甄娜 吳睿 王欣麗 朱建國

(衡水市人民醫(yī)院,河北 衡水 053000)

腦小血管病(CSVD)是由各種病因所致顱內(nèi)小動脈、細(xì)動脈、小靜脈和毛細(xì)血管病變,從而引起一系列臨床影像及病理變化的綜合征〔1,2〕,是導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙的最常見原因,隨病情進(jìn)展可發(fā)展為癡呆,嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量〔3〕。調(diào)查顯示〔4〕,CSVD所致認(rèn)知障礙占血管性認(rèn)知功能損害的50%～70%。但因CSVD所致認(rèn)知障礙存在隱匿性特點,故早期識別對延緩或改變其結(jié)局具有重要價值。既往研究顯示〔5〕,甲狀腺激素可能參與維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,并與智能發(fā)育有關(guān),但其與CSVD所致認(rèn)知障礙的關(guān)系臨床認(rèn)識尚不充分。甲狀旁腺激素(iPTH)主要甲狀旁腺主細(xì)胞合成、分泌,在腦組織尤其是下丘腦內(nèi)也有合成,研究表明〔6〕,其水平升高具有一定神經(jīng)毒性,可損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng),引起認(rèn)知障礙。目前臨床缺乏總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、促甲狀腺素(TSH)聯(lián)合iPTH對CSVD患者認(rèn)知障礙預(yù)測的價值研究。本研究擬檢測TT3、TT4、TSH、iPTH水平,探討其與CSVD患者腦電圖(EEG)異常程度的關(guān)系及預(yù)測認(rèn)知障礙的價值。

1 資料和方法

1.1一般資料 選擇2020年4月至2021年4月衡水市人民醫(yī)院CSVD患者201例,其中女88例,男113例,年齡60～80歲,平均(66.55±2.38)歲;根據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估(MoCA)量表評分分為認(rèn)知正常組(n=100,MMSE、MoCA評分均>26分)、輕度認(rèn)知障礙(MCI)組〔n=51,MMSE評分為20～23分(受教育程度≤6年)、24～26分(受教育程度≤12年)或MoCA評分為21～26分(受教育程度≤12年時加1分)〕、認(rèn)知障礙組〔n=50,MMSE評分<20分(受教育程度≤6年)或MoCA<21分(受教育程度≤12年時加1分)〕。本研究經(jīng)衡水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①3組均符合《中國腦小血管病診治共識》〔7〕中CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn),且明確診斷為腦小血管閉塞,腦磁共振檢查顯示深穿支供血區(qū)域直徑<15 mm,新發(fā)的皮質(zhì)下梗死、腔隙、白白質(zhì)高信號、血管周圍間隙及微出血,出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損;甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)檢測排除橋本腦病。②認(rèn)知障礙組、MCI組均符合《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國診療指南(2019)》〔8〕中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);③年齡60～80歲;④所有研究對象及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①腦梗死、腦出血、一氧化碳中毒、缺氧性腦病、多發(fā)性硬化、嚴(yán)重頭部外傷史、代謝感染性腦病或其他腦病者;②腦部及其他部位腫瘤者;③低血糖所致腦白質(zhì)異常、維生素B12缺乏、萎縮性胃炎者;④甲狀腺功能或甲狀旁腺功能異常者;⑤無法正確配合完成MMSE、MoCA評分、EEG檢查者;⑥抑郁、焦慮、雙向情感障礙等精神障礙所致認(rèn)知障礙者;⑦失語、聽覺、視覺障礙者。

1.2EEG檢查 入院后第2天所有研究對象給予日本光電EEG 1200腦電圖儀進(jìn)行檢查,檢查前保持周圍環(huán)境安靜、舒適,由專門腦電圖技師根據(jù)國際10-20系統(tǒng)安放電極,同時加用心電、肌電通道,記錄清醒期和睡眠期在內(nèi)監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)。腦電圖異常程度分為無異常、輕度異常(腦電圖α波出現(xiàn)顯著不規(guī)則、不穩(wěn)定狀態(tài),θ波活動顯著增加,且患者過度換氣后θ波明顯升高)、中度異常(腦電波活動以不對稱彌散性θ波活動為主,患者過度換氣后出現(xiàn)成組或成群高波幅δ波)、重度異常(腦電圖以彌散性θ波為優(yōu)勢波形,α波節(jié)律明顯變慢或消失,甚至出現(xiàn)陣發(fā)性δ波,且偶爾有自發(fā)或誘發(fā)性主波幅棘波、尖波或棘-慢綜合波,或出現(xiàn)爆發(fā)性抑制活動或平坦活動)〔9〕。

