安 龍 牟致平 孔旭東 樊碧發(fā) 連雯雯 覃旺軍△

（中日友好醫(yī)院 1 藥學(xué)部；3 疼痛科，北京 100029；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院藥學(xué)部，北京 101121）

慢性非癌性疼痛 (chronic noncancer pain, CNCP)是指持續(xù)或反復(fù)超過3 個(gè)月的疼痛，包括慢性原/繼發(fā)性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、慢性術(shù)后疼痛及其他未明確的慢性疼痛[1,2]。我國慢性疼痛發(fā)病率超過30%，藥物治療占疼痛治療方案的60.4%[3]。阿片類藥物通過作用于中樞與外周神經(jīng)的阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，是CNCP 藥物治療方案中重要的一部分，多國指南推薦對(duì)于中重度慢性疼痛、軀體功能明顯障礙或其他治療無效的病人可以選用阿片類藥物[4～6]。近年來，隨著阿片類藥物在CNCP 治療中使用量的增加，藥物不合理應(yīng)用帶來的風(fēng)險(xiǎn)及藥物濫用引發(fā)了廣泛關(guān)注，因此歐美等國家陸續(xù)發(fā)表指南來進(jìn)一步提高其治療的規(guī)范性和合理性[4～6]。但是與國外相比，國內(nèi)對(duì)此方面關(guān)注不夠，研究缺乏、報(bào)道較少，未形成相關(guān)指南，且病人鎮(zhèn)痛效果較差[7]。鑒于阿片類藥物在CNCP 中的治療地位、使用風(fēng)險(xiǎn)及國內(nèi)目前的研究現(xiàn)狀，亟需通過對(duì)我國阿片類藥物使用合理性的評(píng)價(jià)，來展現(xiàn)我國CNCP 病人阿片類藥物的使用現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)CNCP 病人治療的優(yōu)缺點(diǎn)，為制訂我國治療指南提供參考，最終提高我國中重度CNCP 病人的鎮(zhèn)痛效果。中日友好醫(yī)院（以下簡稱“我院”）疼痛科是全國疼痛診療研究中心，疼痛藥物治療具有一定的代表性。因此，本研究擬通過處方分析，了解我院阿片類藥物治療CNCP 的使用現(xiàn)狀，并結(jié)合指南進(jìn)行用藥合理性評(píng)價(jià)，以期為我國CNCP 治療提供相關(guān)數(shù)據(jù)資料。

方 法

1.一般資料

本研究通過中日友好醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取2022年3 月至2022 年8 月疼痛科門診中慢性非癌性疼痛病人使用阿片類藥物的處方，整理病人基本信息、疾病病種、藥物用量等信息，結(jié)合指南進(jìn)行處方的合理性評(píng)價(jià)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①處方診斷中含有“慢性疼痛”或“慢性頑固性疼痛”；②病人疼痛病史≥3 個(gè)月；③符合①或②的非腫瘤病人。以上處方為我院CNCP病人使用阿片類藥物治療的全部處方。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腫瘤病史病人的處方；②阿片類藥物只含丁丙諾啡貼劑的處方；③2021 年12 月至2022 年8 月期間，疼痛科就診日程< 3 個(gè)月的病人的處方。

2. 方法

為更規(guī)范地統(tǒng)計(jì)阿片類藥物用量，各指南均使用嗎啡毫克當(dāng)量(morphine milligram equivalents,MME)作為評(píng)價(jià)工具。本研究采用的轉(zhuǎn)換比例參考2022 年美國疾病控制與預(yù)防中心發(fā)布的指南[5]，見表1。丁丙諾啡為μ 受體的部分激動(dòng)劑，會(huì)產(chǎn)生天花板效應(yīng)，無法進(jìn)行固定比例轉(zhuǎn)換[5]，故本研究不納入該藥物。

表1 阿片類藥物嗎啡毫克當(dāng)量換算表Table 1 Milligram equivalent conversion table for the opioid morphine

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件，統(tǒng)計(jì)分析方法為兩樣本秩和檢驗(yàn)。使用EXCEL 對(duì)處方中病人年齡、性別、臨床診斷、藥物用量等信息進(jìn)行整理匯總，并將阿片類藥物劑量轉(zhuǎn)換為MME 后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

