羅 成，葉遠(yuǎn)航，盛國(guó)光，李曉東，鄭 嵐，柯 佳*

［1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北 武漢 430060； 2.湖北省中醫(yī)院（湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)藥研究院） 肺病科，湖北 武漢 430074］

呼吸系統(tǒng)疾病包括支氣管和肺部的疾病，臨床上主要以咳嗽、氣喘、咯血、胸痛等癥狀常見。近年來(lái)，由于嚴(yán)重的大氣污染、吸煙、職業(yè)、人口老齡化等因素，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病在全球范圍內(nèi)不斷增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料顯示，2017 年全球有近5.45 億人患有慢性呼吸道疾?。?］。當(dāng)前，呼吸系統(tǒng)疾病已成為全球高度關(guān)注的公關(guān)衛(wèi)生問題，具有重大的臨床和經(jīng)濟(jì)影響。中醫(yī)認(rèn)為呼吸系統(tǒng)疾病的病位在肺，“肺與大腸相表里” 最早源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·血?dú)庑沃酒吩疲?“陽(yáng)明與太陰為表里”，闡述了兩者通過(guò)經(jīng)絡(luò)相連，在生理和病理上相互影響和聯(lián)系，因此呼吸系統(tǒng)疾病的治療可以考慮從肺腸合治入手。

宣白承氣湯始見于《溫病條辨》，該方由生石膏、杏仁、生大黃、瓜蔞皮組成，具有清肺定喘、通腑化痰的功效，是中醫(yī)“肺與大腸相表里” 的具體體現(xiàn)，也是上下同治、臟腑同治、肺腸同治的經(jīng)方?，F(xiàn)代臨床主要用于治療因痰熱壅肺、肺氣不降、腑氣不通所致的多種呼吸系統(tǒng)疾病，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治” 的優(yōu)勢(shì)。本文通過(guò)總結(jié)近五年來(lái)宣白承氣湯原方及其加減方等治療多種呼吸系統(tǒng)疾病的臨床及基礎(chǔ)研究，既為“肺與大腸相表里” 的經(jīng)典理論提供依據(jù)，又為呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療及新藥研發(fā)提供新思路。

1 臨床研究

1.1 肺炎 肺炎是由一種或多種病原體引起的急性呼吸道感染性疾病，其中老人和兒童發(fā)病率最高，其臨床癥狀為咳嗽、咳痰、發(fā)熱等，結(jié)合其臨床表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)“咳嗽” 等范疇。

臨床數(shù)據(jù)顯示，宣白承氣湯及其加減方可以通過(guò)口服、鼻飼、灌腸等給藥途徑，從降低炎性因子水平、增加腸道有益菌數(shù)量、調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫等方面，改善患者肺部感染程度、腸道微生態(tài)、呼吸功能及減少并發(fā)癥的發(fā)生，達(dá)到肺腸同治的效果。詳見表1。

1.2 重癥肺炎 重癥肺炎是臨床常見的呼吸道危急重癥，其主要表現(xiàn)為高熱、咳嗽、呼吸困難等，多合并膿毒血癥、急性胃腸損傷、多臟器功能衰竭等并發(fā)癥，根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)“風(fēng)溫肺熱病” 等范疇。

臨床數(shù)據(jù)表明，宣白承氣湯及其加減方主要從抑制炎性因子水平，降低腹腔壓力，恢復(fù)腸黏膜屏障功能，提高免疫力等方面發(fā)揮對(duì)重癥肺炎的治療作用，可以保護(hù)重癥肺炎患者器官功能，改善呼吸及胃腸功能，降低并發(fā)癥、不良反應(yīng)發(fā)生率、死亡率。詳見表2。

表2 宣白承氣湯及其加減方治療重癥肺炎的臨床應(yīng)用情況

1.3 慢性阻塞性肺疾病急性加重期 慢性阻塞性肺疾病急性加重期是以進(jìn)行性氣流受限為主要特征，中醫(yī)將慢性阻塞性肺疾病急性加重期歸屬于“肺脹” 等范疇，現(xiàn)代醫(yī)家大多認(rèn)為外邪侵襲是外因，痰瘀膠結(jié)，郁而發(fā)熱為其內(nèi)因。臨床上除咳嗽、氣喘等癥狀加重外，常伴有腹脹、便秘等胃腸功能紊亂的表現(xiàn)，因此肺腸合治法適用于慢性阻塞性肺疾病急性加重期。

研究表明，宣白承氣湯及其加減方能從減少炎性因子釋放、增強(qiáng)患者免疫等方面改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的血?dú)夥治黾胺喂δ?、緩解臨床癥狀并提高生活質(zhì)量。詳見表3。

表3 宣白承氣湯及其加減方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床運(yùn)用

1.4 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥是由于嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等原因，導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭的危重癥，其主要表現(xiàn)為咳嗽、喘憋、痰多等，常伴有納差、腹脹、便秘等胃腸道癥狀。急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥歸屬于中醫(yī)學(xué)“暴喘” “喘促” 等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥多采用呼吸機(jī)機(jī)械通氣治療。

