王立新 王明磊 劉長(zhǎng)虎 梁軍 李敏 高琳琳

1濟(jì)南市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，濟(jì)南 250001；2 濟(jì)南市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟(jì)南250013；3濟(jì)南市中心醫(yī)院保健兼老年一病房，濟(jì)南 250001

糖尿病是指由于胰島素分泌不足，或者敏感性下降而導(dǎo)致的代謝紊亂性疾病［1-2］。該疾病會(huì)導(dǎo)致心血管疾病、泌尿系感染、皮膚感染、腎功能衰竭，甚至截肢或死亡［3］。有研究表明，糖尿病患者在高血糖狀態(tài)下機(jī)體組織產(chǎn)生循環(huán)障礙、缺血缺氧，容易造成厭氧菌感染，且機(jī)體處于高血糖狀態(tài)下白細(xì)胞移動(dòng)與吞噬作用會(huì)降低，故而糖尿病患者常合并感染［4-5］。目前，治療方案中多數(shù)降糖藥物會(huì)有不同程度的腎毒性，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)造成腎臟負(fù)擔(dān)過(guò)重［6］，因此，降糖藥物在降糖作用的同時(shí)其安全性成為了關(guān)注焦點(diǎn)，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2）抑制劑和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑是近年來(lái)應(yīng)用較廣且安全性較高的降糖藥物，其代表藥物分別為達(dá)格列凈、利拉魯肽［7］。但不同藥物作用機(jī)制及外保護(hù)作用不同，本研究選取糖尿病合并感染患者作為研究對(duì)象，探討SGLT2 抑制劑與GLP-1 受體激動(dòng)劑應(yīng)用于2 型糖尿病合并感染對(duì)患者腎功能的保護(hù)作用。

資料與方法

1.一般資料

選取2020年1月至2023年1月在濟(jì)南市第二人民醫(yī)院接受治療的120例2型糖尿病合并感染患者作為研究對(duì)象，利用抽簽的方式將其隨機(jī)平均分為兩組，每組60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》［8］中2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，合并皮膚感染，致病病原菌為金黃色葡萄球菌；（2）患者均為初次接受治療，前期均采取降糖、降脂等相關(guān)治療及抗感染治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腫瘤病史、急性心源性疾病等；（2）對(duì)研究涉及藥物成分過(guò)敏；（3）孕婦及哺乳期婦女；（4）伴有精神類疾病。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組2型糖尿病合并感染患者的一般資料比較

本研究經(jīng)患者本人及家屬同意并簽訂知情同意書，經(jīng)濟(jì)南市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行（JNEYE20230611）。

2.方法

所有患者均維持降糖、抗感染治療：給予飲食指導(dǎo)，二甲雙胍片緩釋片（河南福森藥業(yè)有限公司，規(guī)格：500 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080279）口服，初始劑量為500 mg，晚餐時(shí)服用，血糖水平若控制不穩(wěn)，根據(jù)血糖和尿糖情況調(diào)整劑量，最高可達(dá)2 000 mg，晚餐時(shí)一次性攝入；若單次2 000 mg 效果不佳，可以嘗試分兩次，每次1 000 mg；連續(xù)應(yīng)用14 d。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，3.0 g/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020598），先用0.9%氯化鈉注射液適量溶解，然后再用同一溶媒稀釋至100 ml 靜脈滴注，連續(xù)治療14 d。對(duì)照組給予利拉魯肽［諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，3 ml∶18 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037］治療，皮下注射，起始劑量為0.6 mg/d，經(jīng)過(guò)至少1 周后調(diào)整至1.2 mg/d，連續(xù)應(yīng)用14 d。觀察組給予達(dá)格列凈（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，規(guī)格：10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040）治療，口服，起始劑量為5 mg，每天1 次，若需進(jìn)一步控制血糖，劑量可調(diào)整為每天10 mg，連續(xù)應(yīng)用14 d。

3.觀察指標(biāo)

每周至少有一天記錄患者三餐前和三餐后2 h、睡前的空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin a1c，HbA1c）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）以及胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）的水平。于治療前后測(cè)定患者血脂水平［總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）］與腎功能指標(biāo)［β2 微球蛋白、胱抑素（cystatin C，CysC）、血肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮］。記錄治療后患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4.檢測(cè)方法

（1）血糖水平及HOMA-IR 指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼有限公司，型號(hào)：AU680），通過(guò)酶聯(lián)免疫法檢測(cè)FPG、HbA1c、2hPBG 及HOMA-IR 水平。（2）血脂水平：采用全自動(dòng)生化分析儀（同上），通過(guò)酶聯(lián)免疫法檢測(cè)TC、TG、LDL-C、HDL-C水平。（3）腎功能：抽取患者清晨空腹時(shí)的靜脈血3 ml 置于真空管中，放入離心機(jī)離心，3 000 r/min 離心15 min（半徑12 cm），分離血清后交由檢測(cè)室檢測(cè)β-微球蛋白、CysC、Cr及尿氮素水平。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件處理，經(jīng)K-S 法檢驗(yàn)血糖水平和HOMA-IR 指標(biāo)、血脂水平、腎功能指標(biāo)等符合正態(tài)或近似分布的計(jì)量資料，以（）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，性別、不良反應(yīng)計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）描述，使用四格表法的χ2檢驗(yàn)比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組治療前后血糖水平和HOMA-IR指標(biāo)比較

治療前，兩組患者FPG、HbA1c、2hPBG 水平及HOMA-IR 指標(biāo)相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組FPG、HbA1c、2hPBG 水平及HOMA-IR 指標(biāo)均降低，且觀察組指標(biāo)降低更明顯（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組2型糖尿病合并感染患者治療前后血糖水平和HOMA-IR指標(biāo)比較（）

