呂 果,張 皓,李紅軍,鄭 鑫,耿李科,安煥平,王 芳,呂 晶

糖尿病是心力衰竭等多種心血管疾病的主要危險因素[1]。研究表明,糖尿病可增加新發(fā)心力衰竭的風險,糖化血紅蛋白每升高1%,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)病人的心力衰竭發(fā)生風險增加8%[2-3]。與血糖正常的病人相比,血糖異常的心力衰竭病人全因死亡率及不良心血管事件預后風險更高[4]。如何改善糖尿病合并心力衰竭病人的預后,降低病人不良心血管事件的發(fā)生風險是目前亟須解決的問題。達格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑,通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收發(fā)揮降糖作用,具有保護胰腺β細胞免受葡萄糖毒性、減輕胰島素抵抗等功能[5-6]。研究發(fā)現(xiàn),除降糖外,SGLT-2抑制劑還具有額外的心腎保護作用,能有效改善病人腎臟預后,降低心力衰竭病人的住院風險,改善糖尿病合并心力衰竭病人的預后[7-9]。本研究探討達格列凈對T2DM合并射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)病人左心室重構(gòu)及腎功能的影響,為臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2019年12月于漢中市中心醫(yī)院診治的160例T2DM合并HFrEF病人,采用隨機數(shù)字表法分為達格列凈組及對照組,每組80例。隨訪期間,達格列凈組有2例失聯(lián),對照組有3例失聯(lián),按脫落處理,因此,達格列凈組最終納入78例,對照組最終納入77例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準,所有病人均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準:年齡50～75歲;符合HFrEF診斷標準[10];符合2型糖尿病診斷標準[11];紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級;射血分數(shù)≤40%;氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平≥600 pg/mL,若病人12個月內(nèi)曾因心力衰竭住院,則NT-proBNP≥300 pg/mL;臨床資料完整。排除標準:癥狀性低血壓(收縮壓<100 mmHg)或接受抗心力衰竭治療時出現(xiàn)低血壓(收縮壓<90 mmHg);嚴重腎功能損傷,估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2);合并酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥;合并泌尿系系統(tǒng)及生殖道感染;合并惡性腫瘤及自身免疫性疾病;對研究所用藥物過敏或有不良反應;嚴重神經(jīng)/精神系統(tǒng)疾病,不能配合治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組

低鹽、低脂、糖尿病飲食,囑病人休息,避免勞累,吸氧,血糖監(jiān)測(每日4次)。給予琥珀酸美托洛爾緩釋片(Astra Zeneca AB生產(chǎn),批號:J20150044)23.75 mg以控制心室率,每日1次,口服,并根據(jù)病人心室率調(diào)整劑量;呋塞米片(上海朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號:H31021074)20 mg,每日2次,口服;螺內(nèi)酯片(南京瑞年百思特制藥有限公司生產(chǎn),批號:H20163054)25 mg,每日2次,口服,以利尿、減輕心臟后負荷、拮抗醛固酮、強心治療,并根據(jù)病人水鈉潴留程度及尿量適當增減用量;硝酸異山梨酯緩釋片(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn),批號:H19991039)40 mg,每日1次,口服,以擴張冠狀動脈、減輕心臟前負荷;卡托普利片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn),批號:H31022986)12.5 mg,每日1次,口服,或厄貝沙坦片(Sanofi Winthrop Industri生產(chǎn),批號:J20130049)0.15 g,每日1次,口服,以逆轉(zhuǎn)心室重塑。給予胰島素皮下注射以降糖治療,使病人空腹血糖控制在4.4～6.1 mmol/L,餐后2 h血糖控制在4.4～7.8 mmol/L,并根據(jù)病人血糖水平調(diào)整胰島素用量。規(guī)律治療12個月。

1.3.2 達格列凈組

在對照組治療基礎上給予達格列凈(Astra Zeneca Pharmaceuticals LP生產(chǎn),批號:J20170040)10 mg,每日1次,口服。規(guī)律治療12個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標

所有病人均于入院次日清晨及治療結(jié)束后次日清晨采集空腹靜脈血4 mL,置于抗凝管中,3 000 r/min離心5 min,將血漿保存于-80 ℃冰箱備用,使用酶聯(lián)免疫法(美國,TRIAGE ELx800型)測定血清NT-proBNP水平;采用全自動生化分析儀(日本,Hitachi7100全自動生化儀)檢測病人的腎功能(血肌酐、尿素氮及血清胱抑素),操作過程嚴格按照儀器說明書進行。并計算病人eGFR,其中,男性eGFR=(140-年齡)×體重(kg)×1.23/血肌酐(μmol/L);女性eGFR=(140-年齡)×體重(kg)×1.03/血肌酐(μmol/L)。

1.4.2 超聲檢查

所有病人均于入院及治療結(jié)束后次日行床旁心臟彩超及左心功能測定,囑病人取左側(cè)臥位,檢測并記錄左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)及收縮末期容量指數(shù)(end-systolic volume index,ESVI)。超聲儀器為荷蘭飛利浦HD11心臟彩超機(探頭頻率2.5～3.5 MHz)。超聲結(jié)果由2名工作年限5年以上的主治醫(yī)師共同報告,當檢查結(jié)果出現(xiàn)爭議時,請示上級醫(yī)師后再進行報告。