臨床數(shù)據(jù)表明宣白承氣湯及其加減方主要通過(guò)鼻飼、口飼等給藥途徑，清除內(nèi)毒素、減輕炎癥反應(yīng)及肺組織損傷、改善肺功能及血?dú)夥治?，從而緩解急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥患者的臨床癥狀并延緩疾病進(jìn)展，提高患者生存率及降低病死率。詳見表4。

表4 宣白承氣湯及其加減方治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥的臨床運(yùn)用

1.5 慢性支氣管炎急性發(fā)作期 慢性支氣管炎急性發(fā)作期是由呼吸道感染等原因所誘發(fā)支氣管黏膜炎癥急劇加重的疾病。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、痰量增加、喘息加重等，多將其歸屬于中醫(yī)“咳嗽” “喘證” 等范疇。

宣白承氣湯及其加減方主要從改善肺功能、減輕臨床癥狀等方面治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期患者，且不良反應(yīng)少。詳見表5。

表5 宣白承氣湯及其加減方治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期的臨床運(yùn)用

1.6 其他 除了上述呼吸系統(tǒng)疾病外，宣白承氣湯及其加減方還被用于治療哮喘慢阻肺重疊綜合征、小兒麻疹、肺源性心臟病、重癥流行性感冒、肺癌化療術(shù)后等。詳見表6。

表6 宣白承氣湯及其加減方治療其他肺系疾病的臨床運(yùn)用

上述呼吸系統(tǒng)疾病證型以痰熱壅肺證為主，符合宣白承氣湯的主治。臨床數(shù)據(jù)表明宣白承氣湯及其加減方治療呼吸系統(tǒng)疾病可從多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用，主要通過(guò)清除內(nèi)毒素、減少炎癥因子、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群等方面，來(lái)恢復(fù)患者的肺腸功能，以達(dá)到肺病治腸、肺腸合治的效果，且不良反應(yīng)少。

2 藥理研究

2.1 減輕炎癥反應(yīng) 大鼠哮喘模型經(jīng)宣白承氣湯治療后，能有效抑制各類白細(xì)胞（如白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等） 增生，減輕哮喘大鼠肺組織病理?yè)p傷，這與β2/CysLT1/M3受體表達(dá)有關(guān)［34］。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯治療支氣管哮喘主要通過(guò)作用于IL-6、MAPK3、MMP-9、PPARG、ICAM1 等靶點(diǎn)，達(dá)到控制炎癥反應(yīng)、抑制氣道重塑的效果，這可能與cAMP信號(hào)通路、TNF 信號(hào)通路等關(guān)鍵信號(hào)通路有關(guān)［35］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯治療急性呼吸窘迫綜合征主要通過(guò)作用于TPGS2、TNF、TP53、CASP3 等靶點(diǎn)，通過(guò)白細(xì)胞介素相關(guān)通路、MAPK 信號(hào)通路、核受體轉(zhuǎn)錄途徑等，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激［36］。Huo 等［37］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，JUN、MAPK、TNF 是宣白承氣湯治療流感的關(guān)鍵靶點(diǎn)，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)宣白承氣湯可減少TNF-α、IL-6、IL-1β 釋放，對(duì)IAV 感染的小鼠的肺、腸免疫損傷、腸道菌群紊亂具有保護(hù)作用，這與抑制TLR7/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路表達(dá)有關(guān)。Zhu 等［38］通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和RNA 測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯治療急性肺損傷大鼠主要通過(guò)減少TNFα、IL-6、IL-1β 的釋放，減輕肺組織損傷，這與抑制PI3K/mTOR/HIF-1α/VEGF 信號(hào)通路有關(guān)。葛瑜等［39］研究發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯可以通過(guò)激活Sirt1 表達(dá)，抑制FOXO1 轉(zhuǎn)錄，降低TNF-α 水平，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)大鼠急性肺損傷。

2.2 改善免疫功能 免疫功能在機(jī)體微環(huán)境內(nèi)具有重要作用，免疫失衡是呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病的重要原因之一。赫昊［40］通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用宣白承氣湯加味可降低A549細(xì)胞感染后H1N1 病毒載量，抑制RIG-I 蛋白的激活，降低MAVS 蛋白表達(dá)，釋放IFN-β，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮抗流感病毒的作用，這與抑制RIG-I 信號(hào)通路有關(guān)。有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg 免疫平衡和糾正腸道生態(tài)失調(diào)來(lái)抑制慢性阻塞性肺疾病小鼠肺部炎癥反應(yīng)［41］。

