寐范疇，是以入睡困難、夜間睡眠維持困難、早醒、睡眠時長減少、睡眠質(zhì)量下降為主要表現(xiàn)的睡眠障礙性疾病，是當(dāng)代社會常見、高發(fā)的生理心理疾病。鎮(zhèn)靜安眠類藥物治療失眠早期有較好效果，但長期服用，不可避免會出現(xiàn)依賴性甚至成癮性、肝腎毒性、療效降低等種種弊端[1]。

肖純教授是廣東省名中醫(yī)、全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才、廣東省重點?？疲ɡ夏瓴。W(xué)科帶頭人，在中醫(yī)藥治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域有很深的造詣，在辨治不寐方面有獨到的經(jīng)驗，擅長古方今用、化裁衍生，將各家學(xué)說與臨證經(jīng)驗融會貫通，屢起沉疴，并留有大量值得研究的臨床醫(yī)案。本研究依托中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）分析肖純教授辨治不寐的用藥規(guī)律，以期為深入挖掘、研究傳承、推廣應(yīng)用肖純教授治療不寐的用藥規(guī)律、學(xué)術(shù)思想及成果轉(zhuǎn)化提供可靠的數(shù)據(jù)支持。結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[2]中不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》[3]中失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病歷書寫完整，中醫(yī)證型、治法、方藥組成明確；依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]評估為治愈或好轉(zhuǎn)的病例。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)繼發(fā)于其他器質(zhì)性疾病的患者；用藥并非主治不寐。

1.3 一般資料研究資料來源于2015 年1 月—2021年2 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院名醫(yī)工作室肖純教授門診治療不寐患者病歷。納入符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的合格處方590 首。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)庫建立與數(shù)據(jù)核對依據(jù)《中華人民共和國藥典：一部》[5]，統(tǒng)一藥材名稱。由1 位研究人員將590 首處方錄入中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0），并由雙人復(fù)核以確認(rèn)錄入的信息準(zhǔn)確，形成肖純教授診療不寐的處方數(shù)據(jù)庫。

2.2 數(shù)據(jù)分析方法通過中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）的“數(shù)據(jù)分析”模塊，采用頻數(shù)頻率統(tǒng)計分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、k 均值聚類算法等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，統(tǒng)計分析藥物的使用頻次，四氣、五味、歸經(jīng)的出現(xiàn)頻次、頻率、高頻藥物組合等。其中四氣、五味、歸經(jīng)的頻率=頻次/總頻次。通過方劑分析界面，設(shè)置“支持度個數(shù)為380、置信度為0.98、聚類個數(shù)為3”的模式進行組方規(guī)則分析及聚類分析。

3 研究結(jié)果

3.1 藥物使用頻次統(tǒng)計結(jié)果見表1。590 首處方共涵蓋163 味藥物，藥物使用總頻次為11 403 次。使用頻次≥180 次的藥物共有26 味。

表1 藥物使用頻次統(tǒng)計結(jié)果

3.2 藥物四氣分布統(tǒng)計結(jié)果見表2。出現(xiàn)頻次排在前3 位的分別是溫性、平性、寒性。

表2 藥物四氣分布統(tǒng)計結(jié)果

3.3 藥物五味分布統(tǒng)計結(jié)果見表3。出現(xiàn)頻次排在前3 位的分別是甘味、辛味、苦味。

表3 藥物五味分布統(tǒng)計結(jié)果

3.4 藥物歸經(jīng)分布統(tǒng)計結(jié)果見表4。出現(xiàn)頻次排在前2 位的分別是脾經(jīng)、心經(jīng)。

表4 藥物歸經(jīng)分布統(tǒng)計結(jié)果

3.5 高頻藥物組合統(tǒng)計結(jié)果見表5。分析得出29 對高頻藥物組合，使用頻次排在前3 位的分別是黨參-當(dāng)歸、黨參-黃連、當(dāng)歸-黃連。