1.3血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平檢測 入院后第2天空腹12 h經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)靜脈穿刺術(shù)采集全血,60 min內(nèi)以3 500 r/min離心10 min,提取上清液,于2～8 ℃存放,并于24 h內(nèi)測定。采用美國BeckmanDXI-800全自動化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平,所用試劑盒和定標(biāo)及質(zhì)控液均為原裝試劑,嚴(yán)格按照說明書規(guī)范操作。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行方差分析、SNK-q檢驗、χ2檢驗、Logistic回歸分析、Spearman相關(guān)分析;血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平對CSVD不同程度認(rèn)知障礙的預(yù)測價值用受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結(jié) 果

2.13組基線資料、EEG異常程度 3組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、受教育程度、糖尿病比例、冠心病比例、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);3組高血壓比例、MMSE評分、MoCA評分、EEG異常程度、尿酸比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 3組基線資料、EEG異常程度比較

2.23組血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平比較 3組血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);血清TT3、TT4、TSH水平各組間比較,認(rèn)知障礙組MCI組>認(rèn)知正常組(P<0.05),見表2。

表2 3組血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平比較

2.3血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平與EEG異常程度的相關(guān)性 將201例CSVD患者血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平作為源數(shù)據(jù),應(yīng)用Spearman相關(guān)性分析,結(jié)果顯示,血清TT3(r=-0.524)、TT4(r=-0.516)、TSH水平(r=-0.630)與CSVD患者EEG異常程度呈負(fù)相關(guān)(均P<0.001),血清iPTH水平與CSVD患者EEG異常程度呈正相關(guān)(r=0.657,P<0.001)。

2.4CSVD認(rèn)知障礙的影響因素 因變量:CSVD認(rèn)知正常=0,CSVD認(rèn)知障礙=1,自變量:高血壓(否=0,是=1)、TT3(≤1.47 nmol/L=1,>1.47 nmol/L=2)、TT4(≤110.02 nmol/L=1,>110.02 nmol/L=2)、TSH(≤1.91 mU/L=1,>1.91 mU/L=2)、iPTH(≤172.46 ng/L=1,>172.46 ng/L=2),進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,高血壓、血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平是CSVD認(rèn)知障礙的重要影響因素(P<0.001)。見表3。

表3 CSVD認(rèn)知障礙的多因素Logistic回歸方程分析

2.5血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平預(yù)測CSVD不同程度認(rèn)知障礙價值 以認(rèn)知正常組為陰性樣本,MCI組為陽性樣本,ROC曲線顯示,血清TT3、TT4、TSH、iPTH聯(lián)合預(yù)測CSVD MCI的曲線下面積(AUC)優(yōu)于單一指標(biāo)預(yù)測,為0.933;以MCI組為陰性樣本,認(rèn)知障礙組為陽性樣本,ROC曲線顯示,血清TT3、TT4、TSH、iPTH聯(lián)合預(yù)測CSVD患者認(rèn)知障礙的AUC優(yōu)于單一指標(biāo)預(yù)測,為0.952。見表4、表5、圖1。

圖1 血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平預(yù)測CSVD MCI、認(rèn)知障礙的ROC曲線

表4 血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平預(yù)測CSVD MCI價值

表5 血清TT3、TT4、TSH、iPTH水平預(yù)測CSVD認(rèn)知障礙價值

3 討 論

MMSE、MoCA量表是臨床認(rèn)知功能篩查主要心理學(xué)量表,具有標(biāo)準(zhǔn)化程度、特異度高、可重復(fù)性高、涵蓋領(lǐng)域廣等優(yōu)點〔10,11〕,因此本研究采用MMSE量表和MoCA量表相結(jié)合方式共同為CSVD患者認(rèn)知情況作出評價,以保障預(yù)測正確可靠。