注：對(duì)照組在維持原降糖及抗感染治療基礎(chǔ)上給予利拉魯肽，觀察組在維持原降糖及抗感染治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈。FPG 為空腹血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白，2hPBG為餐后2 h血糖，HOMA-IR為胰島素抵抗指數(shù)

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2.兩組治療前后血脂水平比較

治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組TC、TG、LDL-C 水平較治療前下降，HDL-C 水平較治療前上升，且觀察組TC、TG、LDL-C 水平較對(duì)照組下降明顯，HDL-C 水平上升顯著（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組2型糖尿病合并感染患者治療前后血脂水平比較（mg/dl，）

注：對(duì)照組在維持原降糖及抗感染治療基礎(chǔ)上給予利拉魯肽，觀察組在維持原降糖及抗感染治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈。TC為總膽固醇，TG為三酰甘油，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇

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3.兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者β2 微球蛋白、CysC、Cr、尿素氮水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組β2 微球蛋白、CysC、Cr、尿素氮水平與治療前相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），對(duì)照組β2微球蛋白、CysC、Cr水平較治療前上升（均P＜0.05），尿素氮與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后β2 微球蛋白、CysC 低于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組2型糖尿病合并感染患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（mg/L，）

表4 兩組2型糖尿病合并感染患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（mg/L，）

注：對(duì)照組在維持原降糖及抗感染治療基礎(chǔ)上給予利拉魯肽，觀察組在維持原降糖及抗感染治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈。CysC 為胱抑素，Cr為血肌酐

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4.兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)3 例，發(fā)生頭痛和上呼吸道感染各1例。觀察組發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染3例，發(fā)生胃腸道反應(yīng)和生殖系統(tǒng)感染各2 例。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討論

糖尿病是一種以慢性高血糖為表現(xiàn)的代謝性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病患病人數(shù)高達(dá)4.25 億人［9-10］。其中，2 型糖尿病在我國(guó)較為常見(jiàn)，主要發(fā)病機(jī)制為胰島細(xì)胞被破壞，發(fā)病率占比高達(dá)95%以上，1、2 型糖尿病目前尚不能完全治愈，但通過(guò)藥物控制，可減少高血糖對(duì)相關(guān)靶器官的侵害，降低并發(fā)癥的發(fā)生［11-12］。2型糖尿病合并感染的具體機(jī)制：在2 型糖尿病患者血糖水平控制不穩(wěn)定情況下，容易導(dǎo)致微血管和周圍神經(jīng)病變，從而減少外周血液灌注量，這會(huì)給細(xì)菌提供一個(gè)有利的生長(zhǎng)環(huán)境，使感染的風(fēng)險(xiǎn)增加［13］。近期研究表明，高血糖水平會(huì)對(duì)腎小管及腎小球內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，導(dǎo)致腎小管濾過(guò)率下降［14-15］。達(dá)格列凈作為SGLT2 抑制劑的代表藥物，通過(guò)增強(qiáng)尿糖排泄、減低腎臟灌注、恢復(fù)腎小管濾過(guò)率的方式發(fā)揮作用。利拉魯肽作為GLP-1 受體激動(dòng)劑的一種，通過(guò)中斷血管緊張素的信號(hào)通路，對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)作用。有研究表明，SGLT2 抑制劑可以減少致炎因子與致纖維化介質(zhì)的產(chǎn)生，從而有助于控制感染的發(fā)生［16］。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的FPG、HbA1c、2hPBG水平及HOMA-IR 指標(biāo)均顯著低于治療前，觀察組低于對(duì)照組，這說(shuō)明兩種藥物均具有良好的降血糖作用，達(dá)格列凈的降糖效果更為優(yōu)越。這是因?yàn)镾GLT2抑制劑可以抑制腎臟細(xì)胞對(duì)血液中葡萄糖的重吸收作用，從而增加尿糖排泄、降低血糖，達(dá)到降糖的作用［17-18］。

有研究發(fā)現(xiàn)，高血脂可引起血管硬化、代謝異常、肥胖等，這些危險(xiǎn)因素均可損傷腎臟內(nèi)皮細(xì)胞，增加腎臟負(fù)擔(dān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血脂水平改善較對(duì)照組明顯，這是由于SGLT2抑制劑可以加強(qiáng)肝脂肪酸氧化，抑制脂質(zhì)代謝，使HDL-C 水平上升，還可降低腸道對(duì)膽固醇吸收，降低TC、TG、LDL-C水平［19-20］。

患者血糖水平過(guò)高時(shí)，其組織灌注量明顯不足，腎臟缺血會(huì)導(dǎo)致腎損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組β2 微球蛋白、CysC、Cr、尿素氮水平較治療前上升；觀察組腎功能指標(biāo)與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組治療后β2 微球蛋白、CysC 均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。這說(shuō)明，在對(duì)2 型糖尿病合并感染的患者進(jìn)行治療時(shí)，達(dá)格列凈可能對(duì)腎功能影響較小。這是由于SGLT2抑制劑可以減少對(duì)葡萄糖與鈉離子的重吸收作用，降低腎小管負(fù)荷及氧耗，緩解組織缺血缺氧，從而起到保護(hù)腎臟的作用。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這提示SGLT2 抑制劑與GLP-1 受體激動(dòng)劑的安全性相當(dāng)，并無(wú)較大差異［21-22］。

綜上所述，SGLT2 抑制劑與GLP-1 受體激動(dòng)劑均具有降糖、降脂作用，對(duì)治療2 型糖尿病合并感染患者的效果良好，能保護(hù)患者腎功能，且SGLT2抑制劑治療效果更好。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王立新：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)；王明磊、劉長(zhǎng)虎、梁軍、李敏、高琳琳：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析