張秉宸 馬克濤 羅 淑

（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，石河子 832003）

疼痛病人一直都遭受著痛苦，隨著人們對(duì)鎮(zhèn)痛的研究，現(xiàn)代鎮(zhèn)痛技術(shù)相比過去已經(jīng)有了長足的發(fā)展。中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū) (ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG) 是神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)疼痛感受的關(guān)鍵部位，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA) 受體則是其中介導(dǎo)抑制作用的靶點(diǎn)，可以和多種具有抑制性或麻醉效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合并發(fā)揮效應(yīng)。研究vlPAG 中的GABA 受體對(duì)于尋找治療疼痛的方法有著重要意義。對(duì)于中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) (periaqueductal gray, PAG)及其中的vlPAG，F(xiàn)ields 等[1]和陳濤等[2]已闡明它們的結(jié)構(gòu)，Bandler等[3]認(rèn)為在疼痛的調(diào)節(jié)過程中，vlPAG 扮演了重要角色。目前認(rèn)為它的功能主要是參與鎮(zhèn)痛和對(duì)多種活動(dòng)進(jìn)行抑制，Reichling 等[4]和Yin 等[5]分別研究了處于疼痛調(diào)節(jié)通路中的PAG 與vlPAG。而對(duì)于GABA 及其受體，趙志奇[6]曾表明GABA 在中央神經(jīng)系統(tǒng)中有著重要地位。后續(xù)又有研究分別對(duì)不同的GABA 受體進(jìn)行了研究[7～11]。Bowery 等[12～14]的研究也較系統(tǒng)性地闡明了GABA 受體的種類。

關(guān)于vlPAG 中GABA 受體的調(diào)控機(jī)制與功能的研究對(duì)未來在分子層面揭示更多GABA 受體調(diào)控疼痛感受的機(jī)制有重大意義。目前國內(nèi)外有關(guān)vlPAG 中GABA 神經(jīng)元以及相關(guān)受體在疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的文獻(xiàn)數(shù)量較少，較零散。本文主要對(duì)哺乳動(dòng)物vlPAG 中的GABA 受體的種類、構(gòu)造及其生理學(xué)與藥理學(xué)特性進(jìn)行一些闡述介紹，對(duì)國內(nèi)外的有關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)歸納，給未來研究vlPAG 在疼痛調(diào)節(jié)中的作用與相關(guān)機(jī)制提供一定的理論基礎(chǔ)。

一、PAG 與vlPAG 的基本情況

1. PAG 和vlPAG 的結(jié)構(gòu)

PAG 是中腦被蓋和頂蓋之間的一片環(huán)形區(qū)域，和其他腦區(qū)之間具有廣泛的功能和活動(dòng)聯(lián)系，例如PAG 會(huì)向中縫大核投射神經(jīng)元，也會(huì)接受外側(cè)韁核向PAG 投射來的神經(jīng)元[11]。近些年，研究已證實(shí)vlPAG 在疼痛的調(diào)節(jié)過程中起著主要作用，是傳遞溫度和疼痛感覺的上行通路，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛下行調(diào)控系統(tǒng)中的一個(gè)關(guān)鍵核團(tuán)，大量的GABA能神經(jīng)元分布其中。

GABA 是CNS 中主要發(fā)揮抑制性作用的神經(jīng)遞質(zhì)[6]，它主要是通過GABA 受體來調(diào)控神經(jīng)元分泌出抑制性、興奮性或者其他神經(jīng)遞質(zhì)。GABA 的受體包括：GABAA、GABAB和GABAC[12～14]。GABAA受體主要作用是介導(dǎo)階段性和持續(xù)性的抑制作用[15]，vlPAG 中大部分的GABA 受體以GABAA受體為主。GABAB受體也與GABAA受體一樣參與調(diào)節(jié)源于PAG 的下行抑制系統(tǒng)功能[16～18]。這三種受體的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)已被闡明。除了應(yīng)答GABA，它們還可與荷苞牡丹堿、丙泊酚、巴氯芬、5-羥色胺等配體反應(yīng)。這些受體各自的亞單位存在著一些差異，因此產(chǎn)生了不同的受體亞型，如GABAA受體的α1和α3亞單位，這些受體的亞單位在疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮的作用也有相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，例如其表達(dá)量與疼痛感受閾值之間的變化關(guān)系。

