吳 劍 ，朱建軍，嚴(yán) 婷

（鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鹽城 224002）

乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤，早期乳腺癌癥狀多不明顯，常以乳房腫塊、乳房皮膚異常、乳頭溢液等局部癥狀為主，易被忽視。當(dāng)病情發(fā)展至晚期，癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，將嚴(yán)重威脅患者的生命安全。為了有效抑制癌細(xì)胞活性，降低腫瘤病理分期，臨床常采用術(shù)前新輔助化療。有研究表明，在乳腺癌術(shù)前新輔助化療中，聯(lián)合應(yīng)用免疫治療藥物曲妥珠單抗對(duì)患者病情控制效果更佳，能夠?yàn)楹罄m(xù)手術(shù)治療提供有利基礎(chǔ)[1-2]。作為重組人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗只作用于機(jī)體人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2），對(duì)非靶向細(xì)胞的殺傷力小，不良反應(yīng)少，在HER-2 過度表達(dá)的乳腺癌與胃癌中應(yīng)用廣泛[3]?；诖?，本研究選取78 例乳腺癌患者，開展前瞻性臨床研究，旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前新輔助化療乳腺癌的效果及作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機(jī)數(shù)字表法將2019 年1 月至2022年12 月鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院收治的78 例乳腺癌患者分為兩組。對(duì)照組（39 例）患者TNM 分期[4]：Ⅱ期22 例，Ⅲ期17 例；年齡20～80 歲，平均（51.43±12.39）歲。觀察組（39 例）患者TNM 分期：Ⅱ期24 例，Ⅲ期15 例；年齡20～79 歲，平均（51.17±12.66）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范2017》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；HER-2 表達(dá)陽(yáng)性；預(yù)期生存時(shí)間＞6 月；TNM 分期為Ⅱ、Ⅲ。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；合并癌細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移；有化療史。研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)照組患者接受術(shù)前新輔助化療，即每個(gè)治療周期的第1 天采用多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163032，規(guī)格：1 mL∶20 mg）75 mg/m2靜脈滴注；注射用鹽酸表柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183145，規(guī)格：10 mg/支） 90 mg/m2靜脈滴注；注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格：0.2 g/支）500 mg/m2靜脈滴注。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，觀察組同時(shí)使用注射用曲妥珠單抗[Genentech Inc.，注冊(cè)證號(hào)SJ20181016，規(guī)格：440 mg（20 mL）/瓶]4 mg/kg 體質(zhì)量靜脈滴注，后續(xù)劑量調(diào)整為2 mg/kg 體質(zhì)量，1 次/周。兩組患者均以3 周為1 個(gè)治療周期，均治療6 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。完全緩解為治療6 個(gè)周期后患者病灶完全消失且維持4 周以上；部分緩解為治療6 個(gè)周期后患者目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和縮小≥ 30%且維持4 周以上；疾病穩(wěn)定為治療6 個(gè)周期后患者目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和縮?。?0%，或增加＜20%；疾病進(jìn)展為患者目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和增加≥ 20%或出現(xiàn)新病灶[5]?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率。②腫瘤標(biāo)志物。分別于治療前后患者空腹?fàn)顟B(tài)下，采集外周靜脈血2 mL，以2 500 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原153 水平。③血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。采血、血清制備、指標(biāo)檢測(cè)方法同②，對(duì)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C 水平進(jìn)行檢測(cè)。④凋亡因子。采血、血清制備、指標(biāo)檢測(cè)方法同②，對(duì)血清人誘騙受體3、環(huán)氧化酶-2 水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W 檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較治療后兩組患者血清癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原153 水平均較治療前降低，且觀察組降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù)癌胚抗原(ng/mL) 糖類抗原125(U/mL) 糖類抗原153(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 39 18.95±2.45 8.47±1.37* 44.93±5.59 24.17±3.27* 124.47±15.38 57.26±8.63*觀察組 39 19.16±2.64 6.26±1.02* 44.26±5.80 13.37±2.33* 125.23±15.71 35.83±6.89*t 值 0.364 8.080 0.519 16.798 0.216 12.119 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子比較治療后兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C 水平均較治療前降低，且觀察組降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子比較(μg/L，±s)

表3 兩組患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子比較(μg/L，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 39 20.36±2.73 15.12±1.73* 19.37±2.21 15.03±1.66* 8.87±1.02 6.95±0.88*觀察組 39 20.85±2.61 8.37±1.04* 19.67±2.13 10.24±1.04* 8.75±1.10 4.21±0.57*t 值 0.810 20.883 0.610 15.271 0.500 16.320 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者誘騙受體3、環(huán)氧化酶-2 指標(biāo)比較治療后兩組患者血清誘騙受體3、環(huán)氧化酶-2 水平均較治療前降低，且觀察組降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者誘騙受體3、環(huán)氧化酶-2 指標(biāo)比較(mmol/L，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù)誘騙受體3 環(huán)氧化酶-2治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 39 114.74±12.63 90.84±10.62*116.58±12.64 96.63±9.37*觀察組 39 115.41±12.34 53.46±6.60* 116.26±12.38 75.27±7.42*t 值 0.237 18.669 0.113 11.161 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

