袁婷婷，趙楊，王蘇雷，吳天晨

1 南京中醫(yī)藥大學 江蘇南京 210023

2 南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院 江蘇南京 210022

阿爾茨海默?。ˋD）是當前無法根治的神經(jīng)變性疾病，也是導(dǎo)致癡呆的最主要原因，其起病隱襲，表現(xiàn)為進行性記憶力、認知能力及日常生活能力障礙[1]。隨著中重度人口老齡化時代的到來，我國AD 患病人數(shù)將大幅增長，預(yù)測至2050 年將超過3000 萬人[2]，相關(guān)經(jīng)濟負擔將高達1.89 萬億美元[3]，沉重的護理和經(jīng)濟負擔將讓家庭及社會苦不堪言。但關(guān)于AD 具體發(fā)病機制，學術(shù)界尚無定論，至今尚無有效延緩疾病進展的途徑，僅以改善部分認知及精神行為癥狀為主要治療目的[4]，因此，積極探索更有效且安全的治療方法是當前臨床的緊急任務(wù)。中醫(yī)藥以其毒性小，靶標廣泛，作用機理多樣等優(yōu)勢，為AD 的治療開辟了一條新的道路。中醫(yī)學上，AD 屬“癡呆”范疇，《景岳全書》中認為癡呆多為心脾兩虛，氣血不足所致，首次以七福飲治療癡呆?；诖?，本研究擬進一步觀察七福飲聯(lián)合鹽酸美金剛治療AD 的臨床療效及對Aβ1-42、P-tau 及IL-1β、IL-6、IL-10 水平的影響，現(xiàn)研究報道如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照美國國立神經(jīng)病學、語言功能障礙和國立卒中研究所-老年期癡呆及相關(guān)疾病學會[5]中可能AD 的診斷標準；中醫(yī)辨證診斷標準：參考2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中心脾兩虛型癡呆辨證標準，主癥：智力下降、記憶力減退、神情呆滯、思維遲鈍；次癥：面色萎黃無華，表情淡漠，憂郁寡歡，心悸，不思飲食，神疲無力，氣短懶言，四肢欠溫；舌脈：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細弱。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證診斷標準；②年齡不超過80 歲；③病史超過6 個月；④患者及其家屬簽署知情同意書。排除標準：①其他類型的癡呆，如血管性癡呆、路易體癡呆等及其他導(dǎo)致認知障礙的疾病等；②患嚴重焦慮、抑郁等精神障礙；③伴心、腎、肝、肺等嚴重疾患；④對研究使用藥物過敏者；⑤近期接受過其他臨床研究治療。

2 一般資料

選擇2021 年1 月—2022 年4 月南京市中醫(yī)院收治的心脾兩虛型AD 患者80 例為受試對象，將符合標準的80 例患者按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各40 例。對照組男21 例，女19 例；平均年齡（66.10±6.24）歲；平均病程（6.35±2.50）年。治療組男23 例，女17 例；平均年齡（67.15±6.21）歲；平均病程（6.10±2.39）年。2 組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經(jīng)南京市中醫(yī)院倫理委員會審批通過（審批號：KY2019004）。

3 治療方法

3.1 對照組 接受常規(guī)鹽酸美金剛片[丹麥靈北藥廠，進口藥品注冊證號H20120268]治療，1 次/d 口服，每次10 mg。

3.2 治療組 在此基礎(chǔ)上加服七福飲湯劑治療，藥物組成：熟地黃10 g，當歸10 g，人參10 g，白術(shù)10 g，酸棗仁30 g，遠志10 g，炙甘草6 g。中藥湯劑由醫(yī)院代煎藥房提供，早晚2 次各1 袋。2 組均治療12 周，期間均停用其他益智類藥物。

4 觀察指標

4.1 認知功能 治療前后均對2 組患者進行MMSE、ADAS-cog 量表評價，以評估認知功能。MMSE 量表總分30 分，分數(shù)與認知能力正相關(guān)。ADAS-cog 量表分數(shù)最高75 分，分數(shù)與認知水平負相關(guān)。

4.2 日常生活能力 治療前后均對2 組患者進行ADL 量表評定，以此評價AD 患者日常生活自理能力狀況。該量表共計100 分，分數(shù)與日常生活自理能力成正相關(guān)。

4.3 血清指標 治療前后各采集2 組患者清晨空腹狀態(tài)下肘靜脈血，以離心機分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測2 組患者血清中Aβ1-42、P-tau、IL-1β、IL-6 及IL-10 水平。相關(guān)ELISA 試劑盒均購自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司，按照說明書規(guī)范操作。

4.4 療效評價 顯效：認知障礙明顯緩解，日常生活自理能力逐漸恢復(fù)；有效：認知損害部分緩解，自理能力部分改善；無效：治療后癥狀無改變；惡化：以上癥狀加劇。