PAG 是由一簇小神經(jīng)細(xì)胞圍繞著中腦導(dǎo)水管形成的灰質(zhì)層[1,19]，它可以依據(jù)細(xì)胞集群結(jié)構(gòu)的不同劃分其為四個(gè)亞核（見圖1），即由四個(gè)向吻尾方向延伸的縱形柱狀結(jié)構(gòu)相合而構(gòu)成PAG（見圖2）。這四個(gè)亞核是PAG 的腹外側(cè)區(qū) (vlPAG)、外側(cè)區(qū) (lateral column of the PAG, lPAG)、背外側(cè)區(qū)(dorsolateral column of the PAG, dlPAG) 與背內(nèi)側(cè)區(qū)(dorsomedial column of the PAG, dmPAG)[2]，其中與疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)的主要是lPAG 及vlPAG[20]。近幾十年的研究表明，在疼痛的調(diào)節(jié)過程中，vlPAG 扮演了重要角色[21]。

圖1 PAG 平面模式圖 [21]

圖2 PAG 立體模式圖 [2]

2. vlPAG 疼痛調(diào)節(jié)通路中的作用

vlPAG 在疼痛調(diào)節(jié)通路中既可以作為上游腦區(qū)，如vlPAG-DRN 通路和vlPAG-RVM 通路；也可以作為下游腦區(qū)，如藍(lán)斑-vlPAG 通路、外側(cè)下丘腦-vlPAG 通路、CeA-vlPAG 通路、dlOFC-vlPAG 通路、dmPFC-vlPAG 通路。其中，vlPAG-RVM 通路和dmPFC-vlPAG 通路是GABA 能通路。

王擒云等[22]在vlPAG 微量注射丙泊酚引起了痛覺過敏，并在RVM 注射荷苞牡丹堿拮抗了痛覺過敏，發(fā)現(xiàn)RVM 的GABAA受體在其中起到了中繼作用，推測在大鼠的RVM 或vlPAG 給予GABAA受體的拮抗劑荷苞牡丹堿可產(chǎn)生傷害抗性[23]，其可能是通過去抑制作用間接激活了下行抑制系統(tǒng)。而在大鼠的RVM 或vlPAG 給予GABAA受體激動(dòng)劑會(huì)引發(fā)的痛覺過敏作用[23,24]，可能是因?yàn)榧せ盍宋挥赗VM 和vlPAG 的GABAA受體，從而抑制了痛覺下行抑制系統(tǒng)的功能，而“易化系統(tǒng)”的功能相對(duì)增強(qiáng)，RVM 傷害性感受神經(jīng)元的興奮閾值降低。

PAG 中存在兩個(gè)痛覺的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，一個(gè)是包含dlPAG、dmPAG 和lPAG 的背側(cè)系統(tǒng)，另一個(gè)是包括vlPAG 和中縫核團(tuán)的腹側(cè)系統(tǒng)[25]。PAG 中含有廣泛的 GABA 能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，它會(huì)接收包括黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)等多個(gè)腦區(qū)的GABA[26,27]。PAG 中還有著大量GABA 能抑制性中間神經(jīng)元，可調(diào)控PAG傳出通路的活動(dòng)。Reichling 等[4]將示蹤劑注射到中縫大核和脊髓，發(fā)現(xiàn)從中縫大核到PAG 的GABA能神經(jīng)元占1.5%，從脊髓到中縫大核外側(cè)的GABA能神經(jīng)元占15%，由此可見GABA 能投射是PAG-中縫大核-脊髓通路的一個(gè)組成部分。后續(xù)Reichling等[28]還觀察到PAG 神經(jīng)元軸突終末約有40%為GABA 能陽性，檢測到 PAG 中的GABA 能神經(jīng)元與50% PAG 至中縫大核投射神經(jīng)元的樹突和胞體發(fā)生纖維聯(lián)系，這表明GABA 能神經(jīng)元可直接調(diào)控PAG 至中縫大核投射神經(jīng)元的活動(dòng)。

