郭艷汝 袁 媛 任曉娟 姬驍亮 劉志靜 馬 婧

（滄州市人民醫(yī)院疼痛（安寧療護(hù)）科，滄州 061000）

80%～90%的癌癥病人疼痛癥狀能夠在規(guī)范治療后得以緩解[1]，但仍有10%～20%[2,3]癌癥病人的疼痛屬于難治性癌痛，常規(guī)的藥物治療效果欠佳[4]和（或）出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)[5]。難治性癌痛專家共識[6]指出，病人皮下自控鎮(zhèn)痛泵技術(shù)為難治性癌痛的治療提供了一種有效的解決方案。氫嗎啡酮是一種純阿片類受體激動劑，屬于半合成的嗎啡類衍生物[7]。鎮(zhèn)痛效價是嗎啡的5～10 倍，起效迅速，治療指數(shù)大、安全性高，給藥途徑多樣、口服、胃腸外（靜脈注射、皮下注射、肌肉注射）以及椎管內(nèi)給藥均可[8]，其皮下途徑給藥已應(yīng)用于癌性疼痛的治療[9]。右美托咪定(dexmedetomidine, Dex)的鎮(zhèn)痛機(jī)制是通過激活脊髓背角神經(jīng)元突觸前的α2 受體抑制去甲腎上腺素的釋放，通過突觸后α2 受體激活G 蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流K+通道，使細(xì)胞發(fā)生超極化從而抑制神經(jīng)系統(tǒng)的活性，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用[10]。Dex 與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用，減輕疼痛強(qiáng)度[11～13]。本研究對象為癌癥臨終期病人，預(yù)計生存期不超過3 個月，除癌痛外，焦慮程度較高，伴有不同程度的生理功能損傷，如進(jìn)食困難、活動受限、便秘、惡心、嘔吐等。因此，本研究推測氫嗎啡酮聯(lián)合Dex 治療癌癥臨終期病人的疼痛應(yīng)該有較好地療效，并探索其療效及安全性，為臨床提供參考。

方 法

1.一般資料

本研究通過滄州市人民醫(yī)院倫理委員會審核（倫理批號K2021-批件-027），收集2020 年1 月至2022 年11 月疼痛（安寧療護(hù)）科收治并給予氫嗎啡酮皮下鎮(zhèn)痛治療的重度癌痛臨終期病人的臨床資料，所有病人均完成疼痛評估和焦慮評定，治療前均簽署麻精藥品、第一類精神藥品使用知情同意書和癌痛治療知情同意書。按有無接受Dex 聯(lián)合治療分為對照組30 例，應(yīng)用氫嗎啡酮皮下鎮(zhèn)痛泵治療，試驗組23 例，應(yīng)用氫嗎啡酮聯(lián)合右美托咪定靜脈泵治療。兩組病人的年齡、性別、體重、原發(fā)腫瘤類型、日常生活能力評定(activity of daily living scale, ADL)評分、治療前24 h 口服等效嗎啡總量、疼痛數(shù)字分級評分法 (numerical rating scale, NRS)評分、廣泛性焦慮量表(generalized anxiety disorder 7,GAD-7)評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 兩組病人一般資料 (±SD)Table 1 Comparison of count data between the two groups (±SD)

表1 兩組病人一般資料 (±SD)Table 1 Comparison of count data between the two groups (±SD)

試驗組(n = 23)Test group性別Gender男(Male)1512女(Female)1511年齡（歲）Age (Years)62.9±11.760.0±11.5體重（kg）Weight (kg)59.5±11.160.6±11.1指標(biāo)Index對照組(n = 30)Control group原發(fā)腫瘤類型Primary tumor type日常生活能力評定Activity of daily living (ADL)肺癌Lung cancer129消化道腫瘤Gastrointestinal cancer117其他Other77無需依賴No dependence00輕度依賴Mild dependence64中度依賴Moderate dependence1410重度依賴Severe dependence109無焦慮No anxiety00輕度焦慮Mild anxiety00中度焦慮Moderate anxiety1410重度焦慮Severe anxiety1613治療前24 h 口服等效嗎啡總量(mg)The total amount of oral equivalent morphine 24 h before treatment (mg)259.4±23.5261.5±39.1治療前NRS 評分NRS scores before treatment8.2±0.88.2±0.8廣泛性焦慮量表Generalized anxiety disorder 7(GAD-7)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 周歲，性別不限；②臨床上明確診斷惡性腫瘤，NRS 評分≥7 分，持續(xù)1～2 周；③胃腸道消化吸收困難，口服藥物不能獲益；④阿片類藥物耐受；⑤預(yù)計生存期≤3 個月；⑥無嚴(yán)重感染、呼吸功能不全等；⑦無精神、意識障礙，具有良好的溝通表達(dá)能力；⑧無麻醉藥品過敏史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究用藥過敏；②精神異常；③研究者認(rèn)為由于其他原因不適合納入的。

