李志鵬，趙少莉，曹世杰，邱峰，3，康寧

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617）

濕熱首見于《素問·生氣通天論》，其稱“困于濕，首如裹，濕熱不攘，大筋軟短，小筋弛長(zhǎng)，軟短為拘，弛長(zhǎng)為痿”。濕熱證[1]是指由濕熱邪氣引發(fā)，表現(xiàn)為濕邪和熱邪的相互搏結(jié)，如清代醫(yī)家薛生白曾言“熱得濕而熱愈熾，濕得熱而濕愈橫。濕熱兩分，其病輕而緩；濕熱兩合，其病重而速”。朱丹溪言“六氣之中，濕熱為患，十之八九”，體現(xiàn)了濕熱證發(fā)病具有致病廣泛、病癥繁多的特點(diǎn)。濕熱證在臨床上常表現(xiàn)為慢性淺表性胃炎、慢性乙型肝炎、尿路感染、2 型糖尿病、腎功能衰竭等多種疾病，包含脾胃濕熱、脾虛濕熱、下焦?jié)駸?、肝膽濕熱等多個(gè)證型[2]。濕熱證以頭身重痛、身熱不揚(yáng)、四肢倦怠乏力、口不仁面垢、口渴或不渴、小便黃、大便黏滯不爽、舌紅苔黃膩為主要臨床表現(xiàn)。薛生白在《濕熱病篇》中認(rèn)為，濕熱證的發(fā)病是由“內(nèi)外相引”而造成的；此外，清·葉天士《溫?zé)嵴摗分刑峒皾駸嶙C是內(nèi)外合邪發(fā)為病，“外邪入里，里濕為合”，外濕是疾病發(fā)生的主要原因，內(nèi)濕是發(fā)病的內(nèi)在依據(jù)。因現(xiàn)代人嗜食肥甘厚味，脾胃運(yùn)化吸收不及則內(nèi)生濕邪，如《仁齋直指方》有“飲食失調(diào)而生濕熱”，在脾胃內(nèi)濕的基礎(chǔ)之上，加之外感濕熱之邪，內(nèi)外合邪，蘊(yùn)久化為濕熱。正如薛生白在《濕熱病篇》中提及“太陰內(nèi)傷，濕邪停聚，客邪再至，內(nèi)外相引，故病濕熱?！闭且?yàn)樵谑仁撤矢屎裎兜娘嬍沉?xí)慣與濕熱外邪環(huán)境的共同影響下，導(dǎo)致近年來濕熱證相關(guān)疾病的患者數(shù)量在不斷增加。

近年來不斷有學(xué)者對(duì)濕熱證進(jìn)行探索研究，但是尚缺乏對(duì)中醫(yī)濕熱證基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)的計(jì)量學(xué)分析。而研究通過CiteSpace5.8.R1 和Vosviewer 軟件進(jìn)行演算，對(duì)中醫(yī)濕熱證基礎(chǔ)研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，從而探討濕熱證研究的熱點(diǎn)、前沿及趨勢(shì)，為中醫(yī)濕熱證進(jìn)一步的深入研究提供借鑒意義。

CiteSpace 和VOSviewer 軟件可通過可視化方法呈現(xiàn)出科學(xué)知識(shí)的結(jié)構(gòu)、規(guī)律和分布情況，被應(yīng)用于科學(xué)文獻(xiàn)中識(shí)別并顯示科學(xué)發(fā)展新趨勢(shì)和新動(dòng)態(tài)[3-4]，在中醫(yī)藥領(lǐng)域多被應(yīng)用于分析中醫(yī)藥防治疾病的研究進(jìn)展[5-6]。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集文章數(shù)據(jù)來源于中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，檢索方式為“主題”，檢索詞選定為“濕熱”“濕熱證”，檢索時(shí)間為2000 年1 月—2021 年12 月。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究?jī)?nèi)容涉及中醫(yī)濕熱證基礎(chǔ)研究相關(guān)文獻(xiàn)。研究共納入360 篇文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)處理將納入的文獻(xiàn)以Refworks 格式導(dǎo)出，并以“download_***”的格式命名，導(dǎo)出的文獻(xiàn)記錄包含作者、研究機(jī)構(gòu)、題名、摘要、關(guān)鍵詞、發(fā)表年份等。通過CiteSpace 和Vosviewer 軟件對(duì)作者、機(jī)構(gòu)和關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量的歷年變化情況代表了該領(lǐng)域?qū)W術(shù)理論水平和發(fā)展情況[7]。排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后，共納入中醫(yī)濕熱證基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)360 篇，年度發(fā)文量如圖1 所示，以2000—2012 年為第一階段，發(fā)文量整體呈現(xiàn)上漲趨勢(shì)，其中2000 年發(fā)文量2 篇為最低值，2012 年達(dá)到最高值30 篇，說明中醫(yī)濕熱證研究取得突破性進(jìn)展，引起行業(yè)廣泛關(guān)注。2012—2016 年期間發(fā)文量逐漸下降，但是自2016—2021 年之間再次快速上漲，說明濕熱證的研究逐漸被重新重視，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