Yin 等[29]通過基于狂犬病毒的跨突觸追蹤方法，顯示出一條從背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(dmPFC)到vlPAG 的興奮性下行神經(jīng)通路，通過光遺傳操作特異性激活dmPFC-vlPAG 通路可以在慢性疼痛的小鼠模型中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。而且Yin 等[29]還發(fā)現(xiàn)該通路中vlPAG 的GABAA受體參與了慢性疼痛和負(fù)面情緒的啟動(dòng)和維持，所以對(duì)通路使用GABAA受體拮抗劑也會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。

二、vlPAG 中各種GABA 受體的亞型在疼痛調(diào)節(jié)中作用機(jī)制的研究成果

1. vlPAG 中的GABA 受體

研究發(fā)現(xiàn)GABA 能神經(jīng)元占大鼠中腦里全部神經(jīng)元的50%，表明在哺乳動(dòng)物的CNS 中，GABA是非常重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。Xie 等[7]發(fā)現(xiàn)，激活vlPAG 的GABA 能神經(jīng)元會(huì)顯著降低機(jī)械刺激或由完全弗氏佐劑 (complete freund's adjuvant, CFA)引起的疼痛的痛閾，導(dǎo)致機(jī)械性痛覺超敏；而抑制則會(huì)顯著增加對(duì)熱刺激的退縮潛伏期，降低對(duì)熱刺激的敏感性，對(duì)機(jī)械刺激或CFA 引發(fā)的機(jī)械痛覺超敏反應(yīng)也會(huì)減弱。那么GABA 受體在vlPAG 中也有著相應(yīng)的重要地位與疼痛調(diào)節(jié)作用。vlPAG 里的GABA 受體有 GABAA、GABAB與 GABAC三類。

2. vlPAG 中的GABAA 受體

2.1 GABAA受體結(jié)構(gòu)

vlPAG 中大部分GABA 受體為GABAA受體[30]，它可以介導(dǎo)前腦中大部分的快速突觸抑制反應(yīng)。GABAA受體是一種大分子蛋白復(fù)合體，由Cl-門控通道、GABA 識(shí)別點(diǎn)與苯二氮?識(shí)別點(diǎn)構(gòu)成，屬配體門控離子通道超家族，它的中心離子傳導(dǎo)通道由同源亞基環(huán)繞而成[31]。GABAA受體是五邊形異質(zhì)多肽寡聚體，由5 個(gè)位于神經(jīng)細(xì)胞膜中的亞基組成，其中心部位的 GABA 門控Cl-通道直徑為0.5 nm（見圖3）。

圖3 GABAA 受體模式圖 [32]

2.2 vlPAG 中的GABAA受體在疼痛調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制

（1）GABAA受體和GABA 的相互作用

GABAA受體和GABA 結(jié)合后，Cl-通道被激活，細(xì)胞外的Cl-內(nèi)流使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生超極化而導(dǎo)致突觸后抑制作用，中樞神經(jīng)興奮性因此被降低。

（2）GABAA受體和丙泊酚的相互作用

GABA 受體可以在多種麻醉鎮(zhèn)痛藥作用的靶點(diǎn)CNS 中起抑制性作用。由于起效快、效果清除快、不良反應(yīng)少等優(yōu)良特性，近年來，在臨床麻醉鎮(zhèn)痛中，丙泊酚的應(yīng)用十分廣泛。GABA 和GABAA受體的相互作用可以被丙泊酚增強(qiáng)，Patten 等[33]報(bào)道0.3～100 μM 濃度的丙泊酚和亞最大劑量下的GABA激發(fā)的效應(yīng)正相關(guān)，同時(shí)可以左移GABA 濃度-反應(yīng)曲線。在培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞中可以發(fā)現(xiàn)，1～10 μM的丙泊酚對(duì)亞最大劑量下的GABA 激發(fā)的電流以非電壓依賴的方式進(jìn)行了強(qiáng)化，顯示出丙泊酚對(duì)GABAA受體的作用。Hara 等[34]通過全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察了來自大鼠的海馬錐形神經(jīng)元細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些細(xì)胞的膜電壓處在-60 mV 時(shí)，給予這些細(xì)胞GABA 會(huì)誘發(fā)內(nèi)向電流使細(xì)胞發(fā)生超極化，而給予10 μM 的丙泊酚會(huì)增大這一電流，并使GABA 的濃度-反應(yīng)曲線發(fā)生左移，說明丙泊酚會(huì)提高哺乳動(dòng)物CNS 中GABAA受體調(diào)控的抑制反應(yīng)。

