孫春梅，張志強(qiáng)

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院針灸科，中山 528400）

急性腦梗死（ACI）為臨床高發(fā)病，全球范圍內(nèi)每年616.73 萬(wàn)人因腦卒中死亡[1]，2021 年中國(guó)城市居民和農(nóng)村居民腦血管病的病死率分別為21.71%、23.62%[2]，存活的患者大多數(shù)留有不同程度的殘疾，給社會(huì)、家庭和個(gè)人都帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，積極尋找急性腦梗死的治療方法和藥物是一件利國(guó)利民的大事。中藥[3]、針灸[4]被廣泛應(yīng)用于治療腦血管疾病，且療效顯著。中醫(yī)藥治療方法、途徑多樣，且無(wú)時(shí)間窗限制，已成為治療急性缺血性腦卒中常用的方法之一[5]。熄風(fēng)通腦膠囊是筆者所在醫(yī)院院內(nèi)制劑（粵藥制字Z20110102）[6]，具有熄風(fēng)通腦、化痰通絡(luò)、活血化瘀的功效。但目前，熄風(fēng)通腦膠囊治療ACI 的療效仍缺乏基于高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)的開(kāi)展在隨機(jī)、盲法、合并用藥、倫理學(xué)等諸多方面遇到困難。傾向性評(píng)分法（PS）是觀察性研究中解決多個(gè)協(xié)變量在暴露組與處理組之間分布不均衡問(wèn)題的有力工具[7]。PS 提高了組間均衡性，達(dá)到“類(lèi)隨機(jī)化”的效果[8]。

基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）進(jìn)行真實(shí)世界研究，既可從大量數(shù)據(jù)中找到潛在規(guī)律，又能保證研究的客觀性、真實(shí)性，同時(shí)利用PS 來(lái)平衡偏混雜變量的影響，使實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組獲得更合理的比較，提高結(jié)論的科學(xué)性。以HIS 數(shù)據(jù)庫(kù)的病例資料為研究對(duì)象，并基于PS 比較ACI 使用和不適用熄風(fēng)通腦膠囊的療效，以此來(lái)評(píng)價(jià)真實(shí)世界中熄風(fēng)通腦膠囊治療ACI 的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源研究數(shù)據(jù)來(lái)自于廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院HIS（本院使用的HIS 系統(tǒng)為天健軍衛(wèi)醫(yī)院信息系統(tǒng)）中的病例資料，病例時(shí)間2021 年6 月—2023 年6 月。研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核（2021ZSZY-LLK-133）。

診斷納入標(biāo)準(zhǔn)：1）所有患者符合《中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2022》[9]中ACI 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]中的風(fēng)痰阻絡(luò)型中風(fēng)病診斷。2）神志清楚，病程在2 周內(nèi)；3）門(mén)診及住院治療等相關(guān)資料完善。4）無(wú)心肺肝腎等臟器嚴(yán)重并發(fā)癥。5）治療結(jié)果明確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）不符合上述診斷納入標(biāo)準(zhǔn)者。2）合并腦外傷、腦膿腫等其他腦部器質(zhì)性病變者。3）不能配合研究工作者，比如伴嚴(yán)重精神疾病或癡呆者。

從上述病例中收集采用熄風(fēng)通腦膠囊治療的患者共240 例作為觀察組，并按年齡、性別資料以1∶1 匹配240 例未采用熄風(fēng)通腦膠囊治療的患者作為對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)編碼以治療效果作為結(jié)局指標(biāo)，其中“顯效”“有效”均編碼為治療有效，“無(wú)效”和“死亡”均編碼為治療無(wú)效。

1.2.2 調(diào)查內(nèi)容詳細(xì)錄入兩組患者的各方面資料，包括1）一般資料：年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、民族、婚姻狀況、職業(yè)、費(fèi)用類(lèi)別等。2）疾病發(fā)病情況：病程、入院前治療史、吸煙史、飲酒史、中風(fēng)家族史、高血壓、糖尿病、心臟病史、發(fā)病24 h 的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分等。3）影像學(xué)檢查：責(zé)任動(dòng)脈和梗死面積等。4）治療情況：用藥種類(lèi)（溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、腦保護(hù)劑）、住院時(shí)間等。

1.2.3 質(zhì)量控制對(duì)調(diào)查內(nèi)容和項(xiàng)目的判斷標(biāo)準(zhǔn)保持前后統(tǒng)一，數(shù)據(jù)采用雙人錄入，對(duì)比查錯(cuò)。限制病例的就診時(shí)間，并確保資料的完整度，避免信息偏倚。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)軟件采用SAS 軟件9.2 版，R 軟件，并利用Excel 輔助作圖。分別用未使用PS加權(quán)的Logistic 回歸、PS 加權(quán)的Logistic 回歸和帶協(xié)變量調(diào)整的PS 加權(quán)Logistic 回歸3 種方法比較觀察組和對(duì)照組的療效差異。

2 結(jié)果

2.1 不分層療效對(duì)比在不考慮混雜因素的前提下，觀察組的治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 不分層療效比較Tab.1 Comparison of curative effects without stratification例（%）