圖1 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布Fig.1 Time distribution of literature publication

2.2 作者可視化分析對(duì)作者共現(xiàn)分析[8]，如圖2所示，N 表示節(jié)點(diǎn)/數(shù)量，E 表示節(jié)點(diǎn)間對(duì)象之間的連線，作者合作可視化圖譜中N=357，E=508，表明本研究納入的360 篇文獻(xiàn)共由357 名作者完成，作者之間合作了508 次，說明作者之間的聯(lián)系較為緊密。主要形成了以文小敏、惠華英、林培政為主的核心研究團(tuán)隊(duì)，其中文小敏團(tuán)隊(duì)側(cè)重探討中藥在脾胃濕熱證大鼠模型中的應(yīng)用，惠華英團(tuán)隊(duì)主要集中于研究葛根芩連湯對(duì)腸道濕熱證泄瀉小鼠模型的影響，林培政團(tuán)隊(duì)則開展了中藥對(duì)病毒感染濕熱證模型療效的研究。

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)知識(shí)圖譜Fig.2 Author collaboration network knowledge graph

2.3 研究機(jī)構(gòu)可視化分析對(duì)機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)的可視化圖譜分析，節(jié)點(diǎn)之間的連線粗細(xì)代表不同機(jī)構(gòu)之間的合作強(qiáng)度。如圖3 所示，得到的可視化圖譜中共包含225 家研究機(jī)構(gòu)，合作了204 次，網(wǎng)絡(luò)密度為0.008 1。主要形成了以南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)為主的研究機(jī)構(gòu)。

圖3 研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)知識(shí)圖譜Fig.3 Knowledge graph of research institution collaboration network

2.4 關(guān)鍵詞可視化分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析論文中高頻關(guān)鍵詞分析以圖譜的形式呈現(xiàn)出來，可以借此尋找該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[9]。中醫(yī)藥防治濕熱證基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵詞如圖4 所示，排名前10 的高頻關(guān)鍵詞見于表1。Vosviewer 軟件對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，標(biāo)簽越大，說明關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次越高。在濕熱證型方面，脾胃濕熱證、溫病濕熱證、大腸濕熱證為當(dāng)前主要的研究熱點(diǎn)；中藥復(fù)方研究方面，三仁湯、葛根芩連湯、王氏連樸飲、甘露消毒丹、滅幽湯為當(dāng)前研究熱點(diǎn)；此外，濕熱證動(dòng)物模型的建立也成為當(dāng)前中醫(yī)藥防治濕熱證的研究重點(diǎn)。

表1 排名前10 的共現(xiàn)關(guān)鍵詞列表Tab.1 Top 10 co-occurrence keyword list 次

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜Fig.4 Keyword co-occurrence graph

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析關(guān)鍵詞聚類分析通過對(duì)具有多項(xiàng)指標(biāo)的信息數(shù)據(jù)按照信息程度進(jìn)行分類，能夠反映該領(lǐng)域研究文獻(xiàn)的集中程度[10-11]。一般認(rèn)為，聚類模塊值（Q）＞0．3，提示聚類結(jié)構(gòu)顯著；平均輪廓值（S）＞0．7 意味著聚類是令人信服的[12]。如圖5所示，聚類Q 值為0．8301，S 值為0．9518，提示本研究聚類顯著且真實(shí)可信。共得到10 個(gè)聚類，分別是“#0 脾胃濕熱證”“#1 大鼠模型”“#2 動(dòng)物模型”“#3大腸桿菌”“#4 葛根芩連湯”“#5 ntcp”“#6 腸道菌群”“#7 清化理氣通便法”“#8 實(shí)驗(yàn)研究”“#9 aqp4”。聚類標(biāo)簽（#）的數(shù)字越小，代表該聚類規(guī)模越大。

圖5 關(guān)鍵詞聚類圖譜Fig.5 Keyword clustering graph

綜合分析高頻次以及關(guān)鍵詞聚類結(jié)果，可以基本確定近21 年來中醫(yī)濕熱證的基礎(chǔ)研究與濕熱證動(dòng)物模型的構(gòu)建、濕熱證型的探索以及復(fù)方藥理作用的研究等領(lǐng)域關(guān)系密切。