丙泊酚對(duì)GABAA受體的作用主要表現(xiàn)為[35]：在2～100 μM 的濃度范圍內(nèi)，丙泊酚可使由GABA誘發(fā)的全細(xì)胞電流增加；在100～2000 μM 的濃度范圍內(nèi)，丙泊酚能夠使GABAA受體被直接激活；當(dāng)濃度超過2000 μM 時(shí)，丙泊酚對(duì)GABAA受體具有非競爭性的抑制效應(yīng)。丙泊酚在臨床濃度下對(duì)GABA 誘導(dǎo)的內(nèi)向電流的增強(qiáng)作用并非增加離子通道的平均開放時(shí)間，而是增加其在單位時(shí)間內(nèi)的開放頻率。

GABAA受體上，丙泊酚的作用位點(diǎn)主要是其β 亞單位。Fukami 等[36]用苯丙氨酸取代了GABAA受體β2亞單位的酪氨酸位點(diǎn)，結(jié)果表明，丙泊酚直接激活這種突變GABAA受體的量效曲線右移，可以表明丙泊酚主要作用的位點(diǎn)在GABAA受體β 亞單位。

（3）大鼠vlPAG 中GABAAα1和GABAAα3亞型受體表達(dá)水平與大鼠疼痛閾值變化的關(guān)系

神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是一種慢性病理性疼痛，以病人感覺異常、自覺痛感和痛覺過敏甚至超敏為特點(diǎn)。NP 發(fā)病的機(jī)理和突觸前抑制作用減弱有關(guān)[37]。研究表明GABAA受體介導(dǎo)了NP 信號(hào)傳輸過程中的中樞抑制性傳導(dǎo)通路[38]，而GABAA受體是GABA 實(shí)現(xiàn)在疼痛傳導(dǎo)中作用的主要媒介。據(jù)Ho 等[8]報(bào)道，在大鼠坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷 (spared nerve injury, SNI)模型疼痛傳導(dǎo)過程中PAG 發(fā)揮著重要作用。其中vlPAG 抑制了脊髓背角疼痛刺激的傳遞[39]。Goudet 等[9]通過建立大鼠的SNI 模型模擬NP，術(shù)后測定大鼠的機(jī)械刺激縮足反射閾值 (mechanical withdrawal threshold,MWT)，應(yīng)用蛋白免疫印跡法來檢測vlPAG 處GABAA受體α1 蛋白相對(duì)表達(dá)量的變化，發(fā)現(xiàn)NP 組大鼠的vlPAG 中GABAA受體α1 蛋白相對(duì)表達(dá)量為假手術(shù)組（S 組）大鼠的2 倍，但NP 組大鼠的MWT 卻僅為S 組大鼠的十分之一?？梢姶笫髒lPAG 中GABAA受體α1 蛋白相對(duì)表達(dá)量與MWT 呈負(fù)相關(guān)。

冀玉萍等[40]同樣建立了大鼠SNI 模型研究雌性和雄性大鼠NP 過程中vlPAG 區(qū)域GABAAα3受體變化的性別差異，發(fā)現(xiàn)術(shù)后雌性大鼠的冷痛感受閾以及MWT 均比雄性大鼠的MWT 和冷痛感受閾低，而雌性大鼠GABAAα3受體蛋白表達(dá)水平高于雄性大鼠的表達(dá)水平。因此可推測GABAAα1受體和GABAAα3受體可能參與vlPAG 對(duì)NP 傳導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制，在NP 過程中兩種受體蛋白的表達(dá)水平均上調(diào)，還存在性別差異。

