呂煒超,雷曉航,王通通,王鴻淵,張建國

膀胱癌是臨床常見惡性腫瘤,臨床常以手術(shù)為主要治療方式,但術(shù)中失血失液、術(shù)后禁食禁飲可促使血液呈高凝狀態(tài),引起凝血功能異常[1-2]。手術(shù)操作可能引起血管壁損傷,靜脈血管中血液異常凝結(jié),促使血管呈完全/不完全堵塞,形成一種靜脈回流障礙性疾病,即稱為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE),研究顯示膀胱癌患者術(shù)后VTE發(fā)生率為4%～20%,其致死率高達17%～25%[3-4]。凝血功能異常可誘導(dǎo)組織因子激活凝血系統(tǒng),增加深靜脈血栓形成風險[5-6]。凝血功能異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),但其與術(shù)后VTE、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性尚未完全闡明?，F(xiàn)比較膀胱癌電切術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生VTE、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者凝血功能指標水平,并分析其與VTE、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性及其對術(shù)后VTE發(fā)生的預(yù)測效能,為臨床預(yù)防術(shù)后VTE發(fā)生提供參考依據(jù),報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年10月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院新區(qū)醫(yī)院泌尿外科收治膀胱癌患者145例為研究對象,均行腹腔鏡下根治性膀胱癌電切術(shù),以術(shù)后3個月是否發(fā)生VTE分為VTE組28例,非VTE組117例。VTE組患者年齡、合并糖尿病發(fā)生率、手術(shù)時間高于非VTE組患者(P<0.01),其他資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(202001126),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 非VTE組與VTE組膀胱癌患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:符合膀胱癌診斷標準[7],且經(jīng)病理診斷證實;初診者;符合膀胱癌電切術(shù)指征者;未合并出血性疾病者;美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)Ⅰ～Ⅲ級。(2)排除標準:術(shù)前已發(fā)生VTE或遠處轉(zhuǎn)移者;伴有血液系統(tǒng)疾病者;合并下肢癱瘓、骨折者;術(shù)前凝血功能、肝腎功能異常者;長期阿片藥物濫用史者;既往VTE病史者;因其他疾病正在使用抗凝藥物治療者;合并其他惡性腫瘤者;合并血栓性疾病者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 凝血功能指標檢測:術(shù)后3 d分別抽取研究對象空腹肘靜脈血5 ml,常規(guī)離心后留取血清待測。采用CS1300全自動血凝分析儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)檢測血清D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(Fib)水平及凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT);采用BC6700全自動五分類血細胞分析儀(上海繼圣醫(yī)療器械有限公司)檢測血小板計數(shù)(PLT)。

1.3.2 VTE發(fā)生情況:術(shù)后以門診復(fù)查方式隨訪3個月,統(tǒng)計隨訪期內(nèi)VTE發(fā)生情況,符合VTE診斷標準[8],且經(jīng)影像學(xué)檢查確診。

1.3.3 局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況:統(tǒng)計隨訪期內(nèi)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,采用飛利浦CT-TWIN螺旋CT(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)檢查淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,掃描范圍為髂嵴至腹腔底部,以淋巴結(jié)直徑>10 mm定義為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。

2 結(jié) 果

2.1 VTE發(fā)生及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 膀胱癌患者145例,腹腔鏡下根治性膀胱癌電切術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生VTE 28例(19.31%),其中下肢深靜脈血栓形成19例,肺栓塞9例;局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例(15.17%),未發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移123例。

2.2 2組凝血功能指標比較 VTE組患者術(shù)后3 d D-D、PLT、Fib、APTT高于非VTE組患者(P<0.01)。TT、TP 2組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 非VTE組與VTE組膀胱癌患者術(shù)后3 d凝血功能指標比較

2.3 不同局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者凝血功能指標比較 發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后D-D、PLT、Fib、APTT高于未發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(P<0.01),而未發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者與發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者TT、PT比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 不同局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者凝血功能指標比較

2.4 凝血功能指標與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性 術(shù)后D-D、PLT、Fib、APTT與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(r=0.412、0.371、0.386、0.403,P均<0.001)。而TT、PT與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性(r/P=0.191/0.413、0.201/0.365)。

2.5 術(shù)后VTE發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以膀胱癌患者電切術(shù)后是否發(fā)生VTE(賦值:是為“1”,否為“0”) 為因變量,以上述結(jié)果中P<0.05項目(連續(xù)變量,原值代入)為自變量,進行多因素Logistics回歸分析,結(jié)果顯示,合并糖尿病、手術(shù)時間長及術(shù)后高D-D、PLT、Fib、APTT水平均為膀胱癌患者電切術(shù)后VTE發(fā)生的獨立危險因素(P<0.01),見表4。

表4 膀胱癌患者電切術(shù)后VTE發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.6 凝血功能指標預(yù)測膀胱癌患者電切術(shù)后發(fā)生VTE的價值 繪制凝血功能指標預(yù)測膀胱癌患者電切術(shù)后發(fā)生VTE的價值ROC曲線,并計算曲線下面積(AUC),結(jié)果顯示,D-D、PLT、Fib、APTT及四者聯(lián)合預(yù)測術(shù)后發(fā)生VTE的AUC分別為0.752、0.833、0.829、0.742、0.932,聯(lián)合預(yù)測的AUC大于各指標單獨預(yù)測的AUC(Z/P=2.945/0.003、1.994/0.046、2.011/0.042、3.186/0.001),見表5、圖1。