2.4.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析是指關(guān)鍵詞在短時(shí)間內(nèi)使用頻次顯著增加，通過對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行突顯分析，可以有效反映某段時(shí)間內(nèi)關(guān)注度較高的研究?jī)?nèi)容，顯示不同研究熱點(diǎn)的轉(zhuǎn)移，判斷潛在的發(fā)展趨勢(shì)和研究前沿[13]?！癇egin”和“End”為突變開始和結(jié)束的時(shí)間，“Strength”為關(guān)鍵詞突現(xiàn)的強(qiáng)度，強(qiáng)度越高表示其影響力越大。如圖6 所示，對(duì)文獻(xiàn)中前8 個(gè)突現(xiàn)詞進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)每個(gè)時(shí)間階段的研究重點(diǎn)各有不同，而從腸道菌群和炎癥因子方面考察中藥復(fù)方對(duì)濕熱證的治療成為未來一段時(shí)間的研究熱點(diǎn)。

圖6 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜（排名前8）Fig.6 Keyword emergence graph（top 8）

3 討論

3.1 濕熱證研究團(tuán)隊(duì)及特點(diǎn)相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)間分布結(jié)果表明，2005 年之后中醫(yī)濕熱證的研究逐漸受到關(guān)注，并保持一定的研究熱度。作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜得到以文小敏、惠華英、林培政為主的核心研究團(tuán)隊(duì)，作為該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)引領(lǐng)者，團(tuán)隊(duì)之間的合作較為緊密，使得中醫(yī)藥治療濕熱證研究有了長(zhǎng)足的發(fā)展。多所中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院對(duì)于濕熱證研究做出了較為突出的貢獻(xiàn)，尤其以南方學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)對(duì)濕熱證的研究居多，這種情況的出現(xiàn)或許與嶺南地區(qū)獨(dú)特的氣候和地理環(huán)境易造成濕熱證患者數(shù)量較多有關(guān)。然而，目前缺乏跨地域之間的交流與合作，導(dǎo)致研究相對(duì)分散，地域發(fā)展不平衡。未來須突破地域障礙，通過加強(qiáng)區(qū)域合作，加大研究成果交流，以推動(dòng)該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)進(jìn)步與發(fā)展。

3.2 濕熱證的研究現(xiàn)狀關(guān)鍵詞是對(duì)文獻(xiàn)研究的高度概括，通過對(duì)關(guān)鍵詞的偶聯(lián)分析可以了解某個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展態(tài)勢(shì)，而高頻關(guān)鍵詞常被用來揭示該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和前沿[14]。通過對(duì)高頻關(guān)鍵詞以及關(guān)鍵詞聚類進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)濕熱證的動(dòng)物模型、濕熱證型、復(fù)方藥理作用成為當(dāng)前中醫(yī)藥防治濕熱證基礎(chǔ)研究的主要內(nèi)容。

研究所納入的中醫(yī)濕熱證動(dòng)物模型的分類整理詳見圖7、表2（其中有的研究涉及兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）。根據(jù)濕熱證的研究現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前研究過程中用于濕熱證造模的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類繁多，造模方法多樣化，導(dǎo)致同一種疾病無法建立起具有統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型[15-16]。同時(shí)，在建立動(dòng)物模型的過程中，存在實(shí)驗(yàn)人員的主觀性強(qiáng)的問題，最終導(dǎo)致同類文章之間缺乏可比性。而缺乏合理的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停悴荒芨玫胤从持嗅t(yī)證候?qū)W的特點(diǎn)，很難與中醫(yī)的傳統(tǒng)病因病機(jī)、辨證論治相結(jié)合。因此，對(duì)于不同疾病所需要的中醫(yī)濕熱證的動(dòng)物模型尚需進(jìn)一步研究，在模型的選取上多依據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論“外邪入里，里濕為合”的原則，模擬臨床疾病的病因，結(jié)合動(dòng)物的行為學(xué)改變和微觀生化病理指標(biāo)，建立起具有客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型，這將對(duì)于進(jìn)一步闡釋中醫(yī)藥防治濕熱證的作用機(jī)制具有重要的方法學(xué)意義。

此外，研究納入的文獻(xiàn)以脾胃濕熱證（109 篇）、溫病濕熱證（67 篇）、潰瘍性結(jié)腸炎濕熱證（33 篇）、大腸濕熱證（28 篇）為主要研究證型，涉及到消化系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)等方面的疾病。然而，中醫(yī)濕熱證的證型較為豐富，目前的研究方向存在過于集中的現(xiàn)象，導(dǎo)致其余臨床常見濕熱證型，如肝膽濕熱證、膀胱濕熱證等證型的研究相對(duì)較少。由于濕熱證的各種證型之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，因此為進(jìn)一步豐富中醫(yī)濕熱證的科學(xué)內(nèi)涵，理應(yīng)在拓寬濕熱證研究方向的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)濕熱證不同證型之間的相互比較。通過采用多因素比較的方法，發(fā)現(xiàn)相關(guān)證型之間的聯(lián)系，利用不同證候和微觀指標(biāo)的關(guān)系來充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢(shì)，有助于使中醫(yī)濕熱證的研究工作更加深入。