目前乳腺癌已成為威脅女性健康的主要疾病，乳腺癌患者多為無意中發(fā)現(xiàn)的乳房腫塊，通常腫塊無疼痛感，由于其并未對(duì)身體造成直接不適，患者容易忽視，而耽誤最佳治療時(shí)機(jī)。乳腺癌的發(fā)病原因尚不明確，有研究表明，乳腺癌的發(fā)病與遺傳有關(guān)，有部分乳腺癌患者因HER-2 的過度表達(dá)，生物學(xué)行為惡性度較高、預(yù)后較差，導(dǎo)致患者生存周期短，且術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化療治療效果不理想，容易出現(xiàn)耐藥性，腫瘤轉(zhuǎn)移率與復(fù)發(fā)率均較高[6]。因此，為改善乳腺癌患者預(yù)后，延長(zhǎng)患者生命周期，探尋更為科學(xué)有效的治療方式極為重要。

術(shù)前新輔助化療能夠使腫瘤體積縮小，有利于提高手術(shù)的完全切除率，且可以增強(qiáng)患者的化學(xué)治療耐受性，提高抗腫瘤效果，改善患者預(yù)后[7]。但術(shù)前新輔助化療治療也存在一定的弊端，如術(shù)前經(jīng)過化療縮小病灶，會(huì)影響臨床醫(yī)生對(duì)患者病理分期的判斷，在一定程度上影響了患者后續(xù)治療方案的制定；同時(shí)對(duì)于部分化療不敏感的患者，易延誤最佳的治療時(shí)機(jī)，影響預(yù)后。近年來，隨著癌癥靶向治療研究的不斷深入，曲妥珠單抗在乳腺癌的治療中應(yīng)用廣泛，其是特異性靶向HER-2 的抗體，主要通過與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞信號(hào)傳遞，使HER-2 受體表達(dá)量下降，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)[8-9]。本研究中，治療后觀察組患者客觀緩解率高于對(duì)照組，表明曲妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前新輔助化療臨床效果好。曲妥珠單抗具有較高的化學(xué)敏感性與反應(yīng)性，聯(lián)合術(shù)前新輔助化療具有協(xié)同作用，能夠進(jìn)一步提升臨床治療效果，降低疾病復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率，從而能夠延長(zhǎng)患者生命周期并改善患者預(yù)后[10-11]。

腫瘤標(biāo)志物是臨床對(duì)于惡性腫瘤診斷、分類及輔助判定預(yù)后效果的一系列血清檢測(cè)指標(biāo)，當(dāng)惡性腫瘤形成和細(xì)胞異常增殖時(shí)會(huì)大量產(chǎn)生并釋放入血，能夠反映腫瘤的存在和性質(zhì)。癌胚抗原是腫瘤臨床診斷中的常見指標(biāo)；糖類抗原125 是婦科惡性腫瘤的腫瘤標(biāo)志物之一，具有較高的靈敏性；糖類抗原153 是乳腺癌的一個(gè)特異性標(biāo)志物，主要由分泌性上皮細(xì)胞分泌，主要是乳腺細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞等，乳腺癌患者的血清糖類抗原153 含量會(huì)明顯升高[12]。本研究中，治療后兩組患者血清癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原153 水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示曲妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前新輔助化療可有效抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖。術(shù)前新輔助治療能夠抑制乳腺癌患者散播亞臨床病灶，提升整體抗癌效果，有利于促進(jìn)乳腺癌患者病情轉(zhuǎn)歸。曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可選擇性作用于HER-2 細(xì)胞外部位，阻滯癌細(xì)胞生長(zhǎng)，且曲妥珠單抗在抑制HER-2 表達(dá)、殺滅機(jī)體腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞損傷較小[13]。

腫瘤的發(fā)生、惡性增殖均與腫瘤血管生成有著緊密關(guān)聯(lián)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是機(jī)體重要的促血管生成因子，又被稱為血管通透因子，可誘導(dǎo)血管新生，增加腫瘤血管的通透性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、遷移。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C 水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示曲妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前新輔助化療有利于抑制腫瘤血管新生。曲妥珠單抗能夠通過特異性的結(jié)合HER-2 受體，抑制、阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在HER-2 上附著，從而有效抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖[14]。此外，乳腺組織凋亡分子的異常表達(dá)與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，誘騙受體3是腫瘤壞死因子受體之一，能夠與相關(guān)配體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，在惡性腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡中發(fā)揮著重要作用；環(huán)氧化酶-2 屬于前列腺素合成限速酶，多在炎癥、細(xì)胞惡性增殖等病理狀態(tài)下呈高表達(dá)，正常生理狀態(tài)下極少表達(dá)或不表達(dá)[15]。本研究中，治療后兩組患者血清誘騙受體3、環(huán)氧化酶-2 水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示曲妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前新輔助化療有利于腫瘤細(xì)胞的快速凋亡。曲妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前新輔助化療通過抑制機(jī)體內(nèi)細(xì)胞血管新生活性，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，能夠顯著提升殺滅機(jī)體腫瘤細(xì)胞能力，且曲妥珠單抗抑制腫瘤細(xì)胞向惡性表型轉(zhuǎn)導(dǎo)的同時(shí)還能夠改善患者免疫功能，有效殺滅機(jī)體腫瘤細(xì)胞[16-17]。

綜上，曲妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前新輔助化療乳腺癌能夠提高患者臨床療效，降低機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，值得臨床推廣應(yīng)用。但是本研究也尚有不足，后續(xù)需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，納入更多乳腺癌患者，并重點(diǎn)關(guān)注治療期間的藥物不良反應(yīng)，以進(jìn)一步確認(rèn)聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗在乳腺癌患者臨床治療中的確切效果和安全性。