2. 儀器設(shè)備

微量鎮(zhèn)痛泵（韓國Ace Medical Co.Ltd 生產(chǎn)的輸液泵）；泵盒（規(guī)格：100 ml 韓國Ace Medical公司生產(chǎn)的奧美輸注裝置）；微量注射泵（浙江史密斯儀器有限公司生產(chǎn)的靜脈微量輸注設(shè)備）。

3.試劑

鹽酸氫嗎啡酮注射液（規(guī)格：2 ml:2 mg，國藥準(zhǔn)字：H20120100，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)）；鹽酸右美托咪定注射液（規(guī)格：2 ml:0.2 mg，國藥準(zhǔn)字：H20183219，揚子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。

4. 治療方法

病人入院前使用阿片類藥物有鹽酸羥考酮緩釋片、硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸嗎啡片、硫酸嗎啡口服液、芬太尼透皮貼、嗎啡注射液等，記錄入院前日均使用量（150 mg 羥考酮緩釋片口服 = 300 mg 硫酸嗎啡緩釋片口服 = 300 mg 鹽酸嗎啡片口服 = 300 mg硫酸嗎啡口服液口服 = 150 μg/h 芬太尼透皮貼貼敷 = 150 mg 嗎啡注射液皮下注射），根據(jù)40:1（口服:皮下 = 2:1，嗎啡:氫嗎啡酮 = 10:1，在此基礎(chǔ)上氫嗎啡酮用量減半作為日起始劑量）換算氫嗎啡酮（PCSA 鎮(zhèn)痛泵）用量，設(shè)定參數(shù)[14]。以0.4 mg/ml濃度配置，動態(tài)評估病人疼痛程度，調(diào)整鎮(zhèn)痛泵速度（不超過2 ml/h），24 h 內(nèi)疼痛NRS 評分控制在3 分以內(nèi)，用藥維持7 天以上。Dex 以4 μg/ml 濃度以0.2 μg/(kg·h)為起始標(biāo)準(zhǔn)維持輸注，酌情調(diào)節(jié)用量，用藥區(qū)間為0.2～0.4 μg/(kg·h)，用藥維持7 天以上。當(dāng)天用藥前為D1-t0，用藥后D1-t1，入院后第2 天為D2，以此類推。

5. 觀察指標(biāo)

病人入院當(dāng)天均先行疼痛NRS 評分、GAD-7評分，再行氫嗎啡酮微量鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛治療，試驗組病人聯(lián)合應(yīng)用Dex 治療。根據(jù)NRS 評分評估，以0～10 分代表不同程度的疼痛，0 分代表無痛、1～3分代表輕度疼痛、4～6 分代表中度疼痛、7～10 分代表重度疼痛。GAD-7 評分包含7 項，每種程度分別對應(yīng)得分0～3 分，總分21 分。0～4 分，無焦慮；5～9 分，輕度焦慮；10～14 分，中度焦慮；≥15 分，重度焦慮。觀察期內(nèi)無死亡病人。

（1）疼痛緩解程度評價：兩組病人均采用NRS評分評估疼痛程度，收集兩組病人D1-t0、D2、D4、D7 的NRS 評分進(jìn)行比較。

（2）焦慮緩解程度評價：兩組病人均采用GAD-7 評分進(jìn)行焦慮程度評估，收集兩組病人D1-t0、D2、D4、D7 的GAD-7 評分進(jìn)行比較。

（3）不良反應(yīng)記錄：收集兩組病人治療期間D15 出現(xiàn)的惡心/嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、尿潴留、皮膚瘙癢、體位性低血壓等不良反應(yīng)進(jìn)行評價。

6. 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料用[例 (%)]表示。以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組病人一般資料比較