3. vlPAG 中的GABAB 受體

3.1 GABAB受體結(jié)構(gòu)

GABAB受體是一種非典型的C 族G 蛋白偶聯(lián)受體 (G-protein coulpled receptor, GPCR)。典型的GPCR 多為同源二聚體，每個(gè)亞基都包含三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：胞外配體結(jié)合域 (extracellular binding domain,ECD)、七次跨膜結(jié)構(gòu)域 (hepat-helical domain, HD)和連接以上結(jié)構(gòu)的半胱氨酸富集區(qū)域 (cysteine rich domain, CRD)[41]。

3.2 GABAB受體在疼痛調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制

（1）GABAB受體應(yīng)答GABA 的作用機(jī)理

GABAB受體無論在突觸前后都參與對(duì)GABA的應(yīng)答。其中，一般參與對(duì)鄰近突觸釋放GABA 的GABAB受體在突觸前；一般對(duì)突觸前釋放的GABA產(chǎn)生應(yīng)答的GABAB受體在突觸后。GABA 作用于GABAB受體時(shí)，需要經(jīng)過與GABAB受體-G 蛋白偶聯(lián)的鉀離子、鈣離子通路和腺苷酸轉(zhuǎn)化酶來形成應(yīng)答效應(yīng)。與P/Q 和N-型通路相關(guān)的此效應(yīng)發(fā)生在突觸前；此效應(yīng)若顯示為鉀離子轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，但鈣離子轉(zhuǎn)導(dǎo)的減少則發(fā)生在突觸后[42]。

（2）GABAB受體和巴氯芬之間的相互作用

形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)GABAB受體廣泛分布于CNS。并且還在電鏡水平證實(shí)了CNS 突觸的前膜與后膜上廣泛分布著GABAB受體[9,43]。

突觸后膜的GABAB受體與胞內(nèi)G 蛋白和胞膜上的鉀通道偶聯(lián)。當(dāng)巴氯芬激活GABAB受體后，引起突觸后膜的鉀離子通道打開，同時(shí)由于細(xì)胞內(nèi)鉀離子含量超過胞外，引起細(xì)胞內(nèi)的鉀離子沿濃度梯度外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生超極化，引發(fā)抑制性突觸后電流。刺激vlPAG 神經(jīng)元內(nèi)膜上的GABAB受體，可將與G 蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流的鉀離子通路打開[44]。

在突觸前膜，GABAB受體和在突觸前膜上的鈣離子和鉀離子通道偶聯(lián)。在GABAB受體被巴氯芬激活之后，電壓門控的鈣離子通路會(huì)完全封閉，減少鈣離子內(nèi)流。同時(shí)，鉀離子通道被激活，使鉀離子外流，鉀離子通道的作用與突觸后膜相似，但對(duì)釋放的影響不大。這樣，刺激突觸前膜的GABAB受體，最終結(jié)果是減少神經(jīng)元細(xì)胞遞質(zhì)的釋放，神經(jīng)介質(zhì)可以為喚起性神經(jīng)介質(zhì)或抑制作用神經(jīng)遞質(zhì)受體[9]。

另外，叢麗娜等[45]發(fā)現(xiàn)巴氯芬可能會(huì)在NP 狀態(tài)下磷酸化GABAA受體的γ2亞基來抑制其功能，即巴氯芬在發(fā)揮作用時(shí)會(huì)激動(dòng)GABAB受體而抑制GABAA受體，這平衡機(jī)體對(duì)傷害性刺激的感受，既能保證感受的傳入又能避免信號(hào)過于強(qiáng)烈。

（3）GABAB受體和5-HT 的相互作用

GABAB受體和5-HT 也有直接相互作用。在中樞內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)中，最主要的神經(jīng)遞質(zhì)是5-HT，尤其是自RVM 發(fā)出的向脊髓背角投射的末端含有大量5-HT[46]。PAG 內(nèi)有同時(shí)存在GABAB受體與5-HT的神經(jīng)元，而GABA可能會(huì)抑制5-HT能神經(jīng)元。