在中藥復(fù)方藥理作用方面，研究納入的文獻(xiàn)共涉及57 種中藥復(fù)方，其中以三仁湯（45 篇）、王氏連樸飲（28 篇）、蒿芩清膽湯（23 篇）、清香散（18 篇）、甘露消毒丹（15 篇）、黃連解毒湯（15 篇）、滅幽湯（14 篇）、葛根芩連湯（13 篇）等中藥復(fù)方藥理作用的研究最為常見，如表3 所示。此前有學(xué)者發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方對(duì)濕熱證的治療有積極的推動(dòng)作用，如三仁湯通過糾正脾胃濕熱證大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞增殖與凋亡的失衡、降低炎癥反應(yīng)程度，從而促進(jìn)胃黏膜損傷修復(fù)[36]。葛根芩連湯可以調(diào)控腸道微生態(tài)平衡，恢復(fù)濕熱證泄瀉小鼠腸道菌群的物種多樣性，并且可以調(diào)整細(xì)菌不同物種之間的相對(duì)含量[37]。甘露消毒丹可以通過影響炎性相關(guān)因子的含量以及AQP1 的表達(dá)，從而抑制濕熱證病毒性肺炎小鼠的炎癥反應(yīng)，此外，還可以抑制流感病毒核酸mRNA的表達(dá)[38]。因?yàn)橹兴帍?fù)方治療濕熱證具有靶點(diǎn)多、途徑多、層次多的特點(diǎn)，通過藥理、病理、生化、免疫等多學(xué)科的交叉研究，引入新技術(shù)和新方法，深入探究中藥復(fù)方治療濕熱證的作用機(jī)制，才能更好地佐證中藥復(fù)方的療效，完善中藥復(fù)方的理論基礎(chǔ)，以便于更好地應(yīng)用于臨床。

表3 中醫(yī)濕熱證研究中的中藥復(fù)方Tab.3 Traditional chinese medicine formulas in the study of damp heat syndrome in traditional chinese medicine

3.3 濕熱證的研究趨勢(shì)對(duì)關(guān)鍵詞的突現(xiàn)結(jié)果進(jìn)行分析及文獻(xiàn)回顧，可預(yù)測(cè)中醫(yī)濕熱證領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)與前沿。發(fā)現(xiàn)從腸道菌群和炎癥因子這兩方面探索中藥治療濕熱證的作用機(jī)制將成為未來研究的趨勢(shì)。腸道菌群通過免疫、內(nèi)分泌和代謝等途徑參與調(diào)節(jié)機(jī)體的生理功能，而腸道菌群的紊亂則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡，使生理功能發(fā)生失調(diào)?，F(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)濕熱證可以影響腸道菌群多樣性和豐度的改變，但是中醫(yī)藥在腸道微生態(tài)方面的研究存在著明顯的不足，即缺乏深入的分子生物學(xué)機(jī)制研究，若通過多靶點(diǎn)、多途徑研究，深入探索中醫(yī)濕熱證與腸道微生態(tài)之間的關(guān)系，可以豐富和發(fā)展中醫(yī)證候?qū)W中微生態(tài)的科學(xué)內(nèi)涵。

炎癥反應(yīng)是自我防御的體現(xiàn)，但是過度炎癥反應(yīng)的發(fā)生會(huì)對(duì)機(jī)體造成一定的損傷，而濕熱證的形成與機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān)?，F(xiàn)代研究表明濕熱證促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞因子基因的表達(dá)，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，因而，從改善炎癥角度探討中藥治療濕熱證的作用機(jī)制，可以為中藥治療濕熱證的現(xiàn)代應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。由于中藥復(fù)方制劑的有效成分并非是單藥有效成分的相互疊加，因此其具體的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步地挖掘與探索。

4 結(jié)論

近年來，大量學(xué)者參與中醫(yī)濕熱證的基礎(chǔ)研究工作，拓寬了濕熱證研究的思路，為揭示中醫(yī)藥治療濕熱證的療效提供了理論依據(jù)。雖然濕熱證的研究取得了一定成果，但是尚未取得突破性進(jìn)展，其重要原因是缺乏合理的動(dòng)物模型，現(xiàn)有的濕熱證動(dòng)物模型無法明確濕熱證的生物學(xué)基礎(chǔ)，影響中醫(yī)藥治療濕熱證的作用機(jī)制闡明。因此須建立起具有統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型，并從腸道菌群和炎癥因子層次，深入探討中藥復(fù)方治療濕熱證的作用機(jī)制，將會(huì)成為未來一段時(shí)間內(nèi)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。