5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 進行數(shù)據(jù)處理。若數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且方差齊，計量資料數(shù)據(jù)以（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；若非正態(tài)分布或方差不齊，計量資料數(shù)據(jù)則以M（Q1 ～Q3）表示，治療前后用Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2（卡方）檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 2 組患者治療前后臨床療效比較

治療組有效率75%，對照組有效率50%，治療組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.032＜0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較

2 2 組患者治療前后MMSE、ADAS-cog 及ADL 量表評分比較

經(jīng)治療后，組內(nèi)比較可見，治療組MMSE、ADAScog 及ADL 評分較同前改善（P＜0.01），對照組MMSE和ADL 評分較前有所提高（P分別為0.013 和0.02，均＜0.05），ADAS-cog 無變化（P=0.16＞0.05），組間比較，治療后治療組MMSE、ADAS-cog 及ADL 評分均優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P分別為0.013，0.024 及0.002，均＜0.05）。見表2。

表2 2 組MMSE、ADAS-cog 及ADL 量表評分比較（±s）

表2 2 組MMSE、ADAS-cog 及ADL 量表評分比較（±s）

組別 例數(shù) MMSE ADAS-cog ADL治療組 治療前 40 16.82±3.71 30.62±4.18 55.62±10.08治療后 40 21.00±3.04 26.68±3.13 63.12±8.82對照組 治療前 40 17.18±4.09 29.05±3.10 54.12±9.60治療后 40 19.25±3.12 28.15±2.56 58.62±7.34

3 2 組患者治療前后Aβ1-42 和P-tau 水平比較

經(jīng)治療后，組內(nèi)比較可見，2 組Aβ1-42均較本組治療前有所下降（治療組治療前后P＜0.01，對照組治療前后P= 0.044＜0.05），2 組P-tau 均無明顯差異（治療組P=0.12，對照組P=0.816，均＞0.05）；組間比較可見，治療組僅Aβ1-42較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.043＜0.05）。見表3。

表3 2 組Aβ1-42 和P-tau 比較（±s）

表3 2 組Aβ1-42 和P-tau 比較（±s）

組別 例數(shù) Aβ1-42/ng·L-1 P-tau/ng·L-1治療組 治療前 40 251.96±27.63 61.07±16.64治療后 40 227.00±20.55 55.75±13.46對照組 治療前 40 248.74±32.69 58.97±12.71治療后 40 236.31±19.99 58.31±12.58

4 2 組患者治療前后炎癥因子水平比較

經(jīng)治療后，組內(nèi)比較可見，治療組IL-1β 較前 明 顯 下 降（P＜0.01），IL-6 水 平 較 前 有 所 下 降（P=0.002＜0.05），對 照 組 僅IL-6 水 平 較 前 下 降（P=0.02＜0.05），2 組IL-10 較治療前變化均無統(tǒng)計學意義（治療組P =0.168＞0.05，對照組P=0.412＞0.05）；組間比較可見，治療后治療組IL-1β 和IL-6 較對照組下降，差異有統(tǒng)計學意義（P分別為0.01 和0.041，均＜0.05）。見表4。

表4 2 組炎癥因子比較（±s）

表4 2 組炎癥因子比較（±s）

組別 例數(shù)IL-1β/ ng·L-1 IL-6/ng·L-1 IL-10/ng·L-1治療組 治療前 40 110.85±9.91 102.86±8.53 15.12±2.75治療后 40 100.63±8.31 96.54±8.89 14.25±2.86對照組 治療前 40 107.91±8.77 104.71±9.44 14.79±2.37治療后 40 105.11±6.75 100.28±7.12 14.33±2.57

討 論

AD 是老年癡呆癥中最常見的一種類型，病程不可逆，因其發(fā)病機制尚未明確，臨床常見的仍是以膽堿酯酶抑制劑及美金剛為主流的藥物，只能改善癥狀緩解病情，而非延緩或逆轉(zhuǎn)病程進展。美金剛是一種N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受體的低親和力拮抗劑，通過選擇性拮抗腦內(nèi)NMDA 受體，從而保護神經(jīng)元免受神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的興奮毒性作用，發(fā)揮改善認知功能作用，但其治療效果仍不理想[4]。中醫(yī)學認為AD 歸屬于“癡呆”，病位在腦竅，腦為元神之府，元神主宰著人的精神意識思維活動，又言“血氣者，人之神，不可不養(yǎng)”，故人的精神意識、思維活動都是以氣血為物質(zhì)依據(jù)，而元神的功能正常又依賴氣血的充養(yǎng)。此外，心主血脈，血脈流利則神和，脾主化生氣血津液，血為水谷之精氣，統(tǒng)于心，化于脾，故心脾調(diào)和，氣血充盛則神魂得以滋養(yǎng)，神志思維功能得以正常維持，老年人臟腑功能衰退，心脾兩臟虛衰，氣血化生不足，導(dǎo)致神機失靈，最后導(dǎo)致癡呆。故臨床治療AD 可以健脾養(yǎng)血、安神益智為治則。七福飲是治療癡呆的經(jīng)典良方，將心、脾、氣、血、腦巧妙地匯聯(lián)起來，具有補益心脾、益氣養(yǎng)血的作用，現(xiàn)代臨床及實驗研究也表明七福飲治療AD 有一定療效[7-9]。

