劉子銘，戴 銘，2，王振常，呂建林，黃晶晶，張文富

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)基礎(chǔ)研究重點實驗室，廣西 南寧 530200；3.廣西中醫(yī)藥大學附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530201；4.廣西高發(fā)傳染病中西醫(yī)結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學重點實驗室，廣西 南寧 530200；5.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer）是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在人類原發(fā)性癌癥中排第六位［1］，5 年生存率僅為12.1%［2］。肝癌是因病致貧、因病返貧的主要疾病之一［3］，隨著診斷和治療手段的進步，早期肝癌患者預(yù)后有所改善，但約70%的患者并未獲益，由于診斷時已是晚期，這部分患者術(shù)后病情容易復(fù)發(fā)，因為治療費用高及適配率低只有極少數(shù)患者能夠進行肝移植治療［4］。隨著新生兒乙肝疫苗接種的普及，目前肝癌的發(fā)病率以及致死率逐漸下降［5］，但由于原始攜帶乙型肝炎病毒的患者基數(shù)過大，未來一段時間內(nèi)，肝癌仍然占據(jù)我國疾病發(fā)病率高位。目前我國常見的原發(fā)性肝癌的介入治療方法有經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）［6］以及經(jīng)肝動脈灌注化療術(shù)（HAIC）［7］。我國發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》將TACE 治療范圍定義為Ⅰa 期至Ⅲb 期患者，TACE 是肝癌常用的介入治療方法，對于大肝癌或者巨塊型肝癌常要3～4 次或更多次的TACE 治療。TACE 治療后最常見的不良反應(yīng)為栓塞后綜合征，主要因為肝動脈被栓塞后導(dǎo)致局部組織發(fā)生缺血以及壞死，且聯(lián)合應(yīng)用化療藥物后會出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛以及惡心嘔吐等不良反應(yīng)。為了控制腫瘤發(fā)展、提高患者的生活質(zhì)量以及延長患者生存期限，目前主張TACE聯(lián)合其他治療方法［8］。疏肝調(diào)脾化瘀湯是廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝病科科室協(xié)定方，該方是由全國名老中醫(yī)榮遠明教授治療肝癌的經(jīng)驗方敷和備化方化裁而成，具有疏肝調(diào)脾、利濕化瘀的功效［9］，臨床上運用疏肝調(diào)脾化瘀湯聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝細胞癌，在一定程度上可以顯著提高臨床效果并改善患者肝功能、凝血功能以及降低腫瘤標志物水平等。為了觀察疏肝調(diào)脾化瘀湯對肝郁脾虛型肝癌患者的治療效果，筆者通過回顧性分析的方法納入了廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院住院信息管理系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）收集的92例確診為肝郁脾虛型肝癌且符合納入標準的患者，根據(jù)干預(yù)水平分為對照組和觀察組，以評估疏肝調(diào)脾化瘀湯聯(lián)合TACE治療肝郁脾虛型肝癌患者的臨床療效以及對肝功能、凝血功能及腫瘤相關(guān)指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）收集2020年1月至2022年5月住院治療且明確診斷為肝郁脾虛型肝癌的92 例患者住院病歷，患者均行TACE治療，按有無服用疏肝調(diào)脾化瘀湯分成觀察組和對照組，兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。兩組患者均已完成治療療程，所有患者知情用藥過程及簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較（例）

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》［10］中原發(fā)性肝癌的診斷標準，進行影像學和病理學檢查后，對原發(fā)性肝癌進行臨床及病理診斷。

1.2.2 中醫(yī)證型診斷標準［11］肝郁脾虛型肝癌的主癥：右上腹或脅肋處疼痛，情志抑郁不舒或急躁易怒，口干或口苦，四肢乏力，神疲少言，善太息；次癥：納呆，厭食油膩，大便時干時稀，舌苔白或膩，脈弦或細。經(jīng)過2 名副主任醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師判定后，結(jié)合患者的舌脈象，符合主癥中的3 項或者主癥中的2 項且伴有1項次癥即可診斷。

1.3 納入標準 ①患者年齡30～80 歲；②符合上述中西醫(yī)診斷標準；③已行TACE治療；④患者均知情并且自愿接受治療；⑤腫瘤分期在Ⅰa期至Ⅲb期，生存周期均＞3個月。

1.4 排除標準 ①病歷資料、檢查報告、入院記錄或臨床資料不夠完善者；②肝內(nèi)腫瘤為其他惡性腫瘤向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；③患者原發(fā)性肝癌處于終末期或預(yù)期生存周期≤3 個月，已失去行動能力；④患者合并有其他嚴重疾病，如心肌梗死、腦梗死、肺炎及嚴重腎功能不全等；⑤患者存在精神意識方面疾病或不配合治療，依從性差；⑥患者存在肝癌TACE 禁忌證［12］，不符合納入標準；⑦哺乳期以及妊娠期的患者。

