周紅蕾,羅昭遜

(貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)教研室,貴陽(yáng) 550004;*通訊作者,E-mail:luozhaoxun@gmc.edu.cn)

Bainbridge-Ropers綜合征(Bainbridge-Ropers syndrome,BRPS,OMIM 615485)是一種全面發(fā)育遲緩伴智力障礙綜合征,常于新生兒期或嬰兒期起病,發(fā)病率極低[1],該病為常染色體顯性遺傳,缺乏典型臨床表現(xiàn),臨床診斷具有很大困難,國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的病例不足60例,我國(guó)已報(bào)道的不足10例,主要表現(xiàn)為小頭畸形、智力障礙、嚴(yán)重的發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、肌力及肌張力低下等[1-5],可有母孕期胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。此類患兒因吞咽反射弱,常并發(fā)吸入性肺炎,從而延緩其發(fā)育進(jìn)程,加重了家庭負(fù)擔(dān)及社會(huì)負(fù)擔(dān)。本研究對(duì)1例Bainbridge-Ropers綜合征并發(fā)重癥肺炎患兒進(jìn)行家系全外顯子測(cè)序并行Sanger測(cè)序驗(yàn)證,明確其遺傳學(xué)病因,為母孕期保健、臨床診斷、家系的遺傳咨詢提供理論依據(jù),并提出需進(jìn)一步探索及研究此類患兒口腔運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的可靠方法。

1 病例資料

1.1 患者病史

患者,女,1歲3月,漢族,因“咳嗽1 d,發(fā)熱半天”就診。因嗆奶后出現(xiàn)咳嗽,為陣發(fā)性串咳,有痰不易咳出,伴發(fā)紺,家屬自行搶救1次后嘔吐1次,為胃內(nèi)容物,嘔吐后面色轉(zhuǎn)紅潤(rùn)。入院后完善胸部CT回示雙側(cè)肺部多發(fā)斑片狀密度增高影,考慮支氣管肺炎,經(jīng)驗(yàn)性予亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療共7 d,頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療共3 d后復(fù)查胸部CT回示雙肺炎癥較前明顯好轉(zhuǎn)。患兒出生史:系第2胎第2產(chǎn),孕36周發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,未予特殊處理;39+1周剖宮產(chǎn)出生,出生體質(zhì)量2.1 kg,身長(zhǎng)45 cm,出生時(shí)因“新生兒呼吸窘迫綜合征”于出生醫(yī)院新生兒科住院治療10 d,呼吸輔助通氣2 d,無(wú)新生兒感染史、抽搐史等。個(gè)人史:人工喂養(yǎng),6月添加輔食,1歲開始普食,飲食欠佳,11月出牙,出生后至今四肢肌張力、肌力低下,出生后即出現(xiàn)進(jìn)食欠佳,常因嗆奶、嘔吐及吞咽功能欠協(xié)調(diào)而誘發(fā)呼吸道感染,體格生長(zhǎng)及運(yùn)動(dòng)發(fā)育明顯落后于正常同年齡兒童。既往史:多次因進(jìn)食后嗆咳患急性上呼吸道感染或支氣管肺炎于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸液治療,該患兒6+月齡時(shí)因“發(fā)育不良6+月”就診于外院,發(fā)現(xiàn)體格生長(zhǎng)及神經(jīng)心理發(fā)育均落后于同齡兒童,嚴(yán)重喂養(yǎng)困難,出生后8+月于外院定期康復(fù)治療,包括游泳、推拿、腦循環(huán)、中頻、運(yùn)動(dòng)、手工等,未行口肌康復(fù)訓(xùn)練。家族史:患兒父母否認(rèn)近親婚配,其母及哥哥患β-地中海貧血(輕型),其父身體健康。查體:體質(zhì)量5.0 kg(小于同年齡同性別兒童正常體質(zhì)量的3SD,參考范圍10 kg)、身高64.5 cm(小于同年齡同性別兒童正常身高的3SD,參考范圍78 cm)、頭圍37.5 cm(小于同年齡同性別兒童正常頭圍的3SD,參考范圍46 cm),小頭畸形、長(zhǎng)睫毛、連眉、眼距較寬、鼻脊凹陷、鼻孔前傾、低位耳、高腭弓、左手腕部呈尺偏狀(見(jiàn)圖1),全身皮膚紅潤(rùn),彈性可,前囟未閉,0.5 cm×0.5 cm,平軟,張力不高,雙側(cè)瞳孔等圓等大,光敏,咽紅,三凹征(-),漏斗胸,斗寬2.0 cm,斗深0.5 cm,雙肺呼吸音粗,可聞及大量粗濕性啰音,心腹查體陰性,語(yǔ)言發(fā)育落后,無(wú)意識(shí)發(fā)出“啊啊”聲,無(wú)眼神交流,不能聽懂簡(jiǎn)單指令,喂養(yǎng)困難,流涎,不能豎頭,不能獨(dú)坐及扶站,四肢肌張力低,肌力約Ⅲ-Ⅳ級(jí),神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。

