巴雅,劉立水,祖拉亞提·庫爾班,謝彬,娜姿·伊力哈木,姚娟

蒽環(huán)類藥物組成的化療方案是乳腺癌綜合治療的主要手段之一,該類藥物的心臟毒性也是目前臨床研究的熱點問題。研究表明[1],在乳腺癌的治療過程中,與非蒽環(huán)類藥物相比,蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性風(fēng)險可增加5.4倍,由此導(dǎo)致心因性死亡風(fēng)險增加5倍。蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性反應(yīng)多數(shù)情況下在用藥1年內(nèi)產(chǎn)生,早期評估蒽環(huán)類藥物對心肌的損害對于指導(dǎo)臨床調(diào)整治療方案具有重要意義。目前業(yè)內(nèi)缺乏針對蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致急性或亞急性心臟毒性反應(yīng)的早期可靠數(shù)據(jù)。近年來研究表明[2-3],核素門控心肌灌注成像(gated myocardial perfusion imaging,GMPI)能夠通過測定乳腺癌患者化療前后心肌細胞及心臟各項指標(biāo)的變化參數(shù)來分析藥物對心臟的毒性反應(yīng)。但這些指標(biāo)多用于化療后的隨訪,對于早期預(yù)警存在局限性。紋理分析(texture analysis,TA)是一種通過提取特定組織的掃描圖像獲得特征性數(shù)據(jù)并進行分析的圖像后處理方式,被廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷、鑒別診斷中[4]。近年來紋理分析也逐漸用于心肌損害的評估領(lǐng)域,用于預(yù)警急性、亞急性心肌梗死[5]。為了分析GMPI技術(shù)和紋理分析獲得的數(shù)據(jù)是否可以用于乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心肌損害的早期評估,筆者進行了此項研究,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2021年1月—2022年2月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科接受蒽環(huán)類藥物規(guī)律化療的乳腺癌患者122例(隨訪1年,失訪7例),均為女性,年齡(45.71±9.72)歲。依據(jù)有無心臟毒性分為心肌損害組(n=35)和無心肌損害組(n=80)。2組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(K202112-12),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 無心肌損害組與心肌損害組乳腺癌患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①乳腺癌患者均符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn);②TNM分期為ⅡA～ⅢB期;③接受至少6個周期的含蒽環(huán)類藥物的化療方案;④年齡18～65歲;⑤臨床資料完整; (2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤病史;②存在心功能不全或器質(zhì)性心臟病者;③既往接受過蒽環(huán)類藥物治療者;④無法堅持隨訪者。

1.3 治療方法 患者在行乳腺癌根治術(shù)后接受ACT方案化療:多柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)60 mg/m2靜脈滴注,第1天+環(huán)磷酰胺(山西振東泰盛制藥有限公司)600 mg/m2靜脈滴注,第1天,序貫治療多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)100 mg/m2靜脈滴注,第1天。21 d為1個療程,連續(xù)6個療程。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 心功能指標(biāo)檢測:于化療1療程后以彩色多普勒超聲檢測儀(飛利浦HD7)、S5-1探頭,頻率5 Hz,檢測左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左室長軸切面測量左房內(nèi)徑(left atrial diameter,LAD)、主動脈內(nèi)徑(aortic inner diameter,AO)和左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.4.2 SPECT檢測:檢查前囑患者空腹6～12 h,仰臥位,通過肘靜脈注入800 MBq顯像劑(上?？菩泪t(yī)藥有限公司);采用雙探頭單光子發(fā)射計算機化斷層顯像(SPECT)儀(Siemens 公司,德國,型號 Symbia T16)進行檢測,具體參數(shù)如下:矩陣128×128,平行孔低能高分辨準(zhǔn)直器,速度53 s/幀,8幀/心動周期;迭代法獲取心臟水平、垂直、矢狀位CT圖像;通過門控SPECT分析重建后的斷層圖像;獲取指標(biāo):高峰充盈率(peak filling rate,PFR)、相位標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD)、熵、相位直方圖帶寬(band width,BW)指標(biāo);每項指標(biāo)檢測均由2名主治醫(yī)生職稱以上的核醫(yī)學(xué)醫(yī)生共同評估。