1. 病人基本信息

共收集含阿片類藥物處方3249 張，處方篩選流程見圖1 所示，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的處方為1102 張。其中32 例次病人共開具64 張?zhí)幏剑? 日開具≥2 張?zhí)幏剑?，記?2 例次，則共計(jì)1070 病人例次。

圖1 處方篩選流程圖Fig. 1 Flow chart of the prescription screening

阿片類藥物的日劑量為病人當(dāng)日所有處方中阿片類藥物日劑量的總和。年齡 < 65 歲的病人日劑量中位數(shù)為40 (4.5, 80) MME，≥65 歲的病人日劑量中位數(shù)為80 (40, 80) MME，兩組總體日劑量分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z= 6.03,P< 0.001)。男性病人阿片類藥物日劑量中位數(shù)為80 (4.5, 80) MME，女性病人日劑量中位數(shù)為80 (9.0, 80) MME，兩組總體日劑量分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= 0.18，P> 0.05，見表2）。

表2 病人基本信息與日劑量的關(guān)系Table 2 Basic patient information in relation to daily dose

2. 藥物適應(yīng)證分析

根據(jù)指南中阿片類藥物治療不同適應(yīng)證的推薦意見表，參照表中疾病的分類，進(jìn)行我院處方疾病的分類。如歐洲指南表中的適應(yīng)證“慢性骨關(guān)節(jié)炎疼痛”，則包含髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等一類疾?。蝗绫碇羞m應(yīng)證為“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”則明確為疾病“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”。根據(jù)上述情況，門診處方適應(yīng)證共整理出21 類/種疾病，其中神經(jīng)痛疾病病例最多為521 疾病例次（占比為27.39%），其次為腰痛疾病病例481 疾病例次（占比為25.29%）。其中18 種疾病符合歐洲、拉丁美洲指南及其他循證證據(jù)，可選用阿片類藥物治療；纖維肌痛、不寧腿綜合征關(guān)于是否可以使用阿片類藥物的指南推薦存在差異（見表3）。

表3 阿片藥物適應(yīng)證與指南的對(duì)比Table 3 Comparison of opioid indications and guidelines

3. 藥物使用日劑量分析

統(tǒng)計(jì)CNCP 病人使用阿片類藥物的日劑量，其中日劑量在50～90 MME 范圍內(nèi)的病人最多為604例次（占比為56.45%），> 120 MME 的病人為31例次（占比為2.90%）。最小日劑量為1.95 MME，最大為780 MME（見表4）。

表4 阿片類藥物使用日劑量Table 4 Daily doses of opioids used

4. 阿片類藥物的具體品種

本研究共統(tǒng)計(jì)7 種藥物。使用最多的品種為鹽酸曲馬多緩釋片，為691 例次（占比為54.41%）；使用最少的品種為鹽酸嗎啡緩釋片，為3 例次（占比為0.24%），見表5。

表5 阿片類藥物使用具體品種Table 5 Specific types of opioids used

討 論

1.與年齡及性別的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示老年CNCP 病人（≥65 歲）日劑量MME 高于年輕病人，老年病人例次多于年輕病人例次，以上與王江林等[2]的研究結(jié)果相似，即老年CNCP 病人阿片類藥物使用劑量更大，發(fā)病率更高。同時(shí)老年人器官儲(chǔ)備和代償能力低，又易多病共存，多種藥物同時(shí)服用，因此要十分注意老年CNCP 病人的用藥安全[14]。歐洲《阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛的臨床實(shí)踐指南(2021)》（以下簡稱為歐洲指南）建議：老年病人使用阿片類藥物時(shí)需從低劑量開始，起始日劑量≤30 MME，調(diào)整劑量時(shí)更緩慢，并在用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)療效和不良反應(yīng)[4]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示女性CNCP 病人的發(fā)生率高于男性，但日劑量方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Keogh 等[15]的研究已表明疼痛發(fā)病率與性別相關(guān)，但是在治療方面是否有差異尚無定論，需要更多試驗(yàn)來證明，這與本研究的結(jié)果相符。

