呂少偉 高海南 林嘉琪 邵欣欣 朱翔宇

（北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，北京 102401）

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)是常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，KOA 的病理表現(xiàn)主要為軟骨纖維化、軟化、潰瘍形成和缺失，軟骨下骨硬化、骨贅形成及滑膜炎等，主要臨床特征為膝關(guān)節(jié)進(jìn)行性疼痛和膝關(guān)節(jié)功能障礙等，目前針對KOA 的治療方法包括物理干預(yù)、局部用藥、關(guān)節(jié)置換手術(shù)等[1]。國際骨關(guān)節(jié)炎研究會(The Osteoarthritis Research International, OARSI) 2020 年評估報(bào)告顯示，全球KOA 病人約2.4 億人次，并且預(yù)計(jì)隨著人口老齡化，KOA 患病率到2025 年增加近2 倍，給全球社會醫(yī)療健康系統(tǒng)帶來巨大負(fù)擔(dān)[2]。疼痛作為KOA 的主要臨床特征之一，在生理方面造成關(guān)節(jié)活動受限和功能障礙，在心理方面給病人帶來壓力（如自卑、煩躁、抑郁等），嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和身心健康，因此研究緩解膝關(guān)節(jié)疼痛的方法對KOA 病人極其重要。目前普遍認(rèn)為，膝關(guān)節(jié)力學(xué)因素、炎癥因素和神經(jīng)病理因素的改變共同參與了膝關(guān)節(jié)疼痛的形成。Piezo 作為新發(fā)現(xiàn)的機(jī)械敏感性離子通道有著較大的研究價(jià)值，且與膝骨關(guān)節(jié)疼痛的產(chǎn)生密切相關(guān)。機(jī)械力學(xué)信號在膝骨關(guān)節(jié)炎KOA 中的作用已經(jīng)越來越引起人們的關(guān)注，其中新型機(jī)械蛋白Piezo1 和Piezo2 是最近發(fā)現(xiàn)的與機(jī)械力學(xué)信號密切相關(guān)的機(jī)械敏感性離子通道，并且Piezo 與KOA 疼痛的相關(guān)機(jī)制研究成為現(xiàn)在國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)[3]。Piezo 作為2010 年新發(fā)現(xiàn)的機(jī)械敏感性離子通道與KOA 疼痛的產(chǎn)生密切相關(guān)，能在多方面影響KOA 疼痛的傳導(dǎo)。有研究指出，Piezo 介導(dǎo)膝骨關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡和影響KOA 病人慢性疼痛感知，且軟骨細(xì)胞的凋亡數(shù)量以及疼痛閾值與KOA 的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4]。因此，更深入地了解Piezo 與KOA 疼痛的關(guān)系有助于找到抑制或者延緩KOA 發(fā)生、發(fā)展的新策略，為KOA 的臨床診斷和治療提供理論依據(jù)。然而，Piezo機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)背后的具體機(jī)制目前尚在進(jìn)一步研究之中，多因素影響KOA 疼痛的具體機(jī)制未得到很好的系統(tǒng)描述和總結(jié)。本文將主要探討Piezo 機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中多因素影響下的KOA 疼痛發(fā)生發(fā)展機(jī)制，從膝關(guān)節(jié)力學(xué)因素、炎癥因素和神經(jīng)病理因素深入系統(tǒng)地論述Piezo 與KOA 疼痛的關(guān)系，以期為KOA 潛在分子靶向鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)和KOA 臨床治療提供理論依據(jù)。在KOA疼痛的產(chǎn)生和傳導(dǎo)的過程中，Piezo1 和Piezo2 之間的相互作用機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

一、Piezo 及其研究進(jìn)展

2010 年，Patapoutian 發(fā)現(xiàn)了一組新的哺乳動物機(jī)械敏感性離子通道，名為Piezo 家族（Piezo1 和Piezo2）[5,6]。Piezo1 和piezo2 有著相似的三葉螺旋槳狀三聚體結(jié)構(gòu)，可以將細(xì)胞膜接受的機(jī)械力學(xué)信號、電信號或化學(xué)信號，傳遞至胞內(nèi)，引起一系列生化反應(yīng)，同時(shí)還能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞體積的穩(wěn)態(tài)[7]。使用小鼠模型進(jìn)行的研究表明，Piezo1 主要在非興奮性細(xì)胞類型中表達(dá)，并且對于在質(zhì)膜上傳遞外部和內(nèi)部施加的機(jī)械力至關(guān)重要；Piezo2 具有被壓力激活的特性，廣泛表達(dá)于背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，并且主要在感覺神經(jīng)元中表達(dá)，包括體感神經(jīng)節(jié)、外毛細(xì)胞、腸道的腸嗜鉻細(xì)胞和默克爾細(xì)胞，但不包括體細(xì)胞[5,8]，見表1。