A.患兒正面觀 B.側(cè)面觀C.患兒左手正面觀,其腕部呈尺偏狀

輔助檢查:血常規(guī)、血生化、甲功五項(xiàng)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)未見(jiàn)異常。胸部CT提示雙側(cè)肺部多發(fā)斑片狀密度增高影,考慮支氣管肺炎(見(jiàn)圖2)。

圖2 Bainbridge-Ropers綜合征患兒胸部CT表現(xiàn)

遺傳學(xué)檢查:6+月齡時(shí)各抽患兒及父母外周血2 ml送北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所查Trios全外顯子組基因檢測(cè)V6-高通量測(cè)序,發(fā)現(xiàn)ASXL3基因有1個(gè)自發(fā)雜合突變,染色體位置位于chr18:31318674,c.1306G>T(p.E436X),患兒父母均未發(fā)現(xiàn)該點(diǎn)位變異,并對(duì)該突變位點(diǎn)行Sanger測(cè)序驗(yàn)證,根據(jù)ACMG指南,該變異初步判定為致病性變異(Pathogenic)PVS1+PS2+PM2(見(jiàn)圖3),其中,PVS1表示該變異為無(wú)義突變,可能導(dǎo)致基因功能喪失;PS2表示經(jīng)家系驗(yàn)證分析,受檢人之父該位點(diǎn)無(wú)變異,受檢人之母該位點(diǎn)無(wú)變異,此變異為自發(fā)突變;PM2表示在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中的頻率為0,最終明確診斷為Bainbridge-Ropers綜合征。

圖3 Bainbridge-Ropers綜合征患兒及其父母ASXL3基因11號(hào)外顯子Sanger測(cè)序圖

本患者病例資料和所研究的內(nèi)容已獲患兒監(jiān)護(hù)人知情同意并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 既往輔助檢查

患兒月齡5月4天,Alberta嬰兒運(yùn)動(dòng)量表:10分(月齡相當(dāng)于2月15天,該量表5月齡14分為第五百分位)?；純涸慢g6月5天,頭顱MRI:腦白質(zhì)髓鞘化延遲,胼胝體較薄;腦電圖:界限性腦電圖,睡眠期過(guò)量β活動(dòng);心臟超聲未見(jiàn)異常;腹部+女性生殖器+腎上腺彩超:胃食管反流,余未見(jiàn)異常;血常規(guī)、血生化、血氨、乳酸、血尿串聯(lián)質(zhì)譜未見(jiàn)異常;丹佛發(fā)育篩查測(cè)驗(yàn):個(gè)人社會(huì)能區(qū)1F,語(yǔ)言能區(qū)正常,精細(xì)運(yùn)動(dòng)能區(qū)6F,大運(yùn)動(dòng)能區(qū)6F?；純涸慢g8月18天,0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育測(cè)試報(bào)告:大運(yùn)動(dòng)17分(相對(duì)月齡1月15天);精細(xì)運(yùn)動(dòng)29分(相對(duì)月齡2月15天);適應(yīng)能力23分(相對(duì)月齡2月);語(yǔ)言41分(相對(duì)月齡3月15天);社交行為47分(相對(duì)月齡4月);智齡2月21天;發(fā)育商31分。粗大運(yùn)動(dòng)-精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育測(cè)試:粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育商57分,精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)商61分(35～69分為非常差)。

