李子彥 翁藝菲 紀標水

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科,福建 廈門 361003)

鼻咽癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一,高發(fā)年齡為65～70歲〔1,2〕。放療聯(lián)合化療已成為局部晚期鼻咽癌(LA-NPC)主要治療手段,但由于腫瘤異質(zhì)性,不同患者治療反應(yīng)存在個體差異〔3〕。故早期準確評估LA-NPC放化療療效對制定臨床決策有著重要意義。研究表明腫瘤內(nèi)部血供狀況和局部氧含量與放化療敏感性密切相關(guān),是放化療療效的重要影響因素〔4〕。動脈自旋標記(ASL)灌注成像作為一種新型功能磁共振成像(MRI),能夠?qū)崿F(xiàn)對血流狀況的評估,得到能夠反映血流灌注的定量參數(shù),且其以血液中水分子作為對比劑,相比于動態(tài)增強(DCE)-MRI安全性上有著明顯優(yōu)勢〔5〕。目前,ASL灌注成像已在腦血管疾病的診斷中有著廣泛應(yīng)用〔6,7〕,同時也被應(yīng)用于鼻咽癌的臨床分期診斷中〔8〕,但關(guān)于其應(yīng)用于LA-NPC放化療療效早期預(yù)測的研究報道少見。本研究旨在探討ASL灌注成像對老年LA-NPC患者放化療療效的預(yù)測價值,以期為個體化臨床策略的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2020年1月至2021年12月在廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受放化療治療的老年LA-NPC患者96例,年齡60～83〔平均(68.41±4.12)〕歲。納入標準:(1)經(jīng)病理活檢證實為原發(fā)性鼻咽癌,WHO分型屬于Ⅱ或Ⅲ型;(2)參照美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)第8版臨床分期屬于T3～4N0～3M0或T1～2N2～3M0;(3)于治療前1 w完成鼻咽部MRI(含ASL),并于療程結(jié)束1 w內(nèi)完成MRI。排除標準:(1)存在遠處轉(zhuǎn)移者;(2)既往有其他惡性腫瘤病史者;(3)合并有對鼻咽部血供有影響的其他病變者;(4)治療前有行抗腫瘤治療者;(5)有MRI禁忌證者;(6)ASL圖像差,難以進行分析者。本研究符合赫爾辛基宣言及相關(guān)倫理規(guī)定。

1.2MRI 磁共振掃描儀采用PHILIPS3.0T Achieva,選用16通道頭頸相控陣線圈。檢查時,患者采取仰臥位,由顱底至口咽進行掃描,掃描整個鼻咽部。掃描序列包括:(1)脂肪抑制T2WI-冠狀位:TR為2 828 ms,TE為68 ms,層間距為1 mm,層厚為5 mm,矩陣為288 mm×192 mm,激勵1次;(2)快速自旋回波T1WI平掃:TR為790 ms,TE為6.5 ms,矩陣為288 mm×256 mm,層間距為1 mm,層厚為4 mm,FOV為220 mm×220 mm,激勵2次;(3)ASL序列:采用三維準連續(xù)式ASL,軸位掃描,分3次掃描,標記后延遲時間為2 025 ms,TR為5 029 ms,TE為14.6 ms,FOV為240 mm×240 mm,層厚為4 mm,矩陣為1 024 mm×8 mm,掃描層數(shù)為36,激勵3次;(4)增強掃描采用Gd-DTPA作為對比劑,劑量為0.2 ml/kg,于對比劑注射后即開始進行圖像的采集,增強掃描T1WI參數(shù)與平掃相同,三維腦容積成像參數(shù):TR為7.9 ms,TE為3.3 ms,矩陣為256 mm×256 mm,層厚為1 mm,FOV為240 mm×216 mm,激勵1次。

1.3圖像處理及數(shù)據(jù)測量 在AW4.6后處理工作站上進行圖像處理,采用ImageViev軟件得到血管流量(BM)功能圖并進行預(yù)處理,并與三維腦容積成像的橫斷面解剖圖像進行匹配,獲得融合腦血流量(CBF)偽彩圖。采用體積法確定感興趣區(qū)(ROI),于腫瘤每層CBF圖像上沿著腫瘤邊界進行ROI的勾畫,由軟件自動得出ROI內(nèi)腫瘤血流量(TBF)值,取所有層的均值作為最后測量結(jié)果。

1.4治療和療效評估 患者均接受放化療治療。方案為:新輔助化療:第1天多西他賽(國藥準字H20093092,浙江海正藥業(yè)股份有限公司)75 mg/m2;第1天順鉑(國藥準字H37021358,齊魯制藥有限公司)75 mg/m2;第1～5天5-氟尿嘧啶(國藥準字H31020593,上海旭東海普藥業(yè)有限公司)500 mg/m2;之后在放療期內(nèi)每3周予以順鉑8 mg/m2治療。放療:T1～2期、T3～4腫瘤總劑量分別設(shè)定為66.0 Gy(共30次)、70.4 Gy(共32次)。