表5 高頻藥物組合統(tǒng)計結(jié)果（支持度個數(shù)≥380 次）

3.6 藥物核心關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計結(jié)果見表6。分析得出29 條藥物核心關(guān)聯(lián)規(guī)則，關(guān)聯(lián)規(guī)則排在前6 位的分別是當(dāng)歸、干姜→黨參；黃連、附子→當(dāng)歸；黨參、細(xì)辛→黨參；附子→黨參；當(dāng)歸、附子→黨參；黃連、干姜→黨參。

表6 藥物核心關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計結(jié)果（置信度≥0.98）

3.7 核心藥物組合統(tǒng)計結(jié)果基于k 均值聚類算法與回歸模型對藥物進行聚類分析，得到3 個核心組合，詳見表7。同時得到方劑聚類分析kmeans 算法聚類圖及kmeans 算法回歸模擬圖，見圖1、圖2。

圖2 聚類分析kmeans 算法回歸模擬圖

表7 核心藥物組合統(tǒng)計結(jié)果

4 討論

從中醫(yī)學(xué)角度分析，不寐的病因病機紛繁復(fù)雜，與臟腑、陰陽、氣血、經(jīng)絡(luò)密切相關(guān)，可因飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)、情志不暢、體弱瘥后等原因?qū)е玛庩柺Ш舛劤杀静?。《靈樞·口問》曰：“陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛，則寤矣。”認(rèn)為睡眠為陰所主，覺醒為陽所主，陰陽消長決定人的寤寐。仲景先師繼承《黃帝內(nèi)經(jīng)》的營衛(wèi)、陰陽理論，并與六經(jīng)、臟腑辨證體系融合，認(rèn)為引起不寐的病因有虛實之別：虛則五臟精傷、營血虛少；實則邪氣內(nèi)擾，涵蓋外邪入侵和（或）內(nèi)邪相干。張景岳辨治不寐崇尚虛實辨證，一為邪氣擾神，神不得安?！毒霸廊珪吩疲骸胺踩鐐?、傷風(fēng)、瘧疾之不寐者，此皆外邪深入之?dāng)_也；如痰，如火，如寒氣、水氣，如飲食忿怒之不寐者，此皆內(nèi)邪滯逆之?dāng)_也。”提出內(nèi)外之邪均可引起不寐。二為精血營氣虛衰，陰陽水火不濟，均可導(dǎo)致神不得安?！毒霸廊珪吩疲骸把搫t無以養(yǎng)心，心虛則神不守舍……以致終夜不寐，及忽寐忽醒，而為神魂不安等證。”王清任在《醫(yī)林改錯》中提到：“夜不安者，將臥則起，坐未穩(wěn)，又欲睡，一夜無寧刻。重者滿床亂滾，此血府血瘀?！笔讋?chuàng)不寐的活血化瘀治法。近現(xiàn)代，醫(yī)家對不寐的理解、認(rèn)識有了更加豐富的發(fā)展。國醫(yī)大師顏德馨認(rèn)為失眠多因臟腑逆亂，邪氣阻滯，引發(fā)陰陽失衡，營衛(wèi)氣血逆亂，心腎不交所致，因此治宜調(diào)暢臟腑氣血，且久病必治瘀[6]。國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為引起不寐最常見的病理因素當(dāng)數(shù)郁、瘀、痰、火，以火為甚，包括實火（肝郁化火）與虛火（陰虛火旺）；五臟皆可令人不寐，特別是心、肝兩臟[7]。國醫(yī)大師禤國維認(rèn)為，不寐的病機總屬陰陽不交，主因腎水虧虛、心火亢盛，病位為心、腎，且久病必夾瘀[8]。肖純教授繼承并發(fā)展前人學(xué)術(shù)精粹，認(rèn)為不寐的病位主要在心，與脾、腎、肝密切相關(guān)，病機可概括為氣血陰陽失調(diào)、上熱下寒，總結(jié)出益氣安神、溫陽清心兼以活血養(yǎng)血的辨治不寐大法。