1.5 治療方法 兩組患者都接受TACE 治療。在彩超引導(dǎo)下，采用Seldinger’s 氏穿刺法［13］經(jīng)皮穿刺股動脈或者橈動脈，將導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動脈行數(shù)字減影血管造影（DSA），對腫瘤的大小、位置、形態(tài)、直徑、供血等情況進行全面探查，加用微導(dǎo)管插入肝左動脈或肝右動脈［14］，根據(jù)不同患者情況確定具體治療方案，栓塞時應(yīng)盡可能栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以盡量使腫瘤去血管化，隨后使用海綿凝膠顆粒栓塞其余腫瘤血管。根據(jù)患者病灶直徑和耐受情況調(diào)整使用劑量。

1.5.1 對照組 給予常規(guī)西藥治療，包括使用抗乙肝病毒藥物恩替卡韋膠囊（海南中和藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20100065，每粒0.5 mg），保護肝功能、利膽退黃藥物注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20133197，每支0.5 g），降低轉(zhuǎn)氨酶藥物復(fù)方甘草酸苷注射液（西安迪賽生物藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H61021948，每支2 ml）等進行對癥治療。所有治療按照患者具體情況進行調(diào)整，并行TACE治療，一些患者在治療的過程中會出現(xiàn)疼痛、嘔吐、惡心等胃腸道反應(yīng)，根據(jù)需要在治療過程中加以抗過敏、止痛、止嘔、護胃等對癥治療。

1.5.2 觀察組 觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用疏肝調(diào)脾化瘀湯口服，藥物組成：西洋參10 g，柴胡12 g，制香附12 g，制半夏12 g，白花蛇舌草30 g，白芍12 g，生姜10 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，莪術(shù)12 g，當歸12 g，三七10 g，甘草6 g，茵陳30 g，鱉甲24 g（先煎），枳實10 g，牛膝30 g。以上中藥由廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部提供。每日1 劑，水煎服，每劑煎成200 ml，分早晚兩次飯后溫服。

1.6 觀察指標 ①肝功能。檢測兩組患者治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）及凝血酶原時間（PT）水平。②腫瘤標志物。檢測兩組患者治療前后甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）以及糖類抗原199（CA199）的水平。檢測前日晚囑患者禁食，早晨采集3 ml 外周血，血清在-70 ℃下離心后使用全自動免疫化學發(fā)光檢測系統(tǒng)進行分析。③中醫(yī)癥狀評分。參考《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［15］中“肝癌病肝郁脾虛證”的中醫(yī)癥狀評分標準，將右上腹疼痛、腹脹及惡心嘔吐按照嚴重程度分為輕度、中度、重度3個級別，分別計為1分、2分、3分，兩組患者均在治療前及治療結(jié)束后各評分1次。

1.7 療效評定標準 參照世界衛(wèi)生組織發(fā)布的實體腫瘤治療評定療效標準［16］。完全緩解（CR）：治療4周后腫瘤病灶消失。部分緩解（PR）：治療后腫瘤病灶較前縮小，腫瘤體積降幅大于30%。穩(wěn)定（SD）：治療后腫瘤體積降幅達30%及以下。進展（PD）：治療后病變體積未見減少，甚至較前增幅大于25%?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，兩組組內(nèi)比較采用配對樣本的t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)及四分位間距表示，兩組間比較采用Mann-whitney U 檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為60.87%，對照組總有效率為34.78%，觀察組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組患者治療前后腫瘤指標及PT 水平比較 見表3。與同組治療前比較，治療后觀察組患者CA125、CA153、AFP 水平下降（P＜0.05），對照組患者CA125、CA153、AFP 水平下降（P＜0.05）；與對照組治療后比較，觀察組患者CA125、CA153、CA199、AFP 及PT 水平降低（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后肝功能指標比較 見表4。與同組治療前比較，治療后觀察組患者GGT、TBIL 水平降低（P＜0.05），對照組患者AST 水平降低（P＜0.05）；與對照組治療后比較，觀察組患者ALT、AST、GGT、TBIL水平降低，ALB水平升高（均P＜0.05）。

表4 兩組患者治療前后肝功能指標比較［M（P25，P75）］

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 與同組治療前比較，兩組患者治療后右上腹痛、腹脹及惡心嘔吐癥狀評分均降低（均P＜0.05），且觀察組治療后中醫(yī)癥狀評分顯著低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（分，）

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（分，）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別n觀察組46對照組46時間點治療前治療后治療前治療后右上腹痛2.02±0.49 1.28±0.45①②1.97±0.61 1.52±0.65①腹脹1.82±0.76 1.30±0.51①②1.89±0.82 1.54±0.62①惡心嘔吐1.71±0.77 1.13±0.34①②1.73±0.80 1.32±0.51①