1.4.3 紋理分析:采用軟件ITK-SNAP勾畫左心室舒張末期心肌圖像,感興趣區(qū)域包括左心室心肌中層、心內(nèi)膜、心外膜;在Pyradiomics軟件上選取40個心肌紋理特征,其中包含5個一階統(tǒng)計量和9個灰度共生矩陣特征。

1.4.4 隨訪情況:按照歐洲心臟協(xié)會關(guān)于心臟毒性指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)[7]進行評估,心肌損害包括以下任意一條:(1)LVEF水平較前次水平下降>10%;(2)肌鈣蛋白(cTnT)>0.03 μg/L;(3)心電圖出現(xiàn)明顯的特征性改變。心肌損害的評價時間點為每次化療周期結(jié)束后,整個化療周期結(jié)束后每3個月進行一次門診隨訪,復(fù)查心臟彩色超聲、心電圖、肌鈣蛋白。隨訪時間截至2023年3月31日。

2 結(jié) 果

2.1 2組心功能比較 化療1療程后,2組心功能指標(biāo)LVEF、LVEDV、LVESV、LAD、AO比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 無心肌損害組與心肌損害組乳腺癌患者心功能比較

2.2 2組SPECT指標(biāo)比較 化療1療程后,心肌損害組SPECT指標(biāo)中的SD、BW高于無心肌損害組(P<0.05),PFR(EDV/s)、熵比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 無心肌損害組與心肌損害組乳腺癌患者SPECT指標(biāo)比較

2.3 2組心肌紋理分析特征比較 紋理分析中心肌損害組Energy、Total energy、Contrast值高于無心肌損害組(P<0.01),其余項目比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 無心肌損害組與心肌損害組乳腺癌患者心肌紋理分析特征比較

2.4 乳腺癌化療后心肌損害的相關(guān)因素分析 以乳腺癌化療后心肌損害為因變量,以上述結(jié)果中P<0.05項目為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,SD、BW、Energy、Contrast升高為乳腺癌化療后心肌損害危險因素(P<0.05),見表5。

表5 Logistic回歸分析乳腺癌化療后心肌損害的相關(guān)因素

2.5 乳腺癌化療后心肌損害的列線圖模型構(gòu)建 以影響因素構(gòu)建乳腺癌化療后心肌損害早期預(yù)測的列線圖模型,總分0～180分,對應(yīng)發(fā)生心肌損害的概率為0.05～0.99。經(jīng)過計算得出C-指數(shù)為0.915(95%CI0.889～0.984),且模型校準(zhǔn)曲線與理想曲線接近,見圖1、2。

圖1 評估心肌損害的列線圖模型

圖2 列線圖模型的內(nèi)部校正曲線

2.6 列線圖模型早期預(yù)測乳腺癌化療后心肌損害效能分析 ROC曲線分析顯示,列線圖模型在早期預(yù)測乳腺癌化療后心肌損害的曲線下面積(AUC)為0.924,敏感度為0.886,特異度為0.838,見圖3。

圖3 列線圖模型早期預(yù)測乳腺癌化療后心肌損害效能的ROC曲線

3 討 論

蒽環(huán)類化療藥物是目前乳腺癌術(shù)后輔助化療的主要藥物。蒽環(huán)類藥物在體內(nèi)的作用機制是通過阻止癌細胞mRNA合成、抑制DNA復(fù)制,達到阻止腫瘤細胞分裂、增殖的目的。目前蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟損傷的機制尚不明確,研究表明[8],蒽環(huán)類藥物在體內(nèi)通過非酶途徑與心肌細胞內(nèi)的磷脂產(chǎn)生具有高親和力的蒽環(huán)—鐵螯合物,導(dǎo)致心肌細胞損傷。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性被認為是不可逆的,且這種心肌損傷往往呈現(xiàn)進展性[9],嚴(yán)重影響患者的生命安全。早期識別蒽環(huán)類藥物對心肌細胞的毒性作用,針對性地應(yīng)用保護心肌藥物,對于改善患者預(yù)后意義重大。目前臨床上早期評估蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心肌損害的方式不多,也缺乏特異性。有研究指出[10],GMPI在早期評估心肌損害方面具有較高的敏感度和準(zhǔn)確度。GMPI指標(biāo)能夠通過監(jiān)測左心室收縮舒張的同步性達到比超聲心動圖指標(biāo)更早的提示心肌損害。最近有研究表明[11],紋理分析在鑒別心臟CT圖像中的正常心肌和梗死灶心肌方面具有良好的可行性和鑒別力。蒽環(huán)類化療藥物導(dǎo)致的心臟毒性早期可能無法通過評估心臟功能或組織學(xué)肉眼改變來識別,這種細微的心肌細胞組織學(xué)變化可通過高通量放射組學(xué)特征來發(fā)現(xiàn)[12],紋理分析就是一種分析這種組織學(xué)特征的手段。