1.5 隨訪

在治療開始后對病人進行為期1年的隨訪,前3個月囑病人每個月于門診復診,之后每2個月通過門診、電話及微信對病人進行隨訪,統(tǒng)計隨訪期間病人的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)及不良反應發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人一般資料比較

兩組病人一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組病人心臟相關指標比較

治療后,兩組NT-proBNP、LVEDD、LVESD及ESVI均較治療前下降,LVEF較治療前升高,且達格列凈組LVEDD、LVESD及ESVI低于對照組,LVEF高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人心臟相關指標比較(±s)

2.3 兩組病人腎功能指標比較

治療后,兩組血肌酐、尿素氮及血清胱抑素水平較治療前下降,eGFR較治療前升高,且達格列凈組血肌酐、尿素氮及血清胱抑素低于對照組,eGFR高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人腎功能指標比較(±s)

2.4 兩組病人MACE發(fā)生率比較

隨訪期間,達格列凈組MACE發(fā)生率為5.13%(4/78),對照組為15.58%(12/77),達格列凈組的MACE發(fā)生風險明顯低于對照組(Log rankχ2=4.601,P=0.032)。

2.5 兩組不良反應比較

在治療期間,達格列凈組有2例(2.56%)病人出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染,對照組有1例(1.30%)病人出現(xiàn)低血糖反應,兩組病人不良反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.327,P=0.567)。

3 討 論

T2DM是心力衰竭的主要危險因素,即使對于無結(jié)構(gòu)性心臟病或心力衰竭癥狀的病人,T2DM也是其心力衰竭發(fā)病的主要危險因素,糖尿病相關心肌病表現(xiàn)為左心室舒張功能不全,與心血管疾病一樣,左心室舒張功能不全也是心力衰竭發(fā)生的原因之一[12]。DECLARE研究結(jié)果顯示,達格列凈可使合并心血管疾病的T2DM病人心血管病死率下降17%,心力衰竭住院率降低27%[8]。此外,達格列凈還可降低T2DM病人心力衰竭的發(fā)生風險,并可降低新增或惡化腎病風險的概率達24%,延緩T2DM病人出現(xiàn)腎衰竭的進程[13-14]。

本研究結(jié)果顯示,達格列凈能有效減小T2DM合并HFrEF病人左室大小,逆轉(zhuǎn)病人心室重塑,并能改善病人心功能,增加左室收縮力。動物實驗顯示,SGLT2抑制劑能抑制大鼠心肌細胞的Na+-K+交換,從而使心肌細胞內(nèi)的Na+、Ca2+濃度下降,以降低心血管疾病的發(fā)生風險[15]。達格列凈的滲透性利尿作用可在一定程度上降低心臟負荷,改善病人心內(nèi)膜下血流,從而改善病人心功能,逆轉(zhuǎn)心室重塑[16]。此外,達格列凈還能減少心肌細胞凋亡及纖維化,下調(diào)炎性因子,恢復心肌細胞代謝穩(wěn)態(tài),增加心肌細胞氧供,發(fā)揮改善心功能、逆轉(zhuǎn)心室重塑的作用[17-19]。

此外,本研究還對病人隨訪1年的MACE發(fā)生情況進行分析,結(jié)果顯示,除能改善病人心功能、逆轉(zhuǎn)病人心室重塑外,達格列凈還能有效降低病人MACE發(fā)生率。但本研究納入的人群僅為HFrEF病人,對于不同類型心力衰竭,其療效是否存在差異并未探及。國外大型研究針對達格列凈對于不同類型心力衰竭的療效進行對比,結(jié)果顯示,與射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)病人相比,達格列凈降低HErEF病人心力衰竭住院率更為顯著,且達格列凈僅能降低HFrEF病人的心血管病因死亡率,而對HEpEF病人則無效[8]。

本研究分析了達格列凈對T2DM合并HErEF病人腎功能進展的影響,結(jié)果顯示,達格列凈能有效降低病人的血肌酐及尿素氮等指標,使eGFR明顯升高,具有改善病人腎功能的作用。T2DM病人體內(nèi)的SGLT2活性較強,腎近曲小管對Na+及葡萄糖的重吸收增加,使得進入遠端腎小管的Na+及葡萄糖減少,腎小球壓力及灌注升高,處于高濾狀態(tài),誘發(fā)腎小球硬化,而達格列凈為SGLT2抑制劑,能改善減少葡萄糖的重吸收,使葡萄糖從尿液排出,從而發(fā)揮降糖及減輕腎臟壓力、改善腎功能的作用[20]。兩組病人不良反應發(fā)生情況比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示達格列凈除具有良好療效外,還具有一定安全性。

綜上所述,達格列凈可有效改善T2DM合并HErEF病人的心功能,延緩心室重塑,降低病人MACE的發(fā)生率,還可保護病人腎功能,安全性較好。但本研究僅對T2DM合并HErEF病人進行分析,對于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)及其他類型心力衰竭病人并未探及;本研究僅進行為期1年的隨訪,并未對病人進行長期研究。故應進行多中心、大樣本的長期研究對達格列凈的臨床療效進行進一步分析。