共納入重度癌痛臨終期病人53 例，男27 例，女26 例，年齡29～80 歲，原發(fā)腫瘤主要類型為肺癌和消化道腫瘤，日常生活能力均不同程度依賴，焦慮評分為中、重度焦慮。

2.兩組病人鎮(zhèn)痛治療前后疼痛NRS 評分比較

兩組病人治療后D2、D4、D7 與治療前D1-t0比較，疼痛程度均明顯緩解（P< 0.001，見表2），治療后D2、D4、D7 組間比較NRS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明兩組病人的鎮(zhèn)痛治療均有較好的效果。

表2 兩組病人治療前后NRS 評分比較Table 2 Comparison of NRS scores between the two groups before and after treatment

3.兩組病人鎮(zhèn)痛治療前后GAD-7 評分比較

兩組病人治療后D2、D4、D7 與治療前D1-t0 比較，焦慮程度均明顯緩解(P< 0.001)，治療后D2、D4、D7 組間比較焦慮程度有顯著性差異（P<0.001，見表3）。提示試驗組病人治療后焦慮程度明顯低于對照組。

表3 兩組病人治療前后GAD-7 評分比較Table 3 Comparison of generalized anxiety disorder 7 between the two groups before and after treatment

4.兩組病人氫嗎啡酮治療前后日均用量比較

兩組病人治療后7 天，試驗組氫嗎啡酮日均用量低于對照組（P< 0.05，見表4）。表明試驗組氫嗎啡酮與Dex 聯(lián)合使用具有很好的協(xié)同作用，可增強(qiáng)氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用，減少其用量。

表4 兩組病人治療前后氫嗎啡酮日均用量比較Table 4 Comparison of daily average dosage of hydromorphone between two groups before and after treatment

5.兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組病人治療前及治療后15 天的惡心/嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、尿潴留、皮膚瘙癢、體位性低血壓等不良反應(yīng)比較見表5，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于試驗組。

表5 兩組病人治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups after treatment

討 論

本研究納入的兩組病人屬于癌癥臨終期病人，伴有胃腸道吸收困難，口服途徑難以獲益，預(yù)計生存期短，重度疼痛（NRS 評分≥7 分），中、重度焦慮，臨床應(yīng)積極探索治療手段和方法用于這部分病人。

根據(jù)WHO 三階梯鎮(zhèn)痛治療原則和《NCCN 成人癌痛指南》[15]，口服為最常見的給藥途徑，階梯給藥。癌癥疼痛診療規(guī)范[16]指出，對不宜口服的病人可用其他給藥途徑，如靜脈、皮下、直腸和經(jīng)皮給藥等。Uigley 等[17]研究提示，氫嗎啡酮皮下給藥用于癌痛的治療效果確切。陳浩飛等[18]使用Dex聯(lián)合嗎啡皮下注射自控鎮(zhèn)痛用于難治性癌痛取得了較好的鎮(zhèn)痛效果。朱海萌等[19]研究顯示，Dex 聯(lián)合嗎啡皮下注射自控鎮(zhèn)痛用于BTcP 能快速緩解疼痛。潘艷萍等[20]研究表明Dex 聯(lián)合氫嗎啡酮對癌性爆發(fā)痛也有良好的鎮(zhèn)痛效果，且安全性高。因此，本研究嘗試以氫嗎啡酮自控鎮(zhèn)痛技術(shù)聯(lián)合Dex 進(jìn)行聯(lián)合鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示兩組疼痛程度均有所緩解，治療后試驗組自控氫嗎啡酮用量小于對照組，提示兩者聯(lián)合應(yīng)用于癌癥臨終期病人可有效緩解疼痛，還可減少阿片類藥物用量。分析原因，Dex 作用于脊髓背角的α2 腎上腺素能受體，與阿片類藥物聯(lián)合使用具有很好的協(xié)同作用，可增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用，減少其用量及不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示試驗組便秘、頭暈、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，主要考慮是阿片類藥物增量引起的不良反應(yīng)。阿片類藥物不良反應(yīng)不隨時間而耐受的癥狀是便秘，建議對于長期需要阿片類藥物鎮(zhèn)痛的病人，預(yù)處方通便藥物或增強(qiáng)胃腸蠕動藥物，防止便秘的持續(xù)加重。試驗組和對照組在治療期間均有病人出現(xiàn)惡心/嘔吐癥狀，但隨著用藥時間的延長已經(jīng)耐受，逐漸好轉(zhuǎn)。兩組病人出現(xiàn)尿潴留3 例，對照組1 例，試驗組2 例，均發(fā)生在老年男性病人，考慮除不同于女性生理結(jié)構(gòu)造成的前列腺增大外，阿片類藥物能提高輸尿管平滑肌的張力和增加其收縮作用，還能提高膀胱括約肌收縮而引起的排尿困難，如同時使用鎮(zhèn)靜藥，尿潴留的發(fā)生率可能性更大。對照組1 例，試驗組有2 例病人出現(xiàn)嗜睡，可喚醒，未出現(xiàn)呼吸抑制及瞳孔變化，病人未做特殊處理，喚醒后能夠與家屬良好的溝通交流，家屬也能得到充分的休息調(diào)整，病人自訴狀態(tài)比較“舒適”，家屬對病人的“清醒鎮(zhèn)靜”狀態(tài)非常滿意，提升了病人的舒適度和家屬的滿意度。