表1 Piezo 在不同部位的作用機(jī)制匯總

在KOA 方面，Piezo（包括Piezo1 和Piezo2）可作為軟骨細(xì)胞感受外界機(jī)械刺激的途徑，參與軟骨細(xì)胞的力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過程。在正常情況下，Piezo 在軟骨細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，能直接被機(jī)械負(fù)荷激活，介導(dǎo)快速機(jī)械刺激下 Ca2+瞬時(shí)內(nèi)流[10]。在異常情況下，過高和過低機(jī)械負(fù)荷均會對膝關(guān)節(jié)軟骨造成不良影響。機(jī)械負(fù)荷過高時(shí)，Piezo1 可介導(dǎo)中高強(qiáng)度機(jī)械負(fù)荷刺激，在外界超負(fù)荷機(jī)械應(yīng)力刺激下，Piezo1通道打開使大量Ca2+內(nèi)流，將力學(xué)信號轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)信號，激活下游MAPK/ERK5 信號通路，從而進(jìn)一步介導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡。Piezo2 介導(dǎo)高強(qiáng)度機(jī)械負(fù)荷刺激，過高機(jī)械負(fù)荷可以引發(fā)Piezo2 的持續(xù)激活，使軟骨細(xì)胞處于過度興奮狀態(tài)，從而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡。雖然Piezo1 和Piezo2 對于機(jī)械刺激敏感程度不完全相同，但均參與軟骨細(xì)胞力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，介導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡。機(jī)械負(fù)荷過低時(shí)，一般通過影響軟骨細(xì)胞使軟骨分解加速，或通過影響軟骨下骨的生長穩(wěn)態(tài)破壞軟骨，參與軟骨細(xì)胞力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的主要為瞬時(shí)感受器電位離子通道香草素受體4 (transient receptor potential vanilloid 4,TRPV4)，Piezo1 和Piezo2 不參與介導(dǎo)低強(qiáng)度機(jī)械應(yīng)力刺激[1,5,10]。

選擇性使用相應(yīng)的激動劑和抑制劑能夠調(diào)節(jié)Piezo 在軟骨細(xì)胞的表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡，為治療異常機(jī)械負(fù)荷誘導(dǎo)的KOA 提供潛在治療靶點(diǎn)。Piezo 機(jī)械敏感性離子通道常用激活劑為Yoda1 和Jedi1/2[9,11,12]。通過熒光細(xì)胞試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Yoda1 為Piezo1 的激動劑，選擇性開放Piezo1，但是對于Piezo2 沒有作用[6,9]。Piezo 的常用抑制劑為釕紅、釓、鏈霉素、GsMTx4 和 FM1-43[9,13]。GsMTx4作為2000 年Suchyna 等發(fā)現(xiàn)的一種失活的非選擇性陽離子MSCs 的抑制劑，有研究證明使用Piezo 通道抑制劑GsMTx4 后可降低軟骨細(xì)胞的凋亡率[9,11]。

二、從生物力學(xué)角度探討Piezo 在KOA 疼痛中的鎮(zhèn)痛機(jī)制

異常負(fù)荷模式是引起膝關(guān)節(jié)慢性疼痛的始動因素。膝關(guān)節(jié)軟骨是水合結(jié)締組織，其功能是最大限度地減少摩擦并在關(guān)節(jié)內(nèi)分配機(jī)械負(fù)荷，關(guān)節(jié)軟骨組織是無血管的，主要由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrixc, ECM) 組成[5,14,15]。ECM 在正常狀態(tài)下合成和分解代謝保持動態(tài)平衡，但異常應(yīng)力會打破平衡使分解代謝占優(yōu)勢，導(dǎo)致軟骨的損傷破壞，形成KOA。膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞，是介導(dǎo)KOA 的重要靶細(xì)胞，其數(shù)量、密度與KOA 疼痛程度呈明顯負(fù)相關(guān)，軟骨細(xì)胞凋亡數(shù)量增多會加大KOA 發(fā)展的嚴(yán)重程度。疼痛作為KOA 的核心癥狀之一則會隨KOA 的發(fā)展而逐漸加深。Piezo 主要分布在軟骨細(xì)胞表面，呈現(xiàn)網(wǎng)狀凹陷結(jié)構(gòu)，受力時(shí)可發(fā)生形變，這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)有利于提高Piezo 的力敏感性。在軟骨細(xì)胞感受外界刺激的力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，周期拉伸應(yīng)變能夠影響細(xì)胞外基質(zhì)的重新塑造和基質(zhì)成分改變，導(dǎo)致基質(zhì)剛度發(fā)生改變，驅(qū)動Piezo 通道的過度興奮現(xiàn)象，影響Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使軟骨細(xì)胞大量凋亡，形成了以Piezo 新型機(jī)械敏感性離子通道為核心的第二信使機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[5,15,16]，見圖1。綜上所述，Piezo 作為力學(xué)感受器，主要通過影響機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中周期拉伸應(yīng)變、基質(zhì)剛度和Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞對異常負(fù)荷的感知，介導(dǎo)膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡，從力學(xué)因素方面調(diào)控KOA 疼痛。