1.3 隨訪

1歲9月齡時(shí)隨訪患兒,體質(zhì)量5.3 kg(位于同年齡同性別兒童正常體質(zhì)量的第3百分位以下,

2 討論

Bainbridge-Ropers綜合征是一種與ASXL3基因功能缺失突變相關(guān)的疾病。ASXL3基因在腦、脊髓、骨髓、肝臟、腎臟中表達(dá),水平較低[6],其包含了12個(gè)外顯子,總共編碼2 248個(gè)氨基酸[7],突變熱點(diǎn)常常位于11,12外顯子[1],該基因編碼的多梳蛋白可以通過(guò)表觀遺傳修飾調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄因子,通過(guò)對(duì)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控以參與細(xì)胞的增殖分化、胚胎的發(fā)育以及腫瘤形成等過(guò)程[8,9]。其中已報(bào)道的病例基因突變的形式包括錯(cuò)義、無(wú)義、移碼突變以及剪切位點(diǎn)變異[1],本例患兒為ASXL3基因11外顯子雜合無(wú)義變異,第1 306位鳥嘌呤突變?yōu)樾叵汆奏?導(dǎo)致436位氨基酸由谷氨酸突變?yōu)槲粗被?從而中斷mRNA的翻譯,最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。該患兒檢測(cè)到的基因變異在HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)、千人基因庫(kù)、Pubmed、ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)均未見(jiàn)收錄,因此該位點(diǎn)為1個(gè)新的變異位點(diǎn),豐富了該病的基因突變譜。

本例Bainbridge-Ropers綜合征患兒多次患下呼吸道感染病史,結(jié)合患兒此次就診時(shí)胸部CT結(jié)果及臨床表現(xiàn),根據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10],診斷為支氣管肺炎(重癥);在世界范圍內(nèi),肺炎依舊是嬰幼兒最常見(jiàn)的疾病,還是5歲以下兒童死亡的首位原因[11];Bainbridge-Ropers綜合征的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查也無(wú)典型改變,臨床診斷非常困難,主要表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、小頭畸形、肌張力低下、高顎弓等,臨床上以新生兒期喂養(yǎng)困難為首發(fā)癥狀,因其合并吞咽功能障礙,常并發(fā)吸入性肺炎,吸入性肺炎(aspiration pneumonia,AP)是指發(fā)生誤吸以后引起的肺實(shí)質(zhì)性肺炎,一部分重癥的患者可以發(fā)生呼吸衰竭或呼吸困難窘迫綜合征[12]。AP是社區(qū)獲得性肺炎的一種類型,大約占CAP的5%～15%[13]。其臨床表現(xiàn)不典型,臨床容易誤診,起病急,病程較長(zhǎng),多數(shù)患者可合并神經(jīng)肌肉疾病或吞咽障礙等基礎(chǔ)問(wèn)題,而嬰幼兒成功進(jìn)食的動(dòng)機(jī)是有饑餓感并表達(dá)想吃的愿望,如果進(jìn)食過(guò)程中有不舒服的體驗(yàn)(如吸入、嗆咳等)或感覺(jué)到痛苦,會(huì)出現(xiàn)進(jìn)食逆反、拒食、厭食等現(xiàn)象[14],上述情況會(huì)形成因營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入減少進(jìn)而對(duì)體格發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響的惡性循環(huán)。如Bainbridge-Ropers綜合征患兒,一旦合并吸入性肺炎將進(jìn)一步延緩患兒發(fā)育進(jìn)程,其再入院率、并發(fā)癥發(fā)生率以及死亡率更高,不僅給家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),也給社會(huì)帶來(lái)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前該疾病無(wú)特效的治療手段,僅能通過(guò)康復(fù)訓(xùn)練改善預(yù)后,目前報(bào)道的病例均表現(xiàn)為不同程度精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、嚴(yán)重的語(yǔ)言障礙以及嚴(yán)重的喂養(yǎng)困難,部分患者經(jīng)康復(fù)治療1歲以后可正常進(jìn)食。因此,加強(qiáng)此類患兒吞咽運(yùn)動(dòng)的康復(fù)訓(xùn)練十分重要,吞咽訓(xùn)練不僅可以增強(qiáng)腦干中吞咽中樞的信息傳入而觸發(fā)吞咽活動(dòng),還可以加強(qiáng)口腔運(yùn)動(dòng)的力度,從而提升吞咽運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性,改善吞咽功能[15]。但目前針對(duì)此類患兒吞咽運(yùn)動(dòng)的康復(fù)方法尚不明確,需要進(jìn)一步探索及研究。除吞咽功能的康復(fù)外,也應(yīng)對(duì)此類患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù),合理搭配食物中熱卡、微量元素與蛋白質(zhì)的含量,阻止惡性循環(huán)的形成,預(yù)防二次障礙。