在此研究中加服七福飲的治療組臨床有效率、MMSE、ADAS-cog 及ADL 評分均優(yōu)于對照組，表明七福飲可提高治療AD 的療效性，表現(xiàn)在認知及生活自理能力改善方面。分析其原因為七福飲方中各味中藥君臣佐使協(xié)調(diào)配伍，發(fā)揮協(xié)同治療作用，方中重用熟地滋陰補血，合當歸養(yǎng)血補血以養(yǎng)心脾共為君藥，臣以人參、白術(shù)合用能益心脾之氣、安神益智，佐以酸棗仁養(yǎng)心肝陰血，其有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮抑郁、抗炎、改善認知的等作用[10]，遠志有寧心安神之效，使以炙甘草補益脾氣、調(diào)和藥性，諸藥合奏健脾寧心、補氣養(yǎng)血、益智安神之效。

本研究結(jié)果顯示治療后，治療組Aβ1-42、IL-1β、IL-6 水平較對照組明顯下降，表明七福飲抑制了Aβ1-42及炎癥反應(yīng)的表達，這也許是七福飲治療AD 的潛在治療機理。Aβ1-42亞型聚集性及神經(jīng)毒性最強，故Aβ1-42是AD 患者最重要的病理標志物之一，并且與認知障礙程度密切相關(guān)[11]。Tau 蛋白可與微管結(jié)合，維持神經(jīng)元正常功能，而過度磷酸化的Tau 蛋白具有神經(jīng)毒性，因而P-tau 也是AD 重要病理標記物之一[11]。另外，眾多研究表明神經(jīng)炎癥貫穿于AD 整個病理過程始終[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)AD 患者的腦脊液和外周血中，炎癥標記物如IL-1β、IL-6 及IL-10 均顯著增加[13]。其中IL-1β、IL-6 作為促炎因子參與神經(jīng)炎癥引起神經(jīng)元損傷，IL-10 是抗炎因子參與神經(jīng)元保護。另外，現(xiàn)有研究也確認了非甾體抗炎 藥（Non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID）的早期使用，可減少AD 的發(fā)病幾率[14]。本研究使用七福飲治療AD，方中人參有抗Aβ 毒性、抑制炎癥、抗細胞凋亡和抗氧化應(yīng)激等作用[15]。當歸可抗氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)細胞凋亡[16]。白術(shù)具有抑制炎癥、抗氧化應(yīng)激作用[17]。甘草及其提取物有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等活性[18]。遠志有多重神經(jīng)保護作用，如抑制Aβ 聚集、抑制Tau 蛋白磷酸化、抑制神經(jīng)元凋亡等[19]。研究顯示以上諸藥的生物活性成分可透過血腦屏障，并且抑制Aβ 及Tau 磷酸化[20-21]。由此可見，七福飲中各藥協(xié)同發(fā)揮降低Aβ 表達，遏制小膠質(zhì)細胞被Aβ激活，進而削弱促炎細胞因子釋放，抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，達到治療AD 的藥理作用。另外本研究中結(jié)果顯示治療組與對照組治療前后P-tau 差異無統(tǒng)計學意義，分析原因可能為樣本量不足，觀察周期不足，后續(xù)研究工作宜加大樣本量。此外，本研究觀察到2 組治療前后IL-10 水平比較無統(tǒng)計學意義，究其原因可能是IL-10 作為抗炎因子，在AD 發(fā)生炎癥反應(yīng)時發(fā)揮神經(jīng)保護作用，然針對AD 中促炎因子與抗炎因子關(guān)系失衡，七福飲治療后IL-1β、IL-6 等促炎因子水平雖有所下降，但抗炎因子尚不足與促炎因子抗衡，因而IL-10 水平無明顯下降，這可能為2 組IL-10 水平變化無統(tǒng)計學意義原因。

綜上，七福飲聯(lián)合美金剛治療AD 提升了臨床效果，改善了AD 患者認知及日常生活自理能力損傷，其潛在作用機理與Aβ1-42表達降低，細胞炎癥反應(yīng)抑制相關(guān)。七福飲對AD 患者的療效顯示出治療AD 的希望，但仍缺乏更高質(zhì)量的證據(jù)支持，在日后的研究中需進一步擴大樣本量進行驗證。