圖1 Piezo 通過多種因素（包括力學(xué)因素、炎癥因素和神經(jīng)病理因素）介導(dǎo)KOA 疼痛形成的作用機(jī)制

1.周期性拉伸應(yīng)變 (cyclic tensile strain, CTS)

軟骨細(xì)胞長期暴露于復(fù)雜的力學(xué)微環(huán)境中，其中拉伸應(yīng)變對細(xì)胞功能的正常發(fā)揮起關(guān)鍵作用，異常CTS 強(qiáng)度是造成KOA 慢性疼痛的重要因素之一。Moo 等通過對完整牛膝關(guān)節(jié)軟骨研究發(fā)現(xiàn)：與正常組織處的軟骨細(xì)胞相比，靠近損傷軟骨組織處的細(xì)胞被更大程度的拉伸[1,17]。另外，軟骨不同位置處的軟骨細(xì)胞受到的力的強(qiáng)度不同，也可能給軟骨細(xì)胞帶來不同程度的應(yīng)變。

Piezo 是膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞感受CTS 的重要途徑，過高強(qiáng)度CTS 刺激Piezo1 和Piezo2，引起大量Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的凋亡，從而進(jìn)一步引起了膝關(guān)節(jié)軟骨損傷和疼痛[5]。Piezo1 和Piezo2 在軟骨細(xì)胞感受不同幅度的CTS 刺激時(shí)的作用不同，有研究表明，Piezo1 主要介導(dǎo)較高拉伸幅度CTS(13%)，Piezo2 則主要介導(dǎo)高幅度CTS (18%)。在高應(yīng)變幅度下，CTS 刺激顯著誘發(fā)了分離的小鼠軟骨細(xì)胞的反應(yīng)，但在Piezo1 或Piezo2 基因敲低時(shí)可以明顯抑制軟骨損傷的進(jìn)程[1,18]。由此可見，KOA 病人因軟骨損傷造成的慢性疼痛可以通過使用Piezo抑制劑的藥物來緩解KOA 疼痛，為人為干預(yù)異常強(qiáng)度CTS 引起的KOA 疼痛提供了可行方法[2,5]。

2.基質(zhì)剛度

細(xì)胞外基質(zhì)剛度對于細(xì)胞生物學(xué)有著十分廣泛的影響，在細(xì)胞形態(tài)、增殖、分化等方面都受細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)控[19]。膝關(guān)節(jié)軟骨中，軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)相互影響。有研究指出軟骨細(xì)胞的衰老受基質(zhì)剛度的調(diào)控。當(dāng)基質(zhì)剛度上升或下降時(shí)，Piezo1和Piezo2 表達(dá)量減少，不利于軟骨細(xì)胞的合成代謝，可能誘發(fā)軟骨基質(zhì)的降解；基質(zhì)剛度處在中間范圍時(shí)，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成代謝，有利于軟骨維持基質(zhì)的動態(tài)穩(wěn)定或軟骨的損傷修復(fù)[1]。己有文獻(xiàn)證明，20%拉伸幅度的周期性拉伸應(yīng)力應(yīng)用于單層培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞致軟骨基質(zhì)中蛋白成分降低，持續(xù)性周期性拉伸應(yīng)變導(dǎo)致基質(zhì)向重新塑造的轉(zhuǎn)變以及潛在的基質(zhì)成分的改變，使得基質(zhì)剛度降低[1,8,20]?；|(zhì)剛度可以看成一種特殊的力學(xué)刺激，細(xì)胞外基質(zhì)自身的改變和CTS 的影響均可以影響基質(zhì)剛度的大小，Piezo1 和Piezo2 參與了軟骨細(xì)胞對基質(zhì)剛度的感受轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。因此，進(jìn)一步研究Piezo 在軟骨細(xì)胞感受基質(zhì)剛度過程中的作用能夠更加清楚了解KOA 的疼痛機(jī)制，為治療膝關(guān)節(jié)疼痛提供新的思路和想法。

3. Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Ca2+作為細(xì)胞中的第二信使，通過傳遞細(xì)胞所感受的微環(huán)境信息，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及基因表達(dá)等進(jìn)程。在不同程度外界力的刺激下，Piezo1 和Piezo2 引起細(xì)胞膜去極化，Ca2+等陽離子內(nèi)流觸發(fā)細(xì)胞信號級聯(lián)反應(yīng)[1,21]。而在異常狀況下，異常機(jī)械拉伸力增加了Piezo1 通道蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致過多的Ca2+流入軟骨細(xì)胞，導(dǎo)致大量細(xì)胞質(zhì)Ca2+激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，并上調(diào)caspase-12 的表達(dá)，進(jìn)而通過激活線粒體途徑導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的凋亡[5,20,21]。

在體外，機(jī)械應(yīng)力可導(dǎo)致Ca2+通過Piezo 機(jī)械敏感性離子通道流入軟骨細(xì)胞使其發(fā)生凋亡，而當(dāng)體外使用GsMTx4抑制Piezo1或Piezo2蛋白表達(dá)時(shí)，這種由機(jī)械應(yīng)力所激活的Ca2+瞬態(tài)效應(yīng)被消除[9,11]。由于細(xì)胞死亡是KOA 的一個(gè)重要病理特征，利用GsMTx4 等抑制劑阻斷Piezo1 活性可能為軟骨細(xì)胞提供一些保護(hù)作用，可以保護(hù)軟骨細(xì)胞免受高應(yīng)變誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。因此，通過靶向調(diào)控Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程影響Piezo 介導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡的作用將有可能為KOA 的治療提供一種新策略。

三、從炎癥因子角度探討Piezo 在KOA 疼痛中的鎮(zhèn)痛機(jī)制

KOA 異常負(fù)荷引起的軟骨細(xì)胞凋亡導(dǎo)致大量免疫炎癥細(xì)胞因子釋放到關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境中，這些炎性介質(zhì)會刺激神經(jīng)導(dǎo)致炎性疼痛，甚至在持續(xù)損傷下可導(dǎo)致脊髓背角中的二級神經(jīng)元興奮性增加，從而放大疼痛感加強(qiáng)痛覺，同時(shí)炎癥因子會反過來刺激促進(jìn)Piezo 通道的過度興奮開放，進(jìn)一步促進(jìn)軟骨細(xì)胞的凋亡，形成KOA 疼痛的惡性循環(huán)。越來越多的證據(jù)表明，軟骨細(xì)胞中基于白介素-1 (IL-1)的炎癥信號水平升高使得Piezo1 通道過度開放[22]。Lee 等[23]發(fā)現(xiàn)，白介素-1α (IL-1α)可上調(diào)豬軟骨細(xì)胞中的Piezo1 過度表達(dá)和形成異常的 F-肌動蛋白細(xì)胞骨架模式，這使得豬軟骨細(xì)胞對有害的負(fù)荷水平變得更加敏感，同樣IL-1α 也可以使人骨關(guān)節(jié)炎軟骨中Piezo1 的表達(dá)明顯升高。該研究指出，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的(IL-1α)炎癥信號增強(qiáng)了Piezo1 在軟骨細(xì)胞中的表達(dá)和功能。過度表達(dá)的Piezo1 通道反過來導(dǎo)致靜息Ca2+增加和機(jī)械應(yīng)力引起的Ca2+增加的程度進(jìn)一步提升，這種“超機(jī)械傳導(dǎo)”降低軟骨細(xì)胞的硬度，導(dǎo)致響應(yīng)機(jī)械負(fù)荷的軟骨細(xì)胞發(fā)生形變，形成了一種有害的Ca2+驅(qū)動的前饋機(jī)制[24,25]。軟骨細(xì)胞感受的異常負(fù)荷促進(jìn)Piezo 通道的過度開放，Ca2+大量內(nèi)流使得軟骨細(xì)胞凋亡釋放出大量炎癥因子，釋放出的炎癥因子會進(jìn)一步刺激Piezo 通道的開放導(dǎo)致軟骨細(xì)胞繼續(xù)凋亡，這整個(gè)過程被認(rèn)為是一個(gè)正反饋循環(huán)，其中以IL-1α 為主的炎癥因子暴露導(dǎo)致Piezo1 上調(diào)，這進(jìn)一步增強(qiáng)了軟骨細(xì)胞對外部負(fù)荷的敏感性和膝骨關(guān)節(jié)的退行性病變。