既往研究顯示〔12,13〕,腦血管性疾病發(fā)生后伴有甲狀腺病態(tài)綜合征,主要表現(xiàn)為甲狀腺激素合成及代謝障礙。且相關(guān)研究還表明〔14〕,成年人甲狀腺激素水平不足可影響海馬NR1 mRNA表達(dá),從而對個體學(xué)習(xí)與記憶造成一定不利影響。TT3、TT4、TSH均為甲狀腺激素,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿遞質(zhì)及其相關(guān)膽堿酯酶合成中起著重要作用,可進(jìn)一步調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)肝細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞生長。本研究提示,TT3、TT4、TSH與CSVD患者認(rèn)知障礙密切相關(guān)。結(jié)合顧曙光〔15〕研究考慮機(jī)制可能在于CSVD發(fā)生后一定程度會導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂,引起甲狀腺激素合成、分泌障礙,主要表現(xiàn)為TT3、TT4、TSH水平下降,而甲狀腺激素下降會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)氧化-還原系統(tǒng)失衡,抑制腦細(xì)胞代謝,損傷海馬組織,長此以往,可改變突觸結(jié)構(gòu)與功能,增加神經(jīng)細(xì)胞退行性變性發(fā)生風(fēng)險,從而引起認(rèn)知障礙。另有報道稱〔16,17〕,在安靜情況下,認(rèn)知功能降低患者低頻腦電活動增多,高頻電活動減少,并隨病情進(jìn)展,出現(xiàn)EEG相應(yīng)改變。EEG是目前監(jiān)測腦功能較為敏感的手段,其異常程度有助于反映認(rèn)知功能損傷程度。本研究結(jié)果可見,TT3、TT4、TSH可作為EEG檢查的輔助指標(biāo),為臨床評估CSVD患者認(rèn)知功能損傷程度提供有效血清標(biāo)志物。

iPTH是一種機(jī)體自身合成的多肽類激素,可結(jié)合其特異性受體,產(chǎn)生生物效應(yīng),調(diào)節(jié)鈣磷代謝〔18〕,且據(jù)報道〔19〕,高PTH可提高M(jìn)MSE評分減少4分風(fēng)險2～3倍,并與老年人認(rèn)知功能減退風(fēng)險升高和新發(fā)癡呆獨立相關(guān)。本研究結(jié)果說明,血清iPTH水平對CSVD認(rèn)知功能損傷程度、預(yù)測認(rèn)知障礙具有一定價值。CSVD患者iPTH水平升高一方面可結(jié)合腦內(nèi)受體,調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣表達(dá),激活二氫敏感鈣離子通道,抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,影響海馬組織功能,從而參與認(rèn)知障礙形成;另一方面,其還具有血管活性作用,可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞、多巴胺代謝及泌乳素釋放,影響腦灌注,從而降低腦局部血流量,影響記憶與傷害性知覺,繼而在認(rèn)知功能下降過程中扮演著重要角色〔20〕。本研究結(jié)果提示,TT3、TT4、TSH、iPTH聯(lián)合有助于提高CSVD認(rèn)知障礙預(yù)測價值,為臨床開展對癥治療、促進(jìn)預(yù)后改善提供循證支持。另外,趙留莊等〔21〕通過研究CSVD致認(rèn)知障礙相關(guān)危險因素發(fā)現(xiàn),高血壓是CSVD致認(rèn)知障礙的獨立危險因素,支持本研究觀點,因此,在評估CSVD認(rèn)知障礙時應(yīng)將高血壓納入考慮范圍,以減少研究結(jié)果偏倚。且本研究數(shù)據(jù)單因素分析發(fā)現(xiàn),年齡、性別、受教育程度在不同認(rèn)知患者中無差異,結(jié)合既往經(jīng)驗認(rèn)為可能由數(shù)據(jù)較少導(dǎo)致,仍有待大樣本進(jìn)一步研究。

綜上,TT3、TT4、TSH、iPTH與CSVD患者EEG異常程度存在良好線性關(guān)系,四者聯(lián)合檢測可為臨床預(yù)測認(rèn)知障礙、開展一級、二級預(yù)防提供有力科學(xué)依據(jù)。但本研究為單中心研究,未研究TT3、TT4、TSH、iPTH在CSVD認(rèn)知障礙治療中的確切機(jī)制,這有待于在今后臨床工作中開展多中心研究,進(jìn)一步為臨床提供更加有效參考信息。