2.2 混雜因素對(duì)處理分配的影響ACI 的臨床治療效果會(huì)受到多種混雜因素的影響，包括年齡、病程、用藥、疾病發(fā)病情況等。利用一般化加速模型（GBM）對(duì)兩組進(jìn)行PS 估計(jì)，得到各混雜因素對(duì)兩組隨機(jī)分配的相對(duì)影響程度。相對(duì)影響程度值越高，表明該混雜因素對(duì)分組的隨機(jī)分配影響越大。熄風(fēng)通腦膠囊治療ACI 的主要混雜因素包括病程、發(fā)病24 h 的NIHSS 評(píng)分、高血壓、糖尿病、心臟病史、腦保護(hù)劑、費(fèi)用類(lèi)別、責(zé)任動(dòng)脈、梗死面積等，其中病程與發(fā)病24 h 的NIHSS 評(píng)分的影響最顯著，見(jiàn)圖1。

圖1 ACI 臨床治療效果的主要混雜因素Fig.1 The main confounding factors of clinical treatment effect of ACI

2.3 GBM 傾向評(píng)分對(duì)混雜因素的平衡效果為排除混雜因素的影響，分析單純熄風(fēng)通腦膠囊對(duì)ACI 療效的影響，采用GBM 傾向評(píng)分加權(quán)法對(duì)各混雜因素進(jìn)行平衡，傾向評(píng)分加權(quán)前后各混雜因素的K-S值與P 值可反映平衡效果。加權(quán)前，費(fèi)用類(lèi)別、責(zé)任動(dòng)脈、梗死面積、心臟病史、腦保護(hù)劑等協(xié)變量在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），故拒絕原假設(shè)；加權(quán)后，費(fèi)用類(lèi)別、責(zé)任動(dòng)脈、梗死面積、心臟病史、腦保護(hù)劑在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可認(rèn)為經(jīng)過(guò)加權(quán)后兩組協(xié)變量的分布差異基本得到平衡，見(jiàn)表2。

表2 觀察組和對(duì)照組PS 加權(quán)前后各混雜因素的K-S 與P 值Tab.2 K-S and P values of confounding factors before and after PS weighting in observation group and control group

加權(quán)前（黑色實(shí)心圈），許多混雜因素在觀察組與對(duì)照組間存在顯著差異，加權(quán)后（白色空心圈）大多數(shù)混雜因素在兩組間的差異不顯著，可認(rèn)為PS在一定程度上平衡了混雜因素的影響，見(jiàn)圖2。

圖2 PS 平衡混雜因素的效果Fig.2 The effect of PS balancing confounding factors

2.4 Logistic 回歸分析分別采用未經(jīng)PS 加權(quán)的Logistic 回歸、PS 加權(quán)的Logistic 回歸和帶協(xié)變量調(diào)整的PS 加權(quán)Logistic 回歸3 種方法分析兩組患者的治療效果，結(jié)果顯示無(wú)PS 加權(quán)Logistic 回歸分的P 值＜0.001，認(rèn)為熄風(fēng)通腦膠囊治療ACI 的療效優(yōu)于對(duì)照組；PS 加權(quán)的Logistic 回歸P 值＜0.05，認(rèn)為熄風(fēng)通腦膠囊治療ACI 的療效優(yōu)于對(duì)照組；帶協(xié)變量的PS 加權(quán)Logistic 回歸的P 值＜0.05，認(rèn)為熄風(fēng)通腦膠囊治療ACI 的優(yōu)于對(duì)照組。綜上，說(shuō)明從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度上，平衡協(xié)變量的影響之后觀察組的療效仍?xún)?yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表3。

表3 3 種方法的Logistic 回歸分析結(jié)果Tab.3 Logistic regression analysis results of three methods

3 討論

ACI 的發(fā)生發(fā)展極其復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激、炎癥、程序性凋亡和血腦屏障通透性改變等多種生理機(jī)制[11]。

目前的主要治療方法[12]：恢復(fù)缺血區(qū)血流、改善腦血循環(huán)和神經(jīng)保護(hù)治療。由于受到時(shí)間窗的限制、受益人群有限等原因，有些ACI 患者尚不能夠獲得很好的西醫(yī)診治。