藥物四氣、五味、歸經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，肖純教授治療不寐所用的藥物以溫性藥、平性藥為主，以甘、辛、苦味藥為多，歸脾經(jīng)、心經(jīng)的藥物占比較高。從四氣角度分析，溫性藥能溫經(jīng)散寒，如當(dāng)歸、桂枝、白術(shù)、細(xì)辛等，可起到推動、促進作用，“陽化氣，陰成形”，使得陰陽相交，可治療陽虛陰盛之證，亦有溫補之效，可補益氣血，助陽化氣，而無熱性傷陰之弊。平性藥能平補平調(diào)，作用和緩，如黨參、酸棗仁、首烏藤等，藥性調(diào)和，隨證配伍，性平力不平，且可針對病癥、扭轉(zhuǎn)病勢[9]。不過用性猛攻伐之品，體現(xiàn)了肖純教授對人體陽氣的顧護。從五味角度分析，甘味藥以補益、和中、緩急見長，如黨參、當(dāng)歸、酸棗仁、大棗、白術(shù)等?；谛ぜ兘淌谡J(rèn)為不寐的發(fā)生與肝、脾相關(guān)，而甘味藥能補脾虛，緩肝急，可見甘味藥對治療不寐有舉足輕重的作用。吳昆《醫(yī)方考》云：“五味入口，甘先入脾，參、芪、苓、術(shù)、甘草，皆甘物也，故用之以補脾?！薄端貑枴づK氣法時論》云：“肝苦急，急食甘以緩之?！毙炼嘈猩?，功有解表燥濕，行氣血，作用趨于升、浮[10]；辛甘化陽，可振奮、激發(fā)、調(diào)動陽氣，常用的辛味藥有桂枝、干姜、附子及細(xì)辛等，其中桂枝通心陽，辛散寒氣，體現(xiàn)了辛味藥行散走竄的特點。肖純教授常用的苦味藥以黃連、黃柏為代表，苦可堅可瀉，瀉亢火，存陰液。辛苦共用，起辛開苦降之效，協(xié)調(diào)脾胃氣機升降，條達氣機，甘苦同用能補虛瀉實。從歸經(jīng)角度分析，常用藥的歸經(jīng)集中在脾、心兩經(jīng)，如歸脾經(jīng)的黨參、干姜、大棗等，可益氣健脾，補后天之本助運化；歸心經(jīng)的當(dāng)歸、黃連、酸棗仁等，可補心血、清心火、養(yǎng)心神，使氣血運行正常，陰平陽秘，陽入陰而得以安眠。

高頻藥物數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，使用頻次排在前10 位的藥物是黨參、當(dāng)歸、黃連、酸棗仁、桂枝、干姜、大棗、附子、白術(shù)、細(xì)辛，按功效可分為補氣藥、溫陽藥、安神藥、清熱藥、補血藥，體現(xiàn)出肖純教授治療不寐以益氣安神、溫陽清心兼以活血養(yǎng)血為主要治法。黨參功擅益氣健脾、養(yǎng)心安神，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為黨參具有抗驚厥作用和中樞抑制作用，其抑制作用可能來自于黨參多糖[11]。當(dāng)歸功能補血活血，為“血中之氣藥”，配伍活血化瘀的赤芍可治不寐之久病入絡(luò)[12]。黃連性寒，可勝大熱，可降心脾之火[13]?！稖罕静荨吩泣S連“入手少陰，苦燥，故入心，火就燥也。然瀉心其實瀉脾也，為子能令母實，實則瀉其子”，與干姜、肉桂等溫?zé)犷愃幣浜?，可清上溫下，共調(diào)陰陽?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃連中的叔胺類生物堿成分具有較強的中樞抑制作用，有鎮(zhèn)靜和催眠的效果[14]。酸棗仁養(yǎng)心血、補肝陰之功效尤佳，是歷代眾多醫(yī)家喜用的安神上品?！侗静萁?jīng)集注》載酸棗仁主“煩心不得眠”。劉瑩等[15]總結(jié)文獻得出，酸棗仁中的皂苷類、酸棗仁油、黃酮類及生物堿類等成分有改善睡眠的作用，并主要通過提升γ-氨基丁酸、5-羥色胺濃度來提高睡眠質(zhì)量。桂枝可生發(fā)陽氣，補虛和營，燮理陰陽而助眠[16]。干姜、附子、細(xì)辛均為溫?zé)嶂?，干姜守而不走，附子、?xì)辛性善走竄，三者配伍，走守兼顧，強化溫中散寒、回陽通脈之功，可治療真陽虛衰、腦失所養(yǎng)導(dǎo)致的失眠，與苦味藥黃連相伍，可針對上熱下寒的病機溫陽清心，安神助眠?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，細(xì)辛水煎液的乙酸乙酯提取物具有催眠的作用[17]。