本結(jié)果顯示,心肌損害組SPECT指標(biāo)中的SD、BW高于無心肌損害組,紋理分析指標(biāo)Energy、Total energy、contrast值高于無心肌損害組,經(jīng)過多因素Logistic回歸分析顯示,SD、BW、Energy、Contrast與乳腺癌化療后心肌損害獨立相關(guān);研究表明[13],BW表示95%范圍的左心室相位分布,SD則代表相位分布角度的標(biāo)準(zhǔn)差,這2個指標(biāo)代表了左心室收縮同步性,數(shù)值越小說明收縮同步性越好,相反則越差。相關(guān)研究表明[14],在擴張性心肌病患者中,左心室的BW和SD值顯著增大。受損害的心肌細胞會出現(xiàn)平滑肌等纖維組織增生,心肌灰度減低、密度不均勻,內(nèi)部紋理變化無規(guī)律,在紋理分析上體現(xiàn)為反差(Contrast)增大。相關(guān)研究表明[15],不穩(wěn)定性心絞痛或者急性心肌梗死早期受損心肌通過紋理分析可發(fā)現(xiàn)這種反差增大。同樣利用MR進行紋理分析急性缺血性腦卒中的腦組織也會發(fā)現(xiàn),對于缺血半暗帶的腦組織這種反差也會增大[16]。Energy代表能量,動物模型顯示[17],Energy值與心肌纖維化程度相關(guān)。一項研究健康人群心肌MR紋理分析發(fā)現(xiàn)[18],年齡越大,心肌組織的Energy值越大,該研究指出隨著年齡的增加,心肌細胞的三酰甘油含量增加,心肌逐漸出現(xiàn)彌漫性纖維化。

通過Logistic回歸分析得出的獨立相關(guān)因素建立列線圖模型,ROC曲線分析顯示,列線圖模型在早期預(yù)測乳腺癌化療后心肌損害的AUC為0.924,敏感度為0.886,特異度為0.838。這就為臨床早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物化療所致的心肌損害提供了科學(xué)參考依據(jù),為早期應(yīng)用保護心肌藥物提供了科學(xué)證據(jù)。TA作為一種計算方法能夠提取信息并量化相鄰元素中的不均勻性,以及評估肉眼無法辨別的細微結(jié)構(gòu)變化。以往TA主要用于預(yù)測腫瘤進展、評估治療反應(yīng)和預(yù)后[19]。國外有研究表明[20],基于心肌18F-FDG的TA不僅可用于診斷心肌纖維化,而且在預(yù)測心肌纖維化的主要不良心血管事件時,除了傳統(tǒng)的18F-FDG參數(shù)外,還增加了預(yù)后價值。此外,TA不僅應(yīng)用于缺血性心肌病的研究,而且也應(yīng)用于非缺血性心肌病。近年來,許多研究在心臟病管理中使用SPECT紋理分析已經(jīng)取得了一定的成果[21-22]。國外有研究證實[23],SPECT/CT的TA在不同的圖像采集和重建方案中具有良好的重復(fù)性和再現(xiàn)性。

綜上所述,通過早期核素門控成像心肌灌注紋理特征能夠預(yù)測乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心肌損害,對于指導(dǎo)臨床早期進行心肌保護,調(diào)整治療方案具有重要意義。但本研究限于樣本量較少,這對在臨床上廣泛推廣是不利的,后期還需要增大樣本量進一步增加本研究的可信性;另外,TA的定量可能受到部分體積的影響,沒有測量區(qū)域壁厚的差異,以與TA進行比較/相關(guān)性分析,后期還需在這一方面加以研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

巴雅:研究設(shè)計、資料收集、論文撰寫;劉立水:數(shù)據(jù)統(tǒng)計;祖拉亞提·庫爾班、謝彬:論文撰寫;娜姿·伊力哈木:病歷資料收集整理;姚娟:論文審核,整體邏輯框架修訂