4. vlPAG 中的GABAC 受體

GABAC受體雖然和GABAA受體一樣屬于配體門控離子通路家族，但它對(duì)于GABAA受體的特異性拮抗劑荷包牡丹堿與GABAB受體的特異性激動(dòng)劑氯苯氨丁酸都不敏感[1]。

作為五聚體的GABAC受體的中間是一個(gè)Cl-通道（見圖4）。每個(gè)亞單元通過4 次跨膜，產(chǎn)生4 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，同時(shí)，1 個(gè)較大的N-端結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞外，1 個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)在第3 個(gè)和第4 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域中間，1 個(gè)胞外C-端結(jié)構(gòu)域在第4 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的后面（見圖5）。胞外N-端結(jié)構(gòu)域有配體與結(jié)合各種調(diào)節(jié)物質(zhì)的位點(diǎn)，其中包括可以促進(jìn)配體相互結(jié)合和通道門開放相偶聯(lián)的Cys-Cys 環(huán)。對(duì)氯離子有選擇通透性的通道由5 個(gè)TM2集中在孔周圍的亞單元組成，且細(xì)胞內(nèi)環(huán)為其提供了一個(gè)結(jié)構(gòu)域。大鼠的ρ1亞單元的M2是跨膜區(qū)里面的一個(gè)蘇氨酸(threonine, Thr)，而其ρ2亞單元?jiǎng)t是一個(gè)甲硫氨酸(methionine, Met)，因此，ρ1與ρ2亞單元所形成的GABAC受體對(duì)印防己毒素的阻斷不敏感。

圖5 ρ1 亞單位分子結(jié)構(gòu)模式圖 [47]

ρ1亞單元實(shí)現(xiàn)同源組裝的重要序列是其N 末端的70 個(gè)氨基酸 (137～206)。這段序列不能和ρ2相互產(chǎn)生作用，使得由不同信號(hào)引導(dǎo)的ρ1亞單元會(huì)分別形成同源或異源寡聚體[48]。還有研究曾證明ρ1亞單元可和位于腦部和脊髓中GABAA受體的γ2亞單元構(gòu)成重組型GABA 受體，而這種重組型GABA受體有著相比GABAA和GABAC受體獨(dú)特的藥理學(xué)和電生理學(xué)特征[49]。ρ1亞單位也許是GABA 受體中一個(gè)獨(dú)特的亞單位[10]，由ρ1亞單位所組成的GABAC受體比GABAA受體對(duì)GABA 更敏感，通道的釋放持續(xù)時(shí)間也更久，使得脫敏作用較不明顯。此外，GABAA受體的調(diào)節(jié)物：苯二氮?、巴比妥、神經(jīng)固醇類化合物對(duì)GABAC受體不起作用[50]。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，被敲除ρ1基因的實(shí)驗(yàn)小鼠對(duì)機(jī)械性疼痛更加敏感，因敲除ρ1基因可以下降小鼠對(duì)此疼痛的痛閾[10]?？梢?，ρ1亞單位能調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的傷害感受。

三、展望

現(xiàn)代鎮(zhèn)痛技術(shù)相比過去已經(jīng)有了長足的發(fā)展。然而該領(lǐng)域仍有一些問題亟待解決：①需要定位3種受體在vlPAG 中的詳細(xì)分布；②闡明vlPAG 中3種受體含有的亞單位種類，針對(duì)這些亞單位在疼痛調(diào)節(jié)中的作用機(jī)理進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)可能的可作用藥物，并實(shí)驗(yàn)更多的抑制性神經(jīng)藥物且研究作用機(jī)制；③增強(qiáng)對(duì)vlPAG 中GABAC受體在疼痛調(diào)節(jié)中作用的研究。疼痛的機(jī)制是復(fù)雜多樣的，隨著人們對(duì)vlPAG 中GABA 受體的研究不斷發(fā)展，這些問題的答案將在未來逐漸清晰明了，在此基礎(chǔ)上將開發(fā)出更多應(yīng)對(duì)疼痛的藥物和療法。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。