2. 適應(yīng)證合理性分析

阿片類藥物對(duì)于CNCP 病人的治療存在爭議，使用該類藥時(shí)必須評(píng)估病人的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。針對(duì)不同的疼痛類型，對(duì)照指南后可以看出我院CNCP 病人使用阿片類藥物合理性高。在不寧腿綜合征與纖維肌痛治療時(shí)推薦存在差異。歐洲及我國指南認(rèn)為不寧腿綜合征可以選用阿片類藥物，且推薦級(jí)別分別為中等及2C[1,13]；而拉丁美洲指南不推薦使用，也未提及推薦級(jí)別[16]。歐洲及我國指南不推薦阿片類藥物用于纖維肌痛[1,12]，拉丁美洲指南認(rèn)為僅曲馬多可用[16]。本研究的17 例次纖維肌痛，其中12例次使用曲馬多，5 例次使用氨酚羥考酮，但此5例次有其他慢性疼痛疾病，判斷使用阿片類藥物合理。推薦的差異提示這兩種疾病使用阿片類藥物時(shí)獲益有限，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。這更提示醫(yī)護(hù)人員此兩種疾病應(yīng)用阿片類藥物時(shí)，應(yīng)做好藥物監(jiān)護(hù)，及時(shí)評(píng)估病人病情，及時(shí)調(diào)整藥物。

3. 藥物日劑量分析

研究表明隨著日劑量的增加，無意識(shí)的非致命性用藥過量或死亡的可能性逐漸增加，低于50 MME很少見，50～90 MME 增加，超過90 MME 會(huì)進(jìn)一步增加[1]。然而藥物鎮(zhèn)痛的療效并沒有與日劑量成正相關(guān)，Chou 等[17]發(fā)現(xiàn)與使用日劑量 < 50 MME 的病人相比，50～90 MME 的病人疼痛強(qiáng)度改變很小。鑒于CNCP 病人使用此類藥物的風(fēng)險(xiǎn)與獲益比，多國指南均提出了最大日劑量的意見。美國、歐洲、韓國、加拿大指南建議最大日劑量為90 MME[1,5,18,19]，德國和日本指南建議最大日劑量為120 MME[19]。本研究結(jié)果顯示日劑量使用≤90 MME 的病人為1035例次（占比為96.73%），90～120 MME 為4 例次（占比為0.37%），> 120 MME 為31 例次（占比為2.90%）。從結(jié)果可知，我院病人阿片類藥物日劑量的結(jié)構(gòu)組成基本符合各國指南的要求。本研究結(jié)果中存在31 例次大于指南推薦的劑量，說明醫(yī)師在藥物的使用上可能存在量大問題，需要調(diào)整治療方案；同時(shí)不排除我院為國家疼痛診療研究中心，存在疑難病例，治療方案可能合理的情況。

4. 藥物具體品種分析

阿片類藥物用于CNCP 病人鎮(zhèn)痛時(shí)，根據(jù)疼痛程度選擇不同藥物品種。根據(jù)韓國指南：輕中度疼痛時(shí)一線治療為可待因、曲馬多，二線為嗎啡、羥考酮等；重度疼痛時(shí)一線治療為嗎啡、羥考酮，二線為芬太尼[19]。老年慢性非癌性疼痛藥物治療中國專家共識(shí)指出：中度疼痛可選用曲馬多或弱阿片類鎮(zhèn)痛藥物，重度疼痛可選用曲馬多和阿片類鎮(zhèn)痛藥[14]。本研究中弱阿片類藥物使用量多于強(qiáng)阿片類藥物量，提示重度疼痛CNCP 病人占比較少，這與我國既往研究的調(diào)查結(jié)果一致[13]，也表明我院藥物選擇基本符合階梯用藥。

綜上所述，本研究對(duì)我院CNCP 病人使用阿片類藥物的情況進(jìn)行整理，結(jié)合多個(gè)指南進(jìn)行參考和對(duì)比，發(fā)現(xiàn)我院藥物選擇、適應(yīng)證及用量基本合理。同時(shí)老年CNCP 病人日劑量MME 相對(duì)較大，醫(yī)護(hù)人員需要做好用藥宣教，應(yīng)給予更多用藥監(jiān)護(hù)。本調(diào)查存在一定的局限性：受醫(yī)院及北京市藥品供應(yīng)的影響，藥物品種較少；處方數(shù)據(jù)僅來源于我院，缺乏廣泛的代表性，可能存在系統(tǒng)誤差。期待大規(guī)模更科學(xué)的研究，展現(xiàn)我國CNCP 病人使用阿片類藥物的現(xiàn)狀，期待我國指南及更多規(guī)范的發(fā)表，使CNCP 病人鎮(zhèn)痛治療更有效更合理。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。