療程結(jié)束后,參照實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1〔9〕進行療效評估,分為4個等級,即完全緩解(CR):目標病灶消失;部分緩解(PR):目標病灶腫瘤最大徑退縮≥30%;疾病進展(PD):目標病灶腫瘤最大徑增大≥20%或有新病灶出現(xiàn);疾病穩(wěn)定(SD):介于PR與PD之間。將CR、PR納入有效組,PD和SD納入無效組。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS28.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗;繪制TBF值評價LA-NPC患者放化療療效的受試者工作特征(ROC)曲線,根據(jù)約登指數(shù)確定截斷點;采用Logistic回歸模型進行多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1放化療療效 CR 12例,PR 56例,SD 26例,PD 2例,放化療治療有效率為70.83%。

2.2兩組TBF值及診斷截點確定 有效組TBF值〔(108.41±10.23)ml/(100 g·min),n=68〕顯著高于無效組〔(92.44±12.36)ml/(100 g·min),n=28;t=6.527,P<0.001〕。繪制治療前TBF值預(yù)測放化療療效的ROC曲線,其曲線下面積為0.810(95%CI:0.718～0.883),以TBF=99 ml/(100 g·min)作為截斷點時,敏感度為82.4%,特異度為69.1%。見圖1。

圖1 治療前TBF值預(yù)測放化療療效的ROC曲線

2.3臨床指標及TBF值與放化療療效的關(guān)系 單因素分析顯示,老年LA-NPC患者放化療療效與臨床分期、病理類型、腫瘤最大徑和TBF值有相關(guān)性(P<0.05)。見表1。

2.4Logistic回歸分析 以放化療是否有效為因變量(有效=0,無效=1),以臨床分期、病理類型、腫瘤最大徑、TBF值為自變量行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,低TBF值、臨床分期為ⅣA期是老年LA-NPC患者放化療療效的不利因素(OR>1,P<0.05)。見表2。

表2 老年LA-NPC患者放化療療效影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

研究表明,瘤體對放化療的敏感性是影響放化療療效的關(guān)鍵因素,其敏感性又主要由腫瘤內(nèi)血供狀況和氧含量等因素決定〔10〕。研究報道,DCE-MRI由于能夠評估腫瘤血管狀況,可對鼻咽癌放化療療效進行早期預(yù)測〔11〕。但DCE-MRI需要應(yīng)用含釓對比劑,存在引起過敏、腎損害等諸多風(fēng)險,尤其是老年人身體機能減退,危害更為明顯。ASL作為一種新型的磁共振功能技術(shù),通過利用血液中水分子作為內(nèi)源性對比劑,即可實現(xiàn)組織微循環(huán)灌注的無創(chuàng)評估,重復(fù)性好,其定量參數(shù)TBF值可客觀、準確反映腫瘤內(nèi)部血流狀況〔12〕。目前,磁共振ASL技術(shù)在腦血管疾病的診治中已有廣泛〔6,7〕,并在鼻咽癌的診斷中也有應(yīng)用〔8〕,但關(guān)于其對鼻咽癌放化療療效的預(yù)測研究尚缺乏。本研究結(jié)果提示,放化療敏感的LA-NPC患者腫瘤血流灌注量更高,血氧含量也更高。而對放化療不敏感的LA-NPC患者腫瘤血流呈低灌注狀態(tài),血氧含量較低,進而容易對放化療治療產(chǎn)生抵抗。研究證實〔13〕,腫瘤血管生成與鼻咽癌放療療效密切相關(guān)。就放療而言,缺氧是致使治療抵抗的關(guān)鍵因素,腫瘤缺氧越嚴重,對放療治療的敏感性也就越差,導(dǎo)致治療失敗的概率也就越高〔14〕。從化療來講,化學(xué)藥物在腫瘤組織的分布主要依賴于腫瘤血管系統(tǒng)的功能、血漿藥代動力學(xué)及藥物在微血管壁的擴散,故腫瘤血管密度是決定化療反應(yīng)性的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤血供越豐富,其組織內(nèi)部的化療藥物含量越高,進而能夠增強抗癌作用,抑制癌細胞增殖〔15〕。趙燦燦等〔16〕采用DCE-MRI評估鼻咽癌放化療療效,發(fā)現(xiàn)其定量灌注參數(shù)也有較高的預(yù)測能力。相比DCE-MRI,ASL無需注射對比劑,故能夠有效避免過敏、腎損害等風(fēng)險〔17〕。研究顯示,在鼻咽癌診斷中,ASL參數(shù)與DCE-MRI灌注參數(shù)具有相關(guān)性〔18〕。因此ASL作為一種更安全的磁共振功能技術(shù),可替代DCE-MRI成為鼻咽癌微循環(huán)灌注的無創(chuàng)監(jiān)測手段。

非角化型鼻咽癌有著較為豐富的細胞質(zhì),這會上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達,并利于血管生成,從而使得腫瘤微血管豐富,有益于獲得敏感的治療反應(yīng)〔19〕。臨床分期ⅣA期患者腫瘤體積較大,腫瘤內(nèi)部常有壞死,可能會造成腫瘤間質(zhì)內(nèi)微血管的丟失,故而可能因缺血、缺氧出現(xiàn)治療抵抗〔20〕。本研究結(jié)果表明,TBF值對LA-NPC患者放化療療效有重要預(yù)測價值,有助于早期識別治療不敏感的患者,為臨床決策提供指導(dǎo)。