因此通過使用GsMTx4 等Piezo 通道的抑制劑降低關(guān)節(jié)環(huán)境中的炎癥因子對于Piezo 的影響，減緩Ca2+離子大量內(nèi)流導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞進(jìn)一步凋亡，可能為KOA 病人臨床鎮(zhèn)痛提供了一種新的方法。

四、從神經(jīng)病理角度探討Piezo 在KOA 疼痛中的鎮(zhèn)痛機(jī)制

膝關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)末梢主要分布在膝關(guān)節(jié)骨膜、半月板、軟骨下骨、滑膜外緣和韌帶等組織，感覺神經(jīng)末梢Aβ、Aδ 以及C 纖維在接受了一定量的理化刺激后，神經(jīng)感受信號傳入脊髓后角淺層，經(jīng)過延髓、腦干等不同神經(jīng)結(jié)構(gòu)的調(diào)控加工后，再上傳至大腦皮質(zhì)進(jìn)一步加工整合形成痛覺。軟骨組織損傷后有很大可能造成關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)損傷，從而引起軀體感覺系統(tǒng)的病變或異常疼痛，稱為神經(jīng)病理性疼痛[4,26]。

Piezo 在神經(jīng)病理性疼痛形成過程中起到了傳遞和進(jìn)一步加強(qiáng)的作用。外界異常刺激和關(guān)節(jié)中炎癥因子的釋放會促進(jìn)Piezo 的過度表達(dá)，引起大量軟骨細(xì)胞凋亡，軟骨組織損傷造成關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)損傷。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)敲低小鼠Piezo2 表達(dá)基因可以使小鼠的異常性疼痛減少，傳導(dǎo)有害刺激的相關(guān)電流減弱或消失，因此Piezo2 可介導(dǎo)痛覺感受并參與有害機(jī)械刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)[27～29]。雖然Piezo2 基因敲除后并不能完全阻止傷害感受器轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)械刺激，但它確實(shí)有選擇地降低了Aδ 型纖維機(jī)械傷害感受器的敏感性，能夠減輕KOA 病人的疼痛程度[4,30]。

因此，Piezo 的表達(dá)與膝骨關(guān)節(jié)退行性病變程度密切相關(guān)，也與病人的慢性疼痛程度密切相關(guān)，開發(fā)靶向Piezo 蛋白的藥物可能有益于軟骨細(xì)胞的存活，有效緩解KOA 的疼痛，同時(shí)能夠降低傷害感受器的敏感性，為KOA 臨床鎮(zhèn)痛的有效方法。

五、小結(jié)與展望

近年來，Piezo 離子通道在關(guān)節(jié)性疾病中的作用越來越受重視。KOA 作為常見的退行性關(guān)節(jié)性疾病，有著極高的致殘率，可導(dǎo)致病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、屈伸不利等癥狀，并且人體隨著年齡的增長，機(jī)體功能衰退，關(guān)節(jié)穩(wěn)定性減退，以致膝關(guān)節(jié)屈伸不利，若快速進(jìn)展很可能致殘，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[3,4]。目前KOA 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，本文從Piezo 機(jī)械敏感性離子通道的角度分析其在KOA 膝關(guān)節(jié)疼痛中的作用和機(jī)制。

異常機(jī)械負(fù)荷刺激軟骨細(xì)胞中Piezo 通道過度表達(dá)，Piezo 通道的過度開放使大量Ca2+內(nèi)流引起軟骨細(xì)胞的凋亡，并釋放出大量炎癥因子，炎癥因子通過信號級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步導(dǎo)致軟骨細(xì)胞中Piezo通道開放，使軟骨細(xì)胞凋亡增加，形成惡性循環(huán)，釋放的大量炎癥因子刺激神經(jīng)導(dǎo)致炎性疼痛，炎癥因子的刺激和軟骨組織的損傷引起軀體感覺系統(tǒng)的病變或異常疼痛，除此之外還有軟骨組織損傷、骨贅形成等導(dǎo)致的機(jī)械性疼痛和軟骨細(xì)胞凋亡損傷關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)引起的神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)炎性疼痛、機(jī)械性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛共同構(gòu)成KOA疼痛。

綜上所述，Piezo 在KOA 疼痛形成機(jī)制中有著極其重要的作用，通過開發(fā)一系列靶向調(diào)控Piezo表達(dá)的藥物可有效治療KOA，或者通過Piezo 抑制劑抑制Piezo1 和Piezo2 的過度表達(dá)進(jìn)而緩解疼痛和治療疾病。本文從力學(xué)因素、炎癥因素和神經(jīng)病理因素三方面系統(tǒng)論述Piezo 在KOA 疼痛中的具體作用機(jī)制，為預(yù)防、延緩和治療KOA 提供了新的思路和方法。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。