急性中風(fēng)的病理產(chǎn)物主要為風(fēng)、痰、瘀、火等，風(fēng)、痰、瘀在發(fā)病中有著密切的關(guān)系，痰瘀互阻是腦血管病發(fā)病的病理基礎(chǔ)[13-14]，痰瘀貫穿整個(gè)疾病過(guò)程[15]。上述毒性物質(zhì)可破壞形體、損傷腦絡(luò)，形成細(xì)胞損傷鏈，“急則治其標(biāo)”，急性期中醫(yī)治療多以熄風(fēng)化痰、活血化瘀、醒腦開(kāi)竅等作為治療原則。熄風(fēng)通腦膠囊是筆者所在醫(yī)院院內(nèi)制劑（粵藥制字Z20110102），該藥是在天麻鉤藤飲和羚角鉤藤湯的基礎(chǔ)上，結(jié)合廣東嶺南氣候特點(diǎn)和當(dāng)?shù)丶毙阅X梗死患者的證候特點(diǎn)，經(jīng)多年臨床實(shí)踐而成，具有熄風(fēng)通腦，祛痰解毒，活血化瘀之功[1]。治療ACI 切中病機(jī)，前期研究提示[6，16-17]：熄風(fēng)通腦膠囊能夠明顯改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)缺損功能，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)熄風(fēng)通腦膠囊可通過(guò)抑制缺血性腦卒中模型大鼠腦組織TNF-α、IL-1β 的升高，減輕缺血時(shí)炎性損傷，對(duì)腦缺血大鼠腦組織產(chǎn)生一定程度的保護(hù)作用；熄風(fēng)通腦膠囊可通過(guò)改善血液流變學(xué)而達(dá)到抗腦缺血再灌注損傷作用，可有效緩解梗死對(duì)腦組織造成的損傷。投入臨床運(yùn)用以來(lái)，用量在全院院內(nèi)制劑中長(zhǎng)期居于前茅，深受患者的信賴(lài)，得到了患者的好評(píng)。

為了了解熄風(fēng)通腦膠囊對(duì)ACI 臨床治療效果的影響，本次通過(guò)收集ACI 患者HIS 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，PS 加權(quán)前，在不考慮混雜因素的情況下，僅通過(guò)年齡與性別進(jìn)行匹配的觀察組和對(duì)照組患者在療效方面存在明顯差異，通過(guò)簡(jiǎn)單的卡方檢驗(yàn)表明，觀察組治療有效率68.33%，高于對(duì)照組54.17%。本研究經(jīng)GBM 對(duì)兩組進(jìn)行PS 估計(jì)后發(fā)現(xiàn)，病程、發(fā)病24 h 的NIHSS 評(píng)分、高血壓、糖尿病、心臟病史、腦保護(hù)劑、費(fèi)用類(lèi)別、責(zé)任動(dòng)脈、梗死面積等是影響熄風(fēng)通腦膠囊治療ACI 效果的主要混雜因素，觀察組與對(duì)照組的治療有效率比較會(huì)受到上述混雜變量的影響而夸大或縮小治療效果。3 種Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PS 加權(quán)平衡多個(gè)混雜因素后（費(fèi)用類(lèi)別、責(zé)任動(dòng)脈、梗死面積、心臟病史、腦保護(hù)劑），觀察組的治療有效率高于對(duì)照組，但P 值為0.016（＞0.01），而未經(jīng)PS 加權(quán)（不考慮混雜因素）的Logistic 回歸的P＜0.001，表明在PS 前存在混雜因素使結(jié)果發(fā)生偏倚。但病程、高血壓、糖尿病、發(fā)病24 h 的NIHSS評(píng)分這4 個(gè)因素經(jīng)PS 加權(quán)后并未被平衡。帶協(xié)變量調(diào)整的PS 加權(quán)Logistic 回歸是指將未被平衡的混雜因素納入分析，可最大限度地考慮對(duì)研究結(jié)果造成的偏倚，結(jié)論為可靠。此方法可用于臨床中大量非隨機(jī)數(shù)據(jù)的研究，且成本低，不受倫理因素影響，具有步驟規(guī)范、易于理解、操作簡(jiǎn)單、應(yīng)用范圍廣泛等優(yōu)點(diǎn)。但基于PS 加權(quán)的研究也存在局限之處：1）只能均衡已知的協(xié)變量，無(wú)法平衡未知混雜因素造成的偏倚，這也是所有非隨機(jī)化研究的共同缺陷。2）研究屬于回顧性分析，與傳統(tǒng)臨床研究相比，研究結(jié)果外部真實(shí)性好、成本-效益更高，但因自身相關(guān)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)本身存在不足，事后分析、數(shù)據(jù)挖掘是否滿(mǎn)足因果準(zhǔn)則也是其面臨的重要問(wèn)題。3）數(shù)據(jù)來(lái)源于不同時(shí)期，治療標(biāo)準(zhǔn)與療效標(biāo)準(zhǔn)可能不盡相同，為便于分析，診斷信息、醫(yī)囑信息、數(shù)據(jù)清理均進(jìn)行了規(guī)范化處理，但無(wú)法完全排除對(duì)研究結(jié)果的影響。4）PS 的應(yīng)用需在以大樣本為基礎(chǔ)的在小樣本條件下，即使通過(guò)PS 調(diào)整，組間協(xié)變量的分布也很難達(dá)到預(yù)期的均衡效果。

綜上所述，使用熄風(fēng)通腦膠囊治療ACI 比未使用熄風(fēng)通腦膠囊的療效好，經(jīng)PS 加權(quán)證實(shí)可提高療效。但考慮到PS 無(wú)法平衡未知混雜因素的影響，故熄風(fēng)通腦膠囊在ACI 患者中的應(yīng)用價(jià)值仍有待大樣本、高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。