本研究結(jié)果顯示，試驗組病人治療后焦慮程度低于對照組。癌癥臨終期病人除軀體疼痛外，還伴有焦慮、憂郁、恐懼等，會影響病人的疼痛體驗和對疼痛治療的反應(yīng)[21]。Dex 具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜抗焦慮作用，低劑量的Dex 持續(xù)給藥緩解了病人的焦慮情緒。兩種藥物聯(lián)合降低病人代謝率，減少氧耗，使機(jī)體組織中的耗氧量盡可能地改變以適應(yīng)受損的氧傳遞狀態(tài)，減少各器官的代謝負(fù)擔(dān)，避免因高氧耗帶來的呼吸窘迫，器官代謝負(fù)擔(dān)等一系列不良癥狀，提升病人的生命質(zhì)量。癌癥臨終期病人疼痛的心理治療部分需要被視為癌癥疼痛治療的補(bǔ)充，而不是以軀體疼痛治療替代整個癌癥疼痛的治療。

綜上所述，氫嗎啡酮聯(lián)合Dex 對于癌癥臨終期病人的臨床療效優(yōu)于單純應(yīng)用氫嗎啡酮治療，且安全性更高，聯(lián)合使用Dex 能進(jìn)一步減少基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥物劑量的增加，更有效地改善病人的生命質(zhì)量和焦慮情緒。根據(jù)我科近年的臨床實踐和積累，氫嗎啡酮皮下給藥是治療口服途徑不能獲益的癌痛病人可選擇的較好治療方法，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜聯(lián)合對于臨終期病人更能獲益。

另外，本研究中氫嗎啡酮治療量明顯低于換算量，分析其原因可能與我們在首次轉(zhuǎn)換給藥途徑時充分考慮到了腫瘤終末期病人伴有吞咽困難和/或胃腸道吸收困難，影響口服藥物的吸收及生物利用度，存在院外口服阿片藥無效加量的情況，結(jié)合既往用藥經(jīng)驗，口服與皮下關(guān)系按照2:1，氫嗎啡酮轉(zhuǎn)換嗎啡關(guān)系按照1:10，在此基礎(chǔ)上減量1/2 作為氫嗎啡酮日起始劑量給予用藥，后根據(jù)NRS 評分調(diào)整用藥量。Dex 配成4 μg/ml 濃度，以0.2 μg/(kg·h)劑量輸注，根據(jù)病人情況酌情調(diào)整，最大不超過0.4 μg/(kg·h)。本研究證實，對于生存期較短的患有癌痛的臨終期病人，聯(lián)合用藥優(yōu)勢明顯，在充分有效鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上，可以有效改善生命質(zhì)量。

本研究不足之處：首先，本研究為單中心的回顧性研究，結(jié)果數(shù)據(jù)可能造成偏倚，今后的研究可開展多中心隨機(jī)對照研究，提高證據(jù)等級；其次，氫嗎啡酮聯(lián)合Dex 給藥途徑不同，管路增多，病人需要在院治療，對于臨終期病人，尋找適合給藥途徑方便居家鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療亟待解決；聯(lián)合用藥是否能夠改善腫瘤終末期病人的預(yù)后和延長生存期還需完善研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。