3 討 論

原發(fā)性肝癌是一種發(fā)生于肝細胞或肝臟膽管上皮細胞的惡性腫瘤，是亞洲和非洲較為常見的癌癥，也是中國常見的癌癥之一，肝癌患病人數(shù)在我國約占癌癥總和的45%［17］。2021 年統(tǒng)計表明全球的肝癌總體標準化死亡率為8.7/10 萬［18］。本病中年男性多發(fā)，男性肝癌發(fā)病率顯著高于女性，男性和女性的發(fā)病率分別為14.1/10 萬和5.2/10 萬［19］。目前關(guān)于肝癌的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，認為發(fā)病可能與病毒性肝炎、水源、食物、寄生蟲、放射性或毒害性物質(zhì)及遺傳因素有關(guān)［20］。肝癌起病隱匿，早期缺乏典型癥狀，此時臨床容易漏診或誤診，臨床癥狀發(fā)生時病情大多已進入中晚期［21］，此時已無手術(shù)切除指征。肝癌是一種復(fù)發(fā)率極高的惡性腫瘤，采取手術(shù)切除等根治性治療手段后其5 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍高達77%［22］，故臨床可考慮采用中西醫(yī)結(jié)合治療、中醫(yī)藥治療的方法延緩腫瘤的復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移。原發(fā)性肝癌在西醫(yī)中的主要治療手段為外科根治切除術(shù)［23］，但該病同時具有較強的血管侵襲特點，患者合并微血管侵犯更易造成肝內(nèi)復(fù)發(fā)［24］，單純手術(shù)治療無法取得理想療效。目前本病常用TACE 聯(lián)合其他藥物輔助治療，研究顯示中醫(yī)藥可改善肝癌患者的多項血清免疫因子指標、免疫功能和生活質(zhì)量等［25］，在鞏固手術(shù)治療效果的同時可以降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險。

肝癌可歸屬于中醫(yī)“癥瘕”“癌病”“肝積”等范疇，患者正氣內(nèi)虛、外感邪毒等導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，后期大多數(shù)患者以肝郁脾虛為主［26］，脾失健運、正氣虧虛、肝氣郁滯，導(dǎo)致中焦氣機升降不利，氣機郁滯、痰瘀釀毒久羈而成有形之腫塊。病機為本虛標實、虛實夾雜，與“毒”“瘀”“虛”相關(guān)，全身多屬虛而局部多屬實。中晚期患者由于長期臥床、正氣虧耗、癌毒耗傷人體氣血津液，多出現(xiàn)肝郁、脾胃運化功能失調(diào)、氣郁血瘀等。治療當以健脾疏肝、清熱利濕、化瘀散結(jié)為大法。疏肝調(diào)脾化瘀湯方中柴胡與西洋參共同組成君藥，其中柴胡疏肝解郁、解表退熱，西洋參清熱養(yǎng)陰、益氣生津，二者合用疏肝健脾；制香附、白芍、當歸三者共同組成臣藥，其中制香附疏肝理氣解郁、調(diào)經(jīng)止痛，白芍養(yǎng)血柔肝、斂陰止痛以助肝用，當歸補血調(diào)經(jīng)、活血止痛，三者合用疏肝理氣、養(yǎng)血柔肝、止痛，共助柴胡理氣止痛；三七化瘀止血、活血定痛，茵陳清熱利濕、退黃，兩藥合用可活血、退黃；白術(shù)、茯苓、枳實三味藥助西洋參而為臣藥，其中白術(shù)健脾益氣、利水燥濕、寧心安神，茯苓滲濕利水、健脾寧心，枳實消積散痞；白花蛇舌草解毒涼血、清熱退黃，為治療癌病常用藥，莪術(shù)破血行氣、消積止痛，鱉甲滋陰潛陽、退熱除蒸、軟堅散結(jié)；生姜、制半夏性辛溫，入脾胃而和胃止嘔、降逆調(diào)中，牛膝引藥下行，甘草調(diào)和諸藥，共為使藥。全方共奏疏肝調(diào)脾、利濕化瘀之功效。

本研究顯示，治療后觀察組患者ALT、AST、GGT、TBIL、ALB、PT、AFP、CA125、CA153 及CA199 等水平較對照組明顯降低（P＜0.05），ALB 水平較對照組升高（P＜0.05）?；颊哂疑细固弁?、腹脹及惡心嘔吐等癥狀與對照組比較明顯改善，說明TACE 聯(lián)合疏肝調(diào)脾化瘀湯治療可以有效地改善肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者肝功能，降低腫瘤標志物水平，值得進一步擴大樣本量深入研究。