圖1 凝血功能指標預(yù)測術(shù)后VTE的ROC曲線

表5 凝血功能指標預(yù)測膀胱癌患者電切術(shù)后發(fā)生VTE的價值比較

3 討 論

膀胱癌VTE發(fā)生機制與血小板活化、纖溶—抗凝系統(tǒng)失衡、白細胞激活有關(guān),若治療不及時可引起瘀滯性潰瘍,嚴重時可引起血栓脫落[10-12]。本研究結(jié)果顯示,145例膀胱癌患者VTE發(fā)生率為19.31%,與既往研究結(jié)果相似[13],提示膀胱癌電切術(shù)后VTE病情較重,因而探究術(shù)后VTE相關(guān)預(yù)測標志物具有重要意義。

VTE形成是內(nèi)皮細胞、血小板、可溶性凝血因子相互作用結(jié)果,D-D可反映血管內(nèi)纖維蛋白溶解功能,且與術(shù)后VTE發(fā)生率呈正相關(guān)[14-15]。本結(jié)果顯示,VTE發(fā)生者術(shù)后D-D水平高于未發(fā)生者,且經(jīng)Logistic回歸分析證實術(shù)后D-D水平升高是VTE發(fā)生的獨立危險因素,提示D-D高水平可增加術(shù)后VTE發(fā)生風險。這可能是由于D-D水平升高可激活細胞表面組織因子,觸發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng),促使血液處于高凝狀態(tài),誘導(dǎo)血小板聚集,促使血栓形成[16-17]。臨床醫(yī)師在術(shù)中應(yīng)精細化血管保護,合理選擇止血方式,并密切關(guān)注術(shù)后D-D水平,以降低VTE發(fā)生風險。腫瘤進展過程中炎性因子水平升高,可促進異源性巨核細胞成熟,增加PLT生成量[18-20]。血栓形成是腫瘤常見并發(fā)癥,而Fib水平升高是血栓形成的危險因素[21-23]。本究結(jié)果顯示,VTE發(fā)生者術(shù)后PLT、Fib水平高于未發(fā)生者,且PLT、Fib水平升高可增加VTE發(fā)生風險。APTT可反映機體出血情況,且與血栓形成有關(guān)[24-25]。本結(jié)果顯示,VTE發(fā)生者術(shù)后APTT高于未發(fā)生者,且術(shù)后APTT為VTE發(fā)生的獨立危險因素,可能與電切術(shù)后膀胱癌患者血液中抗凝物質(zhì)增加、外源性凝血途徑激活程度有關(guān)。此外,本研究經(jīng)Logistic回歸分析顯示合并糖尿病、手術(shù)時間長為VTE發(fā)生的獨立危險因素。本結(jié)果與既往研究相似[26],提示糖尿病患者體內(nèi)處于高凝狀態(tài),促使血液黏度升高。本結(jié)果發(fā)現(xiàn)VTE發(fā)生者手術(shù)時間較長,這與既往研究結(jié)果相似[27],其原因可能為較長手術(shù)時間促使患者長時間制動,可增加VTE發(fā)生風險。同時本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后D-D、PLT、Fib、APTT聯(lián)合預(yù)測術(shù)后VTE發(fā)生的AUC大于各指標單獨預(yù)測,提示聯(lián)合檢測D-D、PLT、Fib、APTT對術(shù)后VTE發(fā)生具有一定預(yù)測價值。

局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膀胱癌的主要轉(zhuǎn)移途徑,在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下,凝血系統(tǒng)激活、纖維蛋白溶解,可增加D-D生成量,其與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[28]。本研究結(jié)果顯示,局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生者術(shù)后D-D水平高于未發(fā)生者,且與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),提示伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者體內(nèi)凝血功能異常狀態(tài)加重。PLT可降解腫瘤周圍組織、釋放顆粒蛋白,促使腫瘤細胞轉(zhuǎn)移,并可與前列腺素相互作用,增加血管通透性,增強血小板聚集、黏附能力,促進腫瘤細胞增殖形成轉(zhuǎn)移灶[29]。本研究結(jié)果顯示,局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生者術(shù)后PLT高于未發(fā)生者。其機制可能為血小板與腫瘤細胞結(jié)合形成血栓,可分泌轉(zhuǎn)化生長因子,刺激血小板生成多種因子,促使腫瘤細胞增殖分裂、血管生成,進而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。Fib可激活凝血系統(tǒng),促進內(nèi)皮生長因子生成組織因子,進而參與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程[30]。APTT變化與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[31]。本結(jié)果顯示,局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生者術(shù)后Fib、APTT高于未發(fā)生者,且Fib、APTT與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。分析其原因可能為PLT可破壞機體凝血、抗凝系統(tǒng)動態(tài)平衡,促使Fib水平升高,Fib可轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,參與腫瘤生長浸潤、轉(zhuǎn)移過程;Fib、PLT共同作用可促使腫瘤細胞浸潤、轉(zhuǎn)移至正常組織,此過程消耗大量凝血因子,致使APTT延長。

綜上所述,膀胱癌電切術(shù)后發(fā)生VTE、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者D-D、PLT、Fib、APTT升高,均為術(shù)后VTE發(fā)生的獨立危險因素,且與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),聯(lián)合檢測其水平預(yù)測術(shù)后VTE發(fā)生具有臨床應(yīng)用價值,臨床應(yīng)加強術(shù)后抗凝藥物應(yīng)用,監(jiān)測術(shù)后凝血功能狀態(tài),以降低VTE發(fā)生風險。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

呂煒超、雷曉航:設(shè)計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;王通通、王鴻淵:提出研究思路,實施研究過程,分析試驗數(shù)據(jù),論文審核;張建國:課題設(shè)計,統(tǒng)計學(xué)分析,論文撰寫