本研究通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到29 個高頻藥物組合以及29 條藥物核心關(guān)聯(lián)規(guī)則，進一步提取出3 個核心組合，分別是黨參-當(dāng)歸-大棗-白術(shù)-酸棗仁、當(dāng)歸-黨參-黃連-桂枝-附子、黨參-當(dāng)歸-桂枝-干姜-細(xì)辛。從上述數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可看出，肖純教授治療不寐的用藥特點，一為重視脾胃，調(diào)補心血；二為氣血同調(diào)，使得互生互助，補中有行，使得全身氣機協(xié)調(diào)；三為補氣溫陽，清心安神。核心組合1 是歸脾湯的核心組合，核心組合2、3 可看出頗有烏梅丸治療不寐的內(nèi)涵。歸脾湯首載于《濟生方》，有益氣補血、健脾養(yǎng)心之功，能“調(diào)四臟之神志魂魄，皆歸向于脾”，主治心脾氣血兩虛證。有研究表明，歸脾湯有助于改善心脾兩虛證失眠患者的睡眠質(zhì)量及多導(dǎo)睡眠圖（除快速眼動睡眠期潛伏期外）各項參數(shù)[18]。烏梅丸源于《傷寒論》，經(jīng)歷代發(fā)展，已由治療蛔厥的主方擴展為治療寒熱錯雜、虛實互見等厥陰病諸癥，亦適用于具有上述病機的失眠患者[19]。肖純教授使用烏梅丸遵循以下原則：一為發(fā)病或加重在凌晨1 點至3 點（丑時）；二為舌質(zhì)偏紅、苔薄白，脈弦、細(xì)或弦細(xì)；三為常有肝郁或兼犯脾的表現(xiàn)，如煩躁、口干苦、大便稀等[20]。有研究表明，烏梅湯聯(lián)合針刺治療不寐患者能顯著提高睡眠質(zhì)量、縮短入睡時間、延長有效睡眠時長，并可緩解抑郁、焦慮等不良情緒[21]。

綜上所述，肖純教授治療不寐以調(diào)和陰陽為治則，以益氣安神，溫陽清心兼以活血養(yǎng)血為主要治法。肖純教授治病求本，謹(jǐn)守病機，治療過程離不開臟腑氣血、陰陽，謹(jǐn)察四診，巧妙使用藥物升降浮沉、四氣五味的特性，用藥多使用性溫、平之品，如黨參、當(dāng)歸一類，用藥類別以補氣藥、溫陽藥、安神藥、清熱藥、補血藥為主，用藥歸經(jīng)集中在脾、心兩經(jīng)，并通過數(shù)據(jù)挖掘得到黨參-當(dāng)歸等29 個高頻藥物組合以及當(dāng)歸、干姜→黨參等29 條藥物核心關(guān)聯(lián)規(guī)則，進一步提取出3 個核心組合，體現(xiàn)出重視脾胃、氣血同調(diào)、清上溫下的治療特色。

本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，采用人機結(jié)合的方法解析肖純教授治療不寐的辨治特色及用藥規(guī)律，并提供重要的數(shù)據(jù)支持，但因數(shù)據(jù)挖掘方法本身仍有一定的局限性，所得用藥規(guī)則和核心處方仍需進一步結(jié)合臨床實踐和更大量的數(shù)據(jù)去考證及評價。