2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群 研究發(fā)現(xiàn)，消化道菌群的改變通過(guò)共同粘膜免疫影響到呼吸系統(tǒng)，呼吸道菌群的失調(diào)也能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)影響到消化道。Mu 等［42］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)宣白承氣湯可以改變腸道微生物，降低擬桿菌門和梭菌的相對(duì)豐度，增加了厚壁菌門、放線菌門、乳酸桿菌、丁酸球菌、雙歧桿菌的相對(duì)豐度，并修復(fù)受損的緊密連接蛋白Occludin來(lái)改善腸道屏障功能障礙，降低支氣管肺泡灌洗液中TNFα、IL-10、IL-1β 水平來(lái)恢復(fù)肺損傷。有學(xué)者通過(guò)HPLC-QTOF-MS/MS、16SrDNA 技術(shù)和多重統(tǒng)計(jì)方法發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展與肺和腸道中的82 種細(xì)菌不平衡和41種差異代謝物有關(guān)，通過(guò)宣白承氣湯治療后30 種差異代謝物和65 種肺和腸道細(xì)菌發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，科學(xué)地驗(yàn)證了宣白承氣湯通過(guò)肺腸同治的方法治療慢性阻塞性肺疾病［43］。這既可為肺部疾病或腸道疾病的治療提供新策略，又可為新藥研發(fā)提供新思路。

2.4 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激平衡 氧化和抗氧化是機(jī)體內(nèi)相互依存相互制約的兩大系統(tǒng)，若兩者出現(xiàn)失衡，則會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。有研究表明，內(nèi)毒素、脂多糖等損傷性因素會(huì)造成活性氧（ROS） 大量產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA 損傷等引起肺損傷［44］。而宣白承氣湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激平衡，升高大鼠肺組織中超氧化物歧化酶（SOD） 活性，降低丙二醛（MDA） 水平，對(duì)肺缺血再灌注損傷有一定保護(hù)作用［45］。

上述研究表明，宣白承氣湯可以通過(guò)抑制各類白細(xì)胞表達(dá)，降低IL-6、IL-1β、TNF-α 等水平，減輕炎癥反應(yīng)，減少肺組織損傷； 通過(guò)作用于相關(guān)通路靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)PI3K/mTOR/HIF-1α/VEGF、TLR7/MyD88/NF-κB、RIG-I、Sirt1/FOXO1 等信號(hào)通路表達(dá)，影響其上下游通路連接，抑制相應(yīng)連環(huán)反應(yīng)，減少相關(guān)炎性因子分泌，從而減輕炎癥反應(yīng)，并保護(hù)腸道黏膜屏障； 通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg 免疫平衡和激活MAVS 天然免疫信號(hào)通路釋放IFN-β 來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能，減輕炎癥損傷； 通過(guò)改善腸道菌群相對(duì)豐度，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，并修復(fù)腸道緊密蛋白來(lái)改善腸道黏膜屏障。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，從臨床數(shù)據(jù)分析，宣白承氣湯及其加減方主要治療以痰熱壅肺型為主的呼吸系統(tǒng)疾病，通過(guò)清除內(nèi)毒素、減少炎癥因子、提高免疫力、保護(hù)腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群等，恢復(fù)患者的肺腸功能，達(dá)到肺腸同治的效果。從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)分析，減輕炎癥反應(yīng)是宣白承氣湯治療呼吸系統(tǒng)疾病的核心作用機(jī)制，可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞分泌、降低炎性因子水平、調(diào)節(jié)相關(guān)通路蛋白表達(dá)抑制其相應(yīng)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫能力減輕炎癥損傷、調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)腸道損傷黏膜等途徑來(lái)緩解肺部和腸道炎癥從而達(dá)到肺腸同治的目的。宣白承氣湯及其加減方臨床效果顯著，但其作用機(jī)制及臨床研究方面仍存在一些不足之處。①治療作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。關(guān)于宣白承氣湯治療呼吸系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制仍局限于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)得出的預(yù)測(cè)結(jié)果，尤其在減輕炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制上并未在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床研究中得到證實(shí)，其可靠性如何仍待存疑。②宣白承氣湯、肺部炎癥和腸道菌群的作用機(jī)制仍需深入研究。目前宣白承氣湯藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)研究尚不完善，腸道菌群數(shù)量、種類十分龐大，其與肺部炎癥之間的關(guān)系以及宣白承氣湯對(duì)其調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。③治療劑量尚未統(tǒng)一。無(wú)論臨床研究還是基礎(chǔ)研究，宣白承氣湯及其加減方的方藥組成和給藥劑量并不完全一致，大多根據(jù)醫(yī)者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)用藥用量，對(duì)臨床療效會(huì)產(chǎn)生一定的影響。④臨床研究樣本量和研究時(shí)間不足。目前大部分臨床研究多為小樣本、單中心且研究周期相對(duì)較短，無(wú)法掌握湯藥中的遠(yuǎn)期療效和安全性。故在今后的研究中可依據(jù)系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等探究宣白承氣湯對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的主要治療作用機(jī)制，來(lái)開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床治療提供更加精確的依據(jù)； 致力于開展高質(zhì)量、多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)，并加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)，客觀且詳細(xì)記錄不良反應(yīng)。