其實(shí)目前國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的Bainbridge-Ropers綜合征患者的臨床表現(xiàn)也存在差異性,Bainbridge等[1]的研究說(shuō)明其存在差異很可能與ASXL3基因發(fā)生突變的時(shí)間點(diǎn)密切相關(guān),一些在受精卵形成以后突變,一些在胚胎早中期發(fā)育過(guò)程中突變,繼而導(dǎo)致嵌合體的形成出現(xiàn)表型差異或不完全外顯,突變的時(shí)間越早,表型可能越嚴(yán)重,本例患兒母親孕36周時(shí)行孕期檢查提示胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩,但未進(jìn)一步行相關(guān)檢查明確原因,患兒出生后即有發(fā)育遲緩表現(xiàn),比已報(bào)道的多數(shù)病例表型更加嚴(yán)重,因此孕期保健也十分重要,對(duì)于不明原因的胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩,應(yīng)建議進(jìn)一步行全外顯子測(cè)序或Sanger測(cè)序等相關(guān)檢測(cè)明確;也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,ASXL3基因可能通過(guò)影響與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖相關(guān)的mRNA的表達(dá)從而影響心臟的發(fā)育[16],故此類患兒還需定期復(fù)查心臟超聲,及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題,早期干預(yù)。目前報(bào)道的ASXL3基因致病性變異均為功能缺失變異,因此再次妊娠時(shí)行產(chǎn)前診斷是必要的,本例患兒母親第3次妊娠孕23周時(shí)行羊膜腔穿刺術(shù),檢測(cè)胎兒羊水細(xì)胞的DNA結(jié)果提示并沒(méi)有ASXL3基因c.1306G>T位點(diǎn)突變,足月分娩一個(gè)正常男孩。

總之,Bainbridge-Ropers綜合征主要表現(xiàn)為嚴(yán)重全面發(fā)育遲緩、語(yǔ)言及智力障礙、喂養(yǎng)困難、肌張力及肌力低下等,主要由ASXL3基因功能缺失變異所致,該病目前無(wú)有效的治療方法,預(yù)后較差。臨床上對(duì)于母孕期不明原因胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩以及不明原因的全面發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難合并特殊面容的患兒,建議早期行全外顯子測(cè)序或Sanger測(cè)序等遺傳學(xué)檢查盡早明確病因,可以為產(chǎn)前診斷、評(píng)估患兒病情、盡早行康復(fù)治療、喂養(yǎng)及營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、向患兒家屬提供遺傳學(xué)